Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk dan Tersubstitusi sebagai Agen Antiproliferatif - Ubaya Repository
Terbit sejak 1 Januari 2002
Terakreditasi SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan
Nomor : 212/P/2014
Diterbitkan oleh Pengurus Pusat
Ikatan Apoteker Indonesia
Terbit 2 kali setahun pada bulan Januari dan Juli
Jurnal Farmasi Indonesia adalah jurnal ilmiah resmi Ikatan Apoteker
Indonesia. Isi Jurnal mencakup semua aspek dalam ilmu pengetahuan dan
teknologi kefarmasian antara lain farmakologi, farmakognosi, fitokimia,
farmasetika, kimia farmasi, biologi molekuler, bioteknologi, farmasi klinik,
farmasi komunitas, farmasi pendidikan, dan lain-lain.
Jurnal mengundang makalah ilmiah dari teman sejawat, baik apoteker
maupun bukan apoteker yang isinya dapat memacu kemajuan ilmu
pengetahuan dan teknologi di bidang kefarmasian dan bidang-bidang lain
yang berkaitan. Makalah dapat berupa laporan hasil penelitian atau telaah
pustaka (critical review).
Jurnal Farmasi Indonesia dapat diperoleh di Sekretariat PP IAI atau Redaksi
Jurnal Farmasi Indonesia
ISSN: 1412-1107
© Copyright 2015 Ikatan Apoteker Indonesia
Gambar cover oleh: Erna Sinaga dan Ramli Badrudin
Printing : PT ISFI Penerbitan
Gambar cover:
Daun Pegagan (Centella asiatica L.)
Harga Berlangganan:
Rp. 200.000,- per tahun (2 Nomor)
Dipersembahkan Untuk Kemajuan
Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Kefarmasian
di Indonesia
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
iii
Tim Redaksi
Pemimpin Umum/
Penanggung Jawab
Drs. Nurul Falah Edy Pariang, Apt.
Ketua Dewan Editor
Prof. Dr. Ernawati Sinaga, MS, Apt.
Editor Pelaksana
Dr. Christina Avanti, MSi, Apt.
Anggota Dewan Editor
Prof. Dr. Shirly Kumala, MBiomed, Apt.
Prof. Dr. Eddy Meiyanto, Apt.
Prof. Dr. Daryono Hadi Tjahjono, MSc, Apt.
Pharm. Dr. Joshita Djajadisastra, MS, PhD, Apt.
Dr. Umi Athijah, MS, Apt.
Dr. Arry Yanuar, MSi, Apt.
Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA.
Manajer Administrasi
Dra. Chusun Hamli, MKes, Apt.
Manajer Sirkulasi
Drs. Azwar Daris, MKes, Apt.
Sekretaris Redaksi
Ramli Badrudin
Siti Kusnul Khotimah, S.Sos.
Alamat Redaksi/Penerbit
Jl. Wijayakusuma No.17 Tomang - Jakarta Barat
Telepon/Fax 021- 56943842
E-mail:
[email protected]
[email protected]
online submission website: jfionline.org
iv
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Daftar Isi
Chemical Constituents and Antibacterial Activities of Leaves 195 - 202
of Sumatran King Fern (Angiopteris evecta G. Forst HOFFM.)
Vivi Anggia, Amri Bakhtiar, and Dayar Arbain
Isolasi dan Karakterisasi Asam Asiatat dari Ekstrak Etanol Herba 203 - 209
Pegagan (Centella Asiatica. (L.) Urban)
Ida Musiroh, Tresna Nursyamsiah, Entris Sutrisna, Ahmad Muhtadi,
Rahmana E. Kartasasmita dan Slamet Ibrahim
Aktivitas Antelmintik Ekstrak Air Daun Puguntano Curanga 210 - 215
fel-terrae (Lour.) Merr.
Popi Patilaya dan Dadang Irfan Husori
Uji Aktivitas Antidiabetes Ekstrak Etanol dari Akar dan Batang 216 - 222
Tumbuhan Sekunyit (Fibraurea Tinctoria Lour)
Rahayu Utami, Nofri Hendri Sandi, Syilia Hasti dan Sutri Delvia
Perbandingan Efek Antipiretik antara Ibuprofen dengan Campuran 223 - 227
Ibuprofen dan Kafein
Dian Ayu Juwita, Deni Noviza, dan Erizal
Ekspresi dan Kadar GABA pada Palatum Sekunder Mencit Prenatal 228 - 232
dengan Paparan Diazepam di Periode Organogenesis
Rika Yulia, Kuntoro, Heru Santoso , dan Win Darmanto
Sintesis Sorbent Ekstraksi Fase Padat dengan Teknik Molecular
Imprinting dengan Monomer Akrilamid untuk Ekstraksi Glibenklamid
dari Serum Darah
Aliya Nur Hasanah, Rahmana Emran Kartasasmita, dan Slamet Ibrahim
233-241
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk dan 242 - 251
Tersubstitusi sebagai Agen Antiproliferatif
Farida Suhud
Efek Kronis Minuman Berenergi pada Ginjal 252 - 257
Suharjono, Zamrotul Izzah, Mareta Rindang A., Aniek Setya B., dan
Mahardian Rahmadi
Indeks
Petunjuk bagi Penulis
Guidelines for Authors
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
v
Artikel Penelitian
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea
Induk dan Tersubstitusi sebagai Agen Antiproliferatif
Farida Suhud
ABSTRACT: This study deals with designing and molecular docking of a
novel lead compound 1-benzoyl-3-benzylurea and the substituted compounds as antiproliferative agents. The objective of this study was predicting a more potent antiproliferative agent. In order to achieve the goal,
the in-silico activity againts 1-UWH receptor was calculated by Molegro
Virtual Docker 5 and compared with hydroxyurea as reference compound.
The result showed that all lead and substituted compounds of 1-benzyl3-benzoylurea were more potent than hydroxyurea. Therefore, it is recommended that all lead and substituted compounds of 1-benzyl-3-benzoylurea be synthesized and analyzed further as antiproliferative agents.
Keywords: 1-benzoyl-3-benzylurea, molecular docking, antiproliferative
agents
ABSTRAK: Studi ini dilakukan terkait dengan rancangan dan penambatan
molekul senyawa baru 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai antiproliferatif, dengan tujuan untuk memperoleh agen antiproliferatif yang lebih poten. Untuk mencapai tujuan tersebut, uji aktivitas in-silico
terhadap reseptor 1-UWH dihitung dengan Molegro Virtual Docker 5 dan
hidroksiurea digunakan sebagai pembanding. Dari hasil pengujian didapatkan bahwa semua senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
lebih poten dibandingkan hidroksiurea. Oleh sebab itu direkomendasikan
agar dilakukan sintesis dan pengujian lebih lanjut dari semua senyawa
1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai agen-agen antiproliferatif.
Departemen Kimia Farmasi,
Fakultas Farmasi Universitas Surabaya
Kata kunci: 1-benzil-3-benzoilurea, penambatan molekul, agen-agen antiproliferatif
Korespondensi:
Farida Suhud
Email: [email protected]
242
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
PENDAHULUAN
Penemuan suatu obat baru merupakan proses
yang panjang dan mahal. Diperkirakan penemuan
senyawa obat baru sampai uji klinik membutuhkan waktu lebih dari 14 tahun. Rentang waktu
ini lebih singkat dibanding penemuan obat baru
di masa lalu yang menghabiskan waktu sampai
puluhan bahkan ratusan tahun. Rentang waktu tersebut dipercepat karena teknologi yang
berkembang saat ini. Teknologi yang dikembangkan adalah CADD (Computer Aided Drug Design)
yang mendorong pengembangan obat berdasarkan informasi obat dan penyakit yang sudah ada
(Structure Base Drug Design dan Ligand Base
Drug Design), dikombinasikan dengan masukan dari berbagai disiplin ilmu yang menunjang.
Teknologi ini menggunakan model matematika
dan alat simulasi berdasarkan evaluasi resiko
potensial keamanan obat dan rancangan eksperimental dari percobaan-percobaan baru (1).
Obat adalah molekul kecil organik yang mengaktivasi atau menghambat fungsi dari reseptor sehingga menimbulkan efek terapetik pada
pasien. Secara mendasar rancangan obat baru
melibatkan rancangan molekul kecil yang komplementer dalam bentuk dan muatan terhadap
target reseptor tempat obat tersebut berinteraksi
dan terikat. CADD, alat komputasi dan software
digunakan untuk simulasi interaksi obat dan reseptor. Kemajuan pesat di bidang ini mempermudah pencarian data struktur protein target.
CADD digunakan untuk identifikasi calon obat
aktif, memilih senyawa induk, optimasi senyawa
induk (misalnya modifikasi struktur senyawa aktif biologis dengan meningkatkan sifat-sifat kimia
fisika, farmasetika, farmakokinetika).
Ada 2 pendekatan dalam CADD, yaitu Structure Base Drug Design dan Ligand Base Drug Design. Rancangan dan skrining obat berdasarkan
struktur (Structure Base Drug Design) diperuntukkan bagi reseptor yang sudah diketahui sebagai tempat interaksi Obat-Reseptor. Rancangan
dan skrining obat berdasarkan Ligand (Ligand
Base Drug Design) diperuntukkan reseptor yang
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
belum diketahui. Jadi di sini dasarnya kesesuaian
senyawa calon obat dengan ligand tertentu yang
sudah diketahui bekerja pada reseptor tertentu.
Model ligand-reseptor tertentu ini yang dipakai
sebagai acuan untuk mengamati interaksi calon
obat-reseptor secara komputasi (1).
Pada dekade terakhir ini, teknik yang tersedia
untuk rancangan obat yang rasional semakin bervariasi dan terpercaya. Teknik komputasi yang
dapat menganalisis hubungan struktur kimia,
sifat-sifat kimia fisika dan aktivitas biologis semakin berkembang, tersedia bermacam jenis
perangkat lunak yang dapat digunakan sebagai
alat untuk memperpendek jalur penemuan obat
baru. Salah satu metode yang digunakan dalam
proses penapisan adalah menggunakan pencarian berbasis struktur yaitu dengan penambatan
molekuler atau molecular docking (2).
Molecular docking atau penambatan molekul
adalah prosedur komputasional yang digunakan
untuk memahami dan memprediksi rekognisi
molekuler yang menggambarkan interaksi antara molekul obat sebagai ligan dengan reseptor. Proses komputasi akan mencari ligan yang
menunjukkan kecocokan geometris dan kecocokan energi (memprediksi afinitas ikatan). Metode
yang menggunakan proses penambatan molekuler yang akurat dapat memberikan keuntungan
dalam memangkas waktu, energi, serta biaya
yang dibutuhkan dibandingkan metode konvensional. Dengan molecular docking dapat diketahui gambaran aktivitas senyawa tanpa perlu
melakukan sintesis senyawa terlebih dahulu (3).
Keberadaan database adalah syarat utama
dalam perancangan obat berbasis komputer. Database merupakan kumpulan data yang diatur
sedemikian rupa untuk memudahkan penggunanya. Database dalam bioinformatika meliputi
data sekuen DNA atau protein yang diperoleh
melalui percobaan laboratorium yang kemudian
disimpan dalam berkas komputer. Setiap berkas sekuen berisi informasi mengenai asal organisme, sekuens, dan nomor akses yang digunakan
untuk mengidentifikasi sekuens tersebut. Selain
struktur sekuens, makromolekul seperti DNA,
243
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
RNA, dan protein juga dapat dipresentasikan
dalam berbagai format yang umum dalam bentuk
struktur tiga dimensinya yaitu format PDB (protein data bank) (3).
Kanker merupakan salah satu penyakit tidak
menular yang telah menjadi masalah kesehatan
di dunia, termasuk di Indonesia. Pengobatan
kanker dapat dilakukan dengan pembedahan, radioterapi dan kemoterapi sistemik. Pengobatan
kanker dengan kemoterapi, menggunakan obat
anti kanker yang dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dengan penghambatan pada bermacam mekanisme saat sel
kanker melakukan pembelahan. Obat-obatan
dalam kemoterapi berdasar mekanisme aksi
dapat dikelompokkan menjadi obat-obat platinum, senyawa pengalkilasi, anti metabolit, anti
mikrotubula, anti tumor antibiotik dan kelompok
lain-lain. Kelompok lain-lain seperti penghambat-penghambat kinase: 4-aminokuinazolin, oksindol, urea-urea, 2-fenilaminopirimidin, produkproduk alam dan analognya seperti flavonoid,
staurosporin, structural analogues of ATP like
roscovitine (selisiklib); penghambat-penghambat
transduksi sinyal dan hormon (4,5).
Hidroksiurea telah digunakan selama beberapa dekade dan masih bernilai untuk pengobatan
beberapa macam kanker. Senyawa ini larut dalam
air yang tersebar merata melalui cairan tubuh
(6). Penghambat RNR (Ribonucleotide reductase)
yang terbaik adalah hidroksiurea, yang akan diabsorbsi setelah pemberian oral dan ditransportasi ke dalam sel-sel serta menginaktivasi enzim
RNR dengan cara mengikat radikal tirosil pada
sisi aktif RNR. Penelitian turunan urea sebagai
antikanker telah banyak dilakukan, baik yang terkait mekanisme kerja, jenis kultur sel, jenis reseptor yang berperan serta jenis uji yang dilakukan.
Aktivitas terkait mekanisme kerja, antara lain sebagai penghambat polimerisasi mikrotubula, fosforilasi bcl-2 dan menginduksi apoptosis pada sel
tumor, antiangiogenik, antitumor, senyawa pengalkilasi, dan antiproliferatif. Jenis kultur sel yang
digunakan juga bervariasi, antara lain kultur sel
kanker payudara MCF-7, kultur sel kanker paru
244
A549, kultur sel kanker payudara MDA-MB-231,
kultur sel kanker HEPG2 dan HCT-116, kultur
sel melanoma A357P, kultur sel melanoma NCI8,
kultur sel kanker manusia T-sel leukemia (Jurkat
J6), dan mielogenus leukemia (K562). Jenis reseptor yang berperan terkait aktivitas antara lain
reseptor tirosin kinase VEGFR-2 dan PDGFR-β,
reseptor IGF-IR, reseptor tirosin kinase KDR, dan
reseptor PTKs (Protein Kinases) yaitu RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) (7,15).
Dari berbagai penelitian turunan urea di atas
diperoleh informasi bahwa gugus yang berperan (farmakofor) terhadap aktivitas antikanker
adalah gugus urea. Lokwani dkk. (12) dan Lu
dkk. (16) menegaskan benzilurea adalah farmakofor kunci untuk aktivitas hambatan sel tumor.
Demikian juga El Shawy dkk. (10) menyatakan
benzyl moeity berperan dalam aktivitas antiproliferatif terhadap kultur sel kanker MCF7.
Berdasar data penelitian Li dkk. (15) diketahui bahwa aktivitas antiproliferatif dari 24 turunan urea 1,3-disubstitusi terhadap kultur sel
tumor manusia KB dan K562 dengan teknik kolorimetrik MTT (Microculture Tetrazolium Salt)
menunjukkan aktivitas antiproliferatif meningkat bila disubstitusi dengan cincin aromatik
pada N-3, sedang substituen OH pada cincin fenil
akan menurunkan aktivitas. Lokwani dkk. (12)
melakukan studi prediksi ADMET dan HKSA sebagai metoda penyaringan untuk rancangan turunan benzilurea sebagai antikanker. Senyawa
1-(2,4-dimetilfenil)-3,3-dimetil-1-(2-nitrobenzil)
urea menunjukkan aktivitas anti proliferatif pada
100 μg/mL terhadap kultur sel kanker manusia
T-sel leukemia (Jurkat J6), mielogenus leukemia
(K562), dan kanker payudara (MCF-7) dibandingkan dengan senyawa standar 5-flurourasil. Hardjono (17) telah mensubstitusikan gugus benzoil
dengan substituen bervariasi pada hidroksiurea,
dengan maksud meningkatkan sifat lipofilik dan
elektroniknya, menghasilkan 1-(benzoiloksi)
urea senyawa sitotoksik yang lebih aktif dibanding senyawa induk hidroksiurea. Struktur beberapa senyawa yang sudah diteliti dan terbukti
menunjukkan aktivitas antikanker, serta senyawa
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
1-benzil-3-benzoilurea tersubstitusi yang akan
diteliti dapat dilihat pada Gambar 1.
Atas dasar penelitian yang sudah dilakukan, selanjutnya akan dilakukan pengembangan turunan urea yang lain , yaitu senyawa baru
1-benzil-3-benzoilurea, sebagai senyawa induk.
Senyawa mengandung gugus benzilurea sebagai
farmakofor untuk dikembangkan lebih lanjut
menjadi senyawa antikanker yang lebih poten.
Gugus benzilurea dan berperan dalam aktivitas
antiproliferatif sehingga modifikasi selanjutnya
tidak pada gugus ini melainkan pada gugus benzoil melalui pendekatan sifat kimia fisika dengan
substituen yang bervariasi. Substituen yang dipilih R= 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-diCl, 3,4-diCl, 4-Br, 4-F,
4-CF3, 4-NO2, 4-OCH3, 4-CH3, 4-t-butil.
Modifikasi yang dilakukan pada 1-benzil3-benzoilurea sejalan dengan penelitian terdahulu. Pengembangan obat berbasis rancangan
obat adalah usaha untuk mengembangkan obat
yang telah ada, yang sudah diketahui struktur
Benzilurea
Turunan urea
1,3‐disubstitusi
Li dkk , 2009
molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran sistematik dan rasional, didukung oleh
pendekatan teoritis terkait. Diawali dari senyawa
hidroksiurea yang sudah digunakan beberapa
dekade, namun mempunyai sifat hidrofilik, dengan nilai Clog P -1,8 , dan larut dalam air. Pada
pH cairan tubuh 7,4 maka bentuk ion persentasenya sangat tinggi, yang menjadi alasan untuk dikembangkan lebih lanjut, sehingga perlu
dilakukan usaha untuk mengurangi sifat hidrofiliknya. Lokwani dkk. (12) membuktikan peningkatan lipofilik pada senyawa turunan benzilurea
memberikan aktivitas antiproliferatif pada 100
μg/ml.
Dalam penelitian ini modifikasi struktur yang
dilakukan sebagai usaha meningkatkan aktivitas antikanker senyawa 1-benzil-3-benzoilurea
adalah meningkatkan sifat lipofilik dengan memasukkan gugus non polar, seperti gugus alkil
dan aril. Untuk meningkatkan sifat elektronik
dapat dilakukan dengan memasukkan substituen
F
O
HN
H2N
N
N
H
N
H
1‐(Benzoiloksi)urea
Hardjono, 2012
CF3
1‐(4‐(3‐amino‐1H‐indazol‐4‐il)fenil)‐
3‐(2‐fluoro‐
5(trifluorometil)fenil)urea
Wu dkk, 2012
1-(2,4-Dimetilfenil)-3,3dimetil-1(2-nitrobenzil)urea
Lokwani dkk, 2011
1‐Benzil‐3‐benzoilurea tersubstitusi
R= 2‐Cl, 3‐Cl, 4‐Cl, 2,4‐diCl, 3,4‐diCl, 4‐Br, 4‐F, 4‐CF3, 4‐NO2, 4‐OCH3 4‐CH3, 4‐t‐butil
Gambar 1. Struktur
benzilurea, turunan urea 1,3-disubstitusi, 1-(benzoiloksi)urea, 1-(2,4-dimetilfenil)-3,3
dimetil-1-(2-nitro-benzil)urea, 1-(4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil)-3-(2-fluoro-5(trifluoro
metil)fenil)urea,dan
1-benzil-3-benzoilurea tersubstitusi
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
245
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
yang mengandung atom yang bersifat elektronegatif, seperti gugus nitro atau halogen pada
berbagai posisi. Pemasukan substituen dalam
usaha meningkatkan sifat lipofilik dan elektronik
di atas dapat pula mempengaruhi sifat sterik senyawa. Perubahan sifat kimia fisika akibat pemasukan substituen tersebut akan mempengaruhi
aktivitas biologis senyawa.
Prediksi interaksi gugus farmakofor dengan
reseptor diamati dengan uji in silico, sehingga
dapat diprediksi aktivitas senyawa hasil rancangan. Aktivitas ditunjukkan dengan harga energi
ikatan senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan
dalam nilai Rerank Score. Makin kecil harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan
makin stabil, sehingga diprediksi aktivitasnya semakin besar (18).
Uji in silico adalah istilah untuk percobaan
atau uji melalui simulasi yang dilakukan dengan media komputer. Uji in silico dilakukan dengan melakukan penambatan molekul (molecular
docking) calon obat dengan reseptor terpilih.
Molecular docking dilakukan untuk menyelaraskan molekul calon obat (ligan = molekul kecil) ke
dalam reseptor (biomakromolekul) yang merupakan molekul besar protein, dengan memperhatikan sifat keduanya (19). Reseptor yang dipilih untuk molecular docking senyawa turunan
1-benzil-3-benzoilurea adalah Protein Kinases
atas dasar penelitian Li dkk. (15).
Dari penelusuran pustaka Protein Data Bank
berdasarkan kemiripan struktur dengan senyawa
yang sudah diidentifikasi, 1-benzil-3-benzoilurea
sesuai untuk berinteraksi dengan reseptor PTKs
(Protein Kinases) yaitu RAF (Rapidly Accelerated
Fibrosarcoma) kinases dengan kode 1 UWH dan
berperan sebagai inhibitor. PTKs saat ini sangat
intensif diinvestigasi, karena perannya dalam
jalur transduksi sinyal proliferatif pada sel-sel
mamalia. Banyak reseptor-reseptor faktor pertumbuhan trans membran melalui aktivitas inisiasi PTKs intraselular, selanjutnya ikatan eksternal dari faktor pertumbuhan akan menjadi tahap
pertama jalur transduksi sinyal seluler yang
mengatur mitogenesis dan proliferasi sel.
Hasil uji aktivitas in silico senyawa induk
1-benzil-3-benzoilurea dan senyawa-2 tersubstitusi diharapkan lebih tinggi dibanding hidroksiurea sebagai pembanding.
METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan teknologi komputasi dikenal dengan terminologi in silico merupakan analog in vivo dan in vitro dan dikenal
sebagai penapisan virtual. Penambatan molekul terhadap struktur senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan menggunakan komputer Fujitsu, Core i5, RAM 4 MB
dengan Program Molegro 5.5, ChemBioDraw 11.
Hasil modifikasi berupa nilai parameter docking
berupa rerank score, Hbond, dan nilai RMSD/root
mean square deviation. Namun pada penelitian
ini parameter utama docking yaitu nilai rerank
score karena rerank score merupakan skor energi setelah dilakukan ranking kembali, dengan
memperhitungkan faktor RMSD dan ikatan kimia
1-benzil-3-benzoilurea
induk dan tersubstitusi ,
hidroksiurea sebagai ligan
Penambatan
molekul
Aktivitas sitotoksik
secara teoritis sebagai
antiproliferatif
1UWH
sebagai reseptor
Gambar 2. Disain penelitian uji in silico 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
246
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
Tabel 1. Asam amino yang terlibat pada interaksi dengan ikatan hydrogen antara hidroksiurea, 1-benzil
3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan 1-UWH
No.
Nama Senyawa
Glu 500
Asp 593
1
Hidroksiurea
+
+
3
1-Benzil-3-(2-Cl- benzoil)urea
+
+
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1-benzil-3-benzoilurea (+Thr528)
1-Benzil-3-(3-Cl- benzoil) urea
1-Benzil-3-(4-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(2,4-di-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(3,4-di-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-Br-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-F-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-CF3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-NO2-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-OCH3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-CH3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-t-butil-benzoil)urea
(sterik, van der Waals, ikatan hidrogen, elektrostatik) antara ligan dan protein; dan E-intra
(torsi, sp2-sp2, ikatan hidrogen, van der Waals,
elektrostatik) dari ligan. Sebagai pembanding untuk uji aktivitas adalah hidroksiurea yang sudah
terbukti sebagai antikanker.
Uji in silico terhadap 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi ditentukan dengan cara melakukan penambatan molekul/molecular docking senyawa tersebut pada reseptor
PTKs yang digambarkan dengan molekul 1-UWH
(Gambar 2).
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada rancangan senyawa induk baru 1-benzil3-benzoilurea, substituen dipilih atas pertimbangan sifat lipofilik, elektronik dan sterik yang berpengaruh pada hubungan kuantitatif struktur dan
aktivitas. Selanjutnya juga dilihat pengaruh posisi
dan jumlah substituen. Atom Cl mempunyai nilai π
dan σ positif, interpretasi yang sederhana adalah
peningkatan aktivitas disebabkan oleh peningkaJurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
tan sifat lipofilik dan elektronik, dilakukan substitusi pada 2-Cl, 3-Cl dan 4-Cl. Selanjutnya masih
meningkatkan kedua sifat tersebut, yaitu dengan
rancangan 3,4 dikloro dan 2,4-dikloro.
Pilihan berikutnya pada substituen 4-Br, 4-F,
4-CF3 yang mempunyai nilai (+) π besar dan nilai (+) σ sedang . Substituen 4-NO2 mempunyai (-)
π sedang nilai (+) σ besar. Substituen 4-OCH3
mempunyai nilai (-) π kecil dan nilai (-) σ cukup
besar. Substituen 4-CH3, 4-t-butil, mempunyai nilai (+) π besar dan (-) σ sedang. Substituen yang
bervariasi ini akan diamati pengaruh masingmasing terhadap aktivitas .
Modifikasi struktur akan mengubah sifat
kimia fisika yang berdampak pada aktvitas biologis senyawa tersebut. Hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan
senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari
subtituen yaitu parameter lipofilik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es). Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas harus mampu
menembus membran biologis dan mencapai
jaringan target dalam jumlah yang cukup un-
247
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
Tabel 2. Asam amino yang terlibat pada interaksi sterik antara Hidroksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk
dan tersubstitusi dengan 1-UWH
Senyawa
No.
Glu
500
Asp
593
Ile
591
Leu
504
Phe
594
Thr
528
Gly
592
His
573
Ile
526
Lys
482
Leu
513
Ile
512
Leu
566
1
+2
-
-
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4
-
-
-
+3
+4
+
-
-
+3
+3
+
+2
+3
-
+3
+
-
-
-
2
3
+4
+2
+2
+2
+2
5
6
+2
7
+2
8
+
9
+
10
+2
13
+
11
+9
12
+2
14
+2
-
+
+4
+
-
+2
+2
+2
+2
+3
+2
+3
+2
+
-
+3
+2
+3
+
+
+2
+
-
+
+3
+
+4
+
+
-
+3
-
+
+4
+
+4
-
+2
+
+2
-
+2
+
-
+
+
+
-
+
+
-
+2
-
+
-
+
+
-
+5
-
+
-
+
+
+3
+4
+3
+3
+3
-
+3
+3
+2
-
-
-
+3
-
+3
-
+3
+3
+3
+3
-
+3
+3
+3
-
+4
+2
+5
+5
-
-
+3
+2
+2
+4
+5
-
-
+
-
+
-
+2
+
-
+
Tabel 3. Nilai rerank score pada interaksi hidroksiurea,1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan 1-UWH
No.
Nama senyawa
1
Hidroksiurea
-
3
1-Benzil-3-(2-Cl- benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(3,4-di-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-F-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-NO2-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-CH3-benzoil)urea
-
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1-Benzil-3-benzoilurea
-
1-Benzil-3-(3-Cl- benzoil) urea
-
1-Benzil-3-(2,4-di-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-Br-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-CF3-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-OCH3-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-t-butil-benzoil)urea
-
tuk menimbulkan aktivitas. Parameter lipofilik
merupakan parameter sifat kimia fisika yang paling berperan dalam proses distribusi. Sifat elektronik terkait dengan proses interaksi obat reseptor dan juga mempengaruhi proses penembusan
membran biologis. Parameter lainnya yaitu sterik
248
Rerank score (RS)
25,5530
90,5615
93,7751
103,311
97,7315
84,1568
97,3751
94,5985
98,9417
104,995
108,019
82,8686
97,8016
77,7803
berkaitan dengan sifat meruah gugus-gugus dan
efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor
yang berikatan.
Hasil uji in silico untuk melihat jenis dan
jumlah asam amino yang membentuk interaksi
ikatan hidrogen dan interaksi sterik antara hiJurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
(a)
(b)
Gambar 3. Asam amino yang terlibat pada interaksi dengan ikatan hidrogen antara hidroksiurea (a) , 1-ben
zil-3-benzoilurea induk (b) dengan 1-UWH
(a)
(b)
Gambar 4. Asam amino yang terlibat pada interaksi sterik antara hidroksiurea (a), 1-benzil-3-benzoilurea
induk (b) dengan 1-UWH
droksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk dan
tersubstitusi dengan 1-UWH disajikan pada Tabel 1 dan Tabel 2. Gambaran interaksi ikatan hidrogen dan interaksi sterik antara hidroksiurea,
1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
dengan 1-UWH disajikan pada Gambar 3 dan 4,
sedangkan besarnya energi ikatan yang ditunjukkan oleh nilai rerank score (RS) disajikan pada
Tabel 3.
Pada Tabel 1, baik senyawa pembanding, senyawa induk dan senyawa tersubstitusi berinteraksi melalui ikatan hidrogen dengan pola yang
sama dari gugus farmakofor yang sama dengan
asam amino Glu 500 dan Asp 593. Senyawa induk
juga berikatan dengan Thr 528.
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Dari Tabel 2 terlihat bahwa senyawa induk dan tersubstitusi mengikat asam amino yang relatif sama. Hal ini menunjukkan
kesamaan pola interaksi dan gugus farmakofor, yang berarti perbedaan substituen di
atas tidak menyebabkan perbedaan pola interaksinya dengan reseptor 1-UWH, namun
ada perbedaan pada jumlah interaksi yang
terjadi. Dibandingkan dengan hidroksiurea
yang hanya berinteraksi dengan 2 macam
asam amino, maka senyawa hasil rancangan
obat berinteraksi dengan 5- 10 macam asam
amino, dapat diprediksi aktivitasnya juga
lebih tinggi.
249
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
Rerank Score dari senyawa induk 1-benzil3-benzoilurea dan tersubstitusi pada reseptor
1-UWH, semuanya menunjukkan nilai yang lebih
kecil dibanding hidroksiurea sebagai pembanding. Aktivitas ditunjukkan dengan harga energi
ikatan senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan
dalam nilai Rerank Score. Makin kecil harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan
makin stabil, sehingga diprediksi senyawa hasil
rancangan aktivitasnya lebih tinggi dibanding hidroksiurea (Hincliffe, 2008).
Berdasarkan Rerank Score yang diperoleh dan
jenis serta jumlah interaksi obat reseptor yang
terjadi maka senyawa hasil rancangan sangat direkomendasikan untuk disintesis lebih lanjut sebagai agen-agen antiproliferatif.
KESIMPULAN
Semua senyawa hasil rancangan baik senyawa
induk 1-benzil-3-benzoilurea maupun senyawa
tersubstitusi hasil uji in-silico mempunyai aktivitas antiproliferatif lebih tinggi dibanding hidroksiurea.
UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terimakasih saya sampaikan kepada
yang terhormat Prof. Dr. Siswandono, Apt., MS
dan Prof. Dr. Tutuk Budiati, Apt., MS, Fakultas
Farmasi Universitas Airlangga dan Universitas
Surabaya, atas semua bimbingan dan dukungan
selama studi.
anti neoplastic agents. Part 2: Role of ω-hydroxyl
DAFTAR PUSTAKA
1.
3.
5.
7.
250
Gable .L, Maddux BA, Penaranda C, Zavodovskaya
M, Campbell MJ, Lobo M, Robinson L., Schow S,
Chem 2012; 19(22): 3763-3778.
Meng XY, Zhang HX, Mezei M, Cui M. Molecular
Kerner JA, Goldfine ID, and Youngren JF. 2006.
Docking: A powerful approach for structure-based
insulin-like growth factor receptor signaling and
drug discovery. Curr Compt Aided Drug Des 2011;
breast cancer cell growth. Mol Cancer Ther 2006;
7(2): 146-157.
5(4): 1079-1086.
Yanuar A. Penambatan Molekuler Praktek dan
Diarylureas are small molecule inhibitors of
9.
Choi WK, El-Gamal MI, Choi HS, Baek,D, Oh
CH. 2011. New diarylureas and diarylamides
Universitas Indonesia. Depok. 2012.
containing
Flemming A. Anticancer drugs. Finding the perfect
Synthesis, antiproliferative evaluation against
combination. Nature Reviews Drug Discovery
melanoma cell lines, ERK kinase inhibition, and
2015; 14: doi:10.1038/nrd4524.
molecular docking studies. Eur J Med Chem 2011;
Nusbaumer S, Bonnabry P, Veuthey J, Fleury-
46: 5754-5762.
Souverain S. Analysis of anticancer drugs: A
6.
8.
Development of Novel 5-LOX Inhibitors. Curr Med
Aplikasi pada Virtual Screening. Fakultas Farmasi
4.
Med Chem 2007; 15: 1430-1438.
Aparoy P, Reddt KK, Reddana P. Structure and
Ligand Based Drug Design Strategies in the
2.
group in the covalent binding to β-tubulin. Bioorg &
1,3,4-triarylpyrazole
scaffold:
10. El-Sawy E, Mandour A, Mahmoud K, Islam IE,
review. Talanta 2011; 85: 2265-2289.
Salem
HMA.
2012.
Synthesis
antimicrobial
Saban N, Bujak M. Hydroxyurea and hydroxamic
and anticancer activities of some new N-ethyl,
acid derivatives as antitumor drugs. Cancer
N-benzyl and N-benzoyl-3-indolyl heterocycles.
Chemother Pharmacol 2009; 64: 213-221.
Acta Pharm 2012; 62: 157-179.
Fortin S, Moreau E, Patenaude A, Desjardins M,
11. Song DQ, Du NN, Wang YE, He WY, Jiang EZ,
Lacroix J, Rousseau JLC and Gaudreault R-C. 2007.
Cheng SX, Wang YX, Li YH, Wang YP, Li X, Jiang JD.
N-Phenyl-N’-(2-chloroethyl)ureas (CEU) as potential
Synthesis and activity evaluation of phenylurea
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
as potent antitumor agents. Bioorg & Med. Chem
2009; 17: 3873-3878.
12. Lokwani D, Bhandari S, Pujar R, Shastri P, Shelke
G, Pawar V. Use of Quantitative Structure-Activity
15. Li HQ, Zhu TT, Yan T, Luo Y, Zhu HL. Design,
synthesis, and structure-activity relationships of
antiproliferative 1,3-disubstituted urea derivatives. Eur J Med Chem 2009, 44: 453-459.
Relationship (QSAR) and ADMET prediction
16. Lu CS, Tang K, Li Y, Jin B, Yen DL, Ma C, Che XG, Huang
studies as screening methods for design of
HH, 2013. Synthesis and in vitro antitumor activities
benzylurea derivatives for anti-cancer activity. J
of novel benzylurea analogues of sorafenib. Acta
Enzyme Inhib Med Chem 2011; 26(3): 319-331.
Pharmaceutica Sinica 2013; 48(5): 709-717.
13. Wu X, Wu S, Chen WH. 2012. Molecular docking
and 3D-QSAR study on 4-(1H-indazol-4-yl)
17. Hardjono S. Modifikasi struktur 1-(benzoiloksi)
urea dan Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
phenylamino and aminopyrazolopyridine urea
Sitotoksiknya. Disertasi Program Doktor Fakultas
derivativesas kinase insert domain receptor (KDR)
Sains dan Teknologi, Universitas Airlangga,
inhibitors. J Mo. Model 2012; 18:1207-1218.
Surabaya. 2012.
14. Garafalo A, Goossens L, Six P, Lemoine A, Ravez
18. Hinchliffe A. Molecular Modelling for Beginners.
S, Farce A, Depreux P. Impact of aryloxy-linked
2nd ed. Oxford: John Willey & Sons Ltd, pp 81-93.
quinazolines: A novel series of selective VEGFR-2
2008.
receptor tyrosine kinase inhibitors. Bioorg & Med
Chem Lett 2011; 21: 2106-2112.
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
19. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry.
2nd ed. John Willey & Sons Ltd, pp 415-416. 2007.
251
Terakreditasi SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan
Nomor : 212/P/2014
Diterbitkan oleh Pengurus Pusat
Ikatan Apoteker Indonesia
Terbit 2 kali setahun pada bulan Januari dan Juli
Jurnal Farmasi Indonesia adalah jurnal ilmiah resmi Ikatan Apoteker
Indonesia. Isi Jurnal mencakup semua aspek dalam ilmu pengetahuan dan
teknologi kefarmasian antara lain farmakologi, farmakognosi, fitokimia,
farmasetika, kimia farmasi, biologi molekuler, bioteknologi, farmasi klinik,
farmasi komunitas, farmasi pendidikan, dan lain-lain.
Jurnal mengundang makalah ilmiah dari teman sejawat, baik apoteker
maupun bukan apoteker yang isinya dapat memacu kemajuan ilmu
pengetahuan dan teknologi di bidang kefarmasian dan bidang-bidang lain
yang berkaitan. Makalah dapat berupa laporan hasil penelitian atau telaah
pustaka (critical review).
Jurnal Farmasi Indonesia dapat diperoleh di Sekretariat PP IAI atau Redaksi
Jurnal Farmasi Indonesia
ISSN: 1412-1107
© Copyright 2015 Ikatan Apoteker Indonesia
Gambar cover oleh: Erna Sinaga dan Ramli Badrudin
Printing : PT ISFI Penerbitan
Gambar cover:
Daun Pegagan (Centella asiatica L.)
Harga Berlangganan:
Rp. 200.000,- per tahun (2 Nomor)
Dipersembahkan Untuk Kemajuan
Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Kefarmasian
di Indonesia
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
iii
Tim Redaksi
Pemimpin Umum/
Penanggung Jawab
Drs. Nurul Falah Edy Pariang, Apt.
Ketua Dewan Editor
Prof. Dr. Ernawati Sinaga, MS, Apt.
Editor Pelaksana
Dr. Christina Avanti, MSi, Apt.
Anggota Dewan Editor
Prof. Dr. Shirly Kumala, MBiomed, Apt.
Prof. Dr. Eddy Meiyanto, Apt.
Prof. Dr. Daryono Hadi Tjahjono, MSc, Apt.
Pharm. Dr. Joshita Djajadisastra, MS, PhD, Apt.
Dr. Umi Athijah, MS, Apt.
Dr. Arry Yanuar, MSi, Apt.
Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA.
Manajer Administrasi
Dra. Chusun Hamli, MKes, Apt.
Manajer Sirkulasi
Drs. Azwar Daris, MKes, Apt.
Sekretaris Redaksi
Ramli Badrudin
Siti Kusnul Khotimah, S.Sos.
Alamat Redaksi/Penerbit
Jl. Wijayakusuma No.17 Tomang - Jakarta Barat
Telepon/Fax 021- 56943842
E-mail:
[email protected]
[email protected]
online submission website: jfionline.org
iv
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Daftar Isi
Chemical Constituents and Antibacterial Activities of Leaves 195 - 202
of Sumatran King Fern (Angiopteris evecta G. Forst HOFFM.)
Vivi Anggia, Amri Bakhtiar, and Dayar Arbain
Isolasi dan Karakterisasi Asam Asiatat dari Ekstrak Etanol Herba 203 - 209
Pegagan (Centella Asiatica. (L.) Urban)
Ida Musiroh, Tresna Nursyamsiah, Entris Sutrisna, Ahmad Muhtadi,
Rahmana E. Kartasasmita dan Slamet Ibrahim
Aktivitas Antelmintik Ekstrak Air Daun Puguntano Curanga 210 - 215
fel-terrae (Lour.) Merr.
Popi Patilaya dan Dadang Irfan Husori
Uji Aktivitas Antidiabetes Ekstrak Etanol dari Akar dan Batang 216 - 222
Tumbuhan Sekunyit (Fibraurea Tinctoria Lour)
Rahayu Utami, Nofri Hendri Sandi, Syilia Hasti dan Sutri Delvia
Perbandingan Efek Antipiretik antara Ibuprofen dengan Campuran 223 - 227
Ibuprofen dan Kafein
Dian Ayu Juwita, Deni Noviza, dan Erizal
Ekspresi dan Kadar GABA pada Palatum Sekunder Mencit Prenatal 228 - 232
dengan Paparan Diazepam di Periode Organogenesis
Rika Yulia, Kuntoro, Heru Santoso , dan Win Darmanto
Sintesis Sorbent Ekstraksi Fase Padat dengan Teknik Molecular
Imprinting dengan Monomer Akrilamid untuk Ekstraksi Glibenklamid
dari Serum Darah
Aliya Nur Hasanah, Rahmana Emran Kartasasmita, dan Slamet Ibrahim
233-241
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk dan 242 - 251
Tersubstitusi sebagai Agen Antiproliferatif
Farida Suhud
Efek Kronis Minuman Berenergi pada Ginjal 252 - 257
Suharjono, Zamrotul Izzah, Mareta Rindang A., Aniek Setya B., dan
Mahardian Rahmadi
Indeks
Petunjuk bagi Penulis
Guidelines for Authors
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
v
Artikel Penelitian
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea
Induk dan Tersubstitusi sebagai Agen Antiproliferatif
Farida Suhud
ABSTRACT: This study deals with designing and molecular docking of a
novel lead compound 1-benzoyl-3-benzylurea and the substituted compounds as antiproliferative agents. The objective of this study was predicting a more potent antiproliferative agent. In order to achieve the goal,
the in-silico activity againts 1-UWH receptor was calculated by Molegro
Virtual Docker 5 and compared with hydroxyurea as reference compound.
The result showed that all lead and substituted compounds of 1-benzyl3-benzoylurea were more potent than hydroxyurea. Therefore, it is recommended that all lead and substituted compounds of 1-benzyl-3-benzoylurea be synthesized and analyzed further as antiproliferative agents.
Keywords: 1-benzoyl-3-benzylurea, molecular docking, antiproliferative
agents
ABSTRAK: Studi ini dilakukan terkait dengan rancangan dan penambatan
molekul senyawa baru 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai antiproliferatif, dengan tujuan untuk memperoleh agen antiproliferatif yang lebih poten. Untuk mencapai tujuan tersebut, uji aktivitas in-silico
terhadap reseptor 1-UWH dihitung dengan Molegro Virtual Docker 5 dan
hidroksiurea digunakan sebagai pembanding. Dari hasil pengujian didapatkan bahwa semua senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
lebih poten dibandingkan hidroksiurea. Oleh sebab itu direkomendasikan
agar dilakukan sintesis dan pengujian lebih lanjut dari semua senyawa
1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai agen-agen antiproliferatif.
Departemen Kimia Farmasi,
Fakultas Farmasi Universitas Surabaya
Kata kunci: 1-benzil-3-benzoilurea, penambatan molekul, agen-agen antiproliferatif
Korespondensi:
Farida Suhud
Email: [email protected]
242
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
PENDAHULUAN
Penemuan suatu obat baru merupakan proses
yang panjang dan mahal. Diperkirakan penemuan
senyawa obat baru sampai uji klinik membutuhkan waktu lebih dari 14 tahun. Rentang waktu
ini lebih singkat dibanding penemuan obat baru
di masa lalu yang menghabiskan waktu sampai
puluhan bahkan ratusan tahun. Rentang waktu tersebut dipercepat karena teknologi yang
berkembang saat ini. Teknologi yang dikembangkan adalah CADD (Computer Aided Drug Design)
yang mendorong pengembangan obat berdasarkan informasi obat dan penyakit yang sudah ada
(Structure Base Drug Design dan Ligand Base
Drug Design), dikombinasikan dengan masukan dari berbagai disiplin ilmu yang menunjang.
Teknologi ini menggunakan model matematika
dan alat simulasi berdasarkan evaluasi resiko
potensial keamanan obat dan rancangan eksperimental dari percobaan-percobaan baru (1).
Obat adalah molekul kecil organik yang mengaktivasi atau menghambat fungsi dari reseptor sehingga menimbulkan efek terapetik pada
pasien. Secara mendasar rancangan obat baru
melibatkan rancangan molekul kecil yang komplementer dalam bentuk dan muatan terhadap
target reseptor tempat obat tersebut berinteraksi
dan terikat. CADD, alat komputasi dan software
digunakan untuk simulasi interaksi obat dan reseptor. Kemajuan pesat di bidang ini mempermudah pencarian data struktur protein target.
CADD digunakan untuk identifikasi calon obat
aktif, memilih senyawa induk, optimasi senyawa
induk (misalnya modifikasi struktur senyawa aktif biologis dengan meningkatkan sifat-sifat kimia
fisika, farmasetika, farmakokinetika).
Ada 2 pendekatan dalam CADD, yaitu Structure Base Drug Design dan Ligand Base Drug Design. Rancangan dan skrining obat berdasarkan
struktur (Structure Base Drug Design) diperuntukkan bagi reseptor yang sudah diketahui sebagai tempat interaksi Obat-Reseptor. Rancangan
dan skrining obat berdasarkan Ligand (Ligand
Base Drug Design) diperuntukkan reseptor yang
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
belum diketahui. Jadi di sini dasarnya kesesuaian
senyawa calon obat dengan ligand tertentu yang
sudah diketahui bekerja pada reseptor tertentu.
Model ligand-reseptor tertentu ini yang dipakai
sebagai acuan untuk mengamati interaksi calon
obat-reseptor secara komputasi (1).
Pada dekade terakhir ini, teknik yang tersedia
untuk rancangan obat yang rasional semakin bervariasi dan terpercaya. Teknik komputasi yang
dapat menganalisis hubungan struktur kimia,
sifat-sifat kimia fisika dan aktivitas biologis semakin berkembang, tersedia bermacam jenis
perangkat lunak yang dapat digunakan sebagai
alat untuk memperpendek jalur penemuan obat
baru. Salah satu metode yang digunakan dalam
proses penapisan adalah menggunakan pencarian berbasis struktur yaitu dengan penambatan
molekuler atau molecular docking (2).
Molecular docking atau penambatan molekul
adalah prosedur komputasional yang digunakan
untuk memahami dan memprediksi rekognisi
molekuler yang menggambarkan interaksi antara molekul obat sebagai ligan dengan reseptor. Proses komputasi akan mencari ligan yang
menunjukkan kecocokan geometris dan kecocokan energi (memprediksi afinitas ikatan). Metode
yang menggunakan proses penambatan molekuler yang akurat dapat memberikan keuntungan
dalam memangkas waktu, energi, serta biaya
yang dibutuhkan dibandingkan metode konvensional. Dengan molecular docking dapat diketahui gambaran aktivitas senyawa tanpa perlu
melakukan sintesis senyawa terlebih dahulu (3).
Keberadaan database adalah syarat utama
dalam perancangan obat berbasis komputer. Database merupakan kumpulan data yang diatur
sedemikian rupa untuk memudahkan penggunanya. Database dalam bioinformatika meliputi
data sekuen DNA atau protein yang diperoleh
melalui percobaan laboratorium yang kemudian
disimpan dalam berkas komputer. Setiap berkas sekuen berisi informasi mengenai asal organisme, sekuens, dan nomor akses yang digunakan
untuk mengidentifikasi sekuens tersebut. Selain
struktur sekuens, makromolekul seperti DNA,
243
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
RNA, dan protein juga dapat dipresentasikan
dalam berbagai format yang umum dalam bentuk
struktur tiga dimensinya yaitu format PDB (protein data bank) (3).
Kanker merupakan salah satu penyakit tidak
menular yang telah menjadi masalah kesehatan
di dunia, termasuk di Indonesia. Pengobatan
kanker dapat dilakukan dengan pembedahan, radioterapi dan kemoterapi sistemik. Pengobatan
kanker dengan kemoterapi, menggunakan obat
anti kanker yang dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dengan penghambatan pada bermacam mekanisme saat sel
kanker melakukan pembelahan. Obat-obatan
dalam kemoterapi berdasar mekanisme aksi
dapat dikelompokkan menjadi obat-obat platinum, senyawa pengalkilasi, anti metabolit, anti
mikrotubula, anti tumor antibiotik dan kelompok
lain-lain. Kelompok lain-lain seperti penghambat-penghambat kinase: 4-aminokuinazolin, oksindol, urea-urea, 2-fenilaminopirimidin, produkproduk alam dan analognya seperti flavonoid,
staurosporin, structural analogues of ATP like
roscovitine (selisiklib); penghambat-penghambat
transduksi sinyal dan hormon (4,5).
Hidroksiurea telah digunakan selama beberapa dekade dan masih bernilai untuk pengobatan
beberapa macam kanker. Senyawa ini larut dalam
air yang tersebar merata melalui cairan tubuh
(6). Penghambat RNR (Ribonucleotide reductase)
yang terbaik adalah hidroksiurea, yang akan diabsorbsi setelah pemberian oral dan ditransportasi ke dalam sel-sel serta menginaktivasi enzim
RNR dengan cara mengikat radikal tirosil pada
sisi aktif RNR. Penelitian turunan urea sebagai
antikanker telah banyak dilakukan, baik yang terkait mekanisme kerja, jenis kultur sel, jenis reseptor yang berperan serta jenis uji yang dilakukan.
Aktivitas terkait mekanisme kerja, antara lain sebagai penghambat polimerisasi mikrotubula, fosforilasi bcl-2 dan menginduksi apoptosis pada sel
tumor, antiangiogenik, antitumor, senyawa pengalkilasi, dan antiproliferatif. Jenis kultur sel yang
digunakan juga bervariasi, antara lain kultur sel
kanker payudara MCF-7, kultur sel kanker paru
244
A549, kultur sel kanker payudara MDA-MB-231,
kultur sel kanker HEPG2 dan HCT-116, kultur
sel melanoma A357P, kultur sel melanoma NCI8,
kultur sel kanker manusia T-sel leukemia (Jurkat
J6), dan mielogenus leukemia (K562). Jenis reseptor yang berperan terkait aktivitas antara lain
reseptor tirosin kinase VEGFR-2 dan PDGFR-β,
reseptor IGF-IR, reseptor tirosin kinase KDR, dan
reseptor PTKs (Protein Kinases) yaitu RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) (7,15).
Dari berbagai penelitian turunan urea di atas
diperoleh informasi bahwa gugus yang berperan (farmakofor) terhadap aktivitas antikanker
adalah gugus urea. Lokwani dkk. (12) dan Lu
dkk. (16) menegaskan benzilurea adalah farmakofor kunci untuk aktivitas hambatan sel tumor.
Demikian juga El Shawy dkk. (10) menyatakan
benzyl moeity berperan dalam aktivitas antiproliferatif terhadap kultur sel kanker MCF7.
Berdasar data penelitian Li dkk. (15) diketahui bahwa aktivitas antiproliferatif dari 24 turunan urea 1,3-disubstitusi terhadap kultur sel
tumor manusia KB dan K562 dengan teknik kolorimetrik MTT (Microculture Tetrazolium Salt)
menunjukkan aktivitas antiproliferatif meningkat bila disubstitusi dengan cincin aromatik
pada N-3, sedang substituen OH pada cincin fenil
akan menurunkan aktivitas. Lokwani dkk. (12)
melakukan studi prediksi ADMET dan HKSA sebagai metoda penyaringan untuk rancangan turunan benzilurea sebagai antikanker. Senyawa
1-(2,4-dimetilfenil)-3,3-dimetil-1-(2-nitrobenzil)
urea menunjukkan aktivitas anti proliferatif pada
100 μg/mL terhadap kultur sel kanker manusia
T-sel leukemia (Jurkat J6), mielogenus leukemia
(K562), dan kanker payudara (MCF-7) dibandingkan dengan senyawa standar 5-flurourasil. Hardjono (17) telah mensubstitusikan gugus benzoil
dengan substituen bervariasi pada hidroksiurea,
dengan maksud meningkatkan sifat lipofilik dan
elektroniknya, menghasilkan 1-(benzoiloksi)
urea senyawa sitotoksik yang lebih aktif dibanding senyawa induk hidroksiurea. Struktur beberapa senyawa yang sudah diteliti dan terbukti
menunjukkan aktivitas antikanker, serta senyawa
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
1-benzil-3-benzoilurea tersubstitusi yang akan
diteliti dapat dilihat pada Gambar 1.
Atas dasar penelitian yang sudah dilakukan, selanjutnya akan dilakukan pengembangan turunan urea yang lain , yaitu senyawa baru
1-benzil-3-benzoilurea, sebagai senyawa induk.
Senyawa mengandung gugus benzilurea sebagai
farmakofor untuk dikembangkan lebih lanjut
menjadi senyawa antikanker yang lebih poten.
Gugus benzilurea dan berperan dalam aktivitas
antiproliferatif sehingga modifikasi selanjutnya
tidak pada gugus ini melainkan pada gugus benzoil melalui pendekatan sifat kimia fisika dengan
substituen yang bervariasi. Substituen yang dipilih R= 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-diCl, 3,4-diCl, 4-Br, 4-F,
4-CF3, 4-NO2, 4-OCH3, 4-CH3, 4-t-butil.
Modifikasi yang dilakukan pada 1-benzil3-benzoilurea sejalan dengan penelitian terdahulu. Pengembangan obat berbasis rancangan
obat adalah usaha untuk mengembangkan obat
yang telah ada, yang sudah diketahui struktur
Benzilurea
Turunan urea
1,3‐disubstitusi
Li dkk , 2009
molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran sistematik dan rasional, didukung oleh
pendekatan teoritis terkait. Diawali dari senyawa
hidroksiurea yang sudah digunakan beberapa
dekade, namun mempunyai sifat hidrofilik, dengan nilai Clog P -1,8 , dan larut dalam air. Pada
pH cairan tubuh 7,4 maka bentuk ion persentasenya sangat tinggi, yang menjadi alasan untuk dikembangkan lebih lanjut, sehingga perlu
dilakukan usaha untuk mengurangi sifat hidrofiliknya. Lokwani dkk. (12) membuktikan peningkatan lipofilik pada senyawa turunan benzilurea
memberikan aktivitas antiproliferatif pada 100
μg/ml.
Dalam penelitian ini modifikasi struktur yang
dilakukan sebagai usaha meningkatkan aktivitas antikanker senyawa 1-benzil-3-benzoilurea
adalah meningkatkan sifat lipofilik dengan memasukkan gugus non polar, seperti gugus alkil
dan aril. Untuk meningkatkan sifat elektronik
dapat dilakukan dengan memasukkan substituen
F
O
HN
H2N
N
N
H
N
H
1‐(Benzoiloksi)urea
Hardjono, 2012
CF3
1‐(4‐(3‐amino‐1H‐indazol‐4‐il)fenil)‐
3‐(2‐fluoro‐
5(trifluorometil)fenil)urea
Wu dkk, 2012
1-(2,4-Dimetilfenil)-3,3dimetil-1(2-nitrobenzil)urea
Lokwani dkk, 2011
1‐Benzil‐3‐benzoilurea tersubstitusi
R= 2‐Cl, 3‐Cl, 4‐Cl, 2,4‐diCl, 3,4‐diCl, 4‐Br, 4‐F, 4‐CF3, 4‐NO2, 4‐OCH3 4‐CH3, 4‐t‐butil
Gambar 1. Struktur
benzilurea, turunan urea 1,3-disubstitusi, 1-(benzoiloksi)urea, 1-(2,4-dimetilfenil)-3,3
dimetil-1-(2-nitro-benzil)urea, 1-(4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil)-3-(2-fluoro-5(trifluoro
metil)fenil)urea,dan
1-benzil-3-benzoilurea tersubstitusi
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
245
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
yang mengandung atom yang bersifat elektronegatif, seperti gugus nitro atau halogen pada
berbagai posisi. Pemasukan substituen dalam
usaha meningkatkan sifat lipofilik dan elektronik
di atas dapat pula mempengaruhi sifat sterik senyawa. Perubahan sifat kimia fisika akibat pemasukan substituen tersebut akan mempengaruhi
aktivitas biologis senyawa.
Prediksi interaksi gugus farmakofor dengan
reseptor diamati dengan uji in silico, sehingga
dapat diprediksi aktivitas senyawa hasil rancangan. Aktivitas ditunjukkan dengan harga energi
ikatan senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan
dalam nilai Rerank Score. Makin kecil harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan
makin stabil, sehingga diprediksi aktivitasnya semakin besar (18).
Uji in silico adalah istilah untuk percobaan
atau uji melalui simulasi yang dilakukan dengan media komputer. Uji in silico dilakukan dengan melakukan penambatan molekul (molecular
docking) calon obat dengan reseptor terpilih.
Molecular docking dilakukan untuk menyelaraskan molekul calon obat (ligan = molekul kecil) ke
dalam reseptor (biomakromolekul) yang merupakan molekul besar protein, dengan memperhatikan sifat keduanya (19). Reseptor yang dipilih untuk molecular docking senyawa turunan
1-benzil-3-benzoilurea adalah Protein Kinases
atas dasar penelitian Li dkk. (15).
Dari penelusuran pustaka Protein Data Bank
berdasarkan kemiripan struktur dengan senyawa
yang sudah diidentifikasi, 1-benzil-3-benzoilurea
sesuai untuk berinteraksi dengan reseptor PTKs
(Protein Kinases) yaitu RAF (Rapidly Accelerated
Fibrosarcoma) kinases dengan kode 1 UWH dan
berperan sebagai inhibitor. PTKs saat ini sangat
intensif diinvestigasi, karena perannya dalam
jalur transduksi sinyal proliferatif pada sel-sel
mamalia. Banyak reseptor-reseptor faktor pertumbuhan trans membran melalui aktivitas inisiasi PTKs intraselular, selanjutnya ikatan eksternal dari faktor pertumbuhan akan menjadi tahap
pertama jalur transduksi sinyal seluler yang
mengatur mitogenesis dan proliferasi sel.
Hasil uji aktivitas in silico senyawa induk
1-benzil-3-benzoilurea dan senyawa-2 tersubstitusi diharapkan lebih tinggi dibanding hidroksiurea sebagai pembanding.
METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan teknologi komputasi dikenal dengan terminologi in silico merupakan analog in vivo dan in vitro dan dikenal
sebagai penapisan virtual. Penambatan molekul terhadap struktur senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan menggunakan komputer Fujitsu, Core i5, RAM 4 MB
dengan Program Molegro 5.5, ChemBioDraw 11.
Hasil modifikasi berupa nilai parameter docking
berupa rerank score, Hbond, dan nilai RMSD/root
mean square deviation. Namun pada penelitian
ini parameter utama docking yaitu nilai rerank
score karena rerank score merupakan skor energi setelah dilakukan ranking kembali, dengan
memperhitungkan faktor RMSD dan ikatan kimia
1-benzil-3-benzoilurea
induk dan tersubstitusi ,
hidroksiurea sebagai ligan
Penambatan
molekul
Aktivitas sitotoksik
secara teoritis sebagai
antiproliferatif
1UWH
sebagai reseptor
Gambar 2. Disain penelitian uji in silico 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
246
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
Tabel 1. Asam amino yang terlibat pada interaksi dengan ikatan hydrogen antara hidroksiurea, 1-benzil
3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan 1-UWH
No.
Nama Senyawa
Glu 500
Asp 593
1
Hidroksiurea
+
+
3
1-Benzil-3-(2-Cl- benzoil)urea
+
+
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1-benzil-3-benzoilurea (+Thr528)
1-Benzil-3-(3-Cl- benzoil) urea
1-Benzil-3-(4-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(2,4-di-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(3,4-di-Cl-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-Br-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-F-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-CF3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-NO2-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-OCH3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-CH3-benzoil)urea
1-Benzil-3-(4-t-butil-benzoil)urea
(sterik, van der Waals, ikatan hidrogen, elektrostatik) antara ligan dan protein; dan E-intra
(torsi, sp2-sp2, ikatan hidrogen, van der Waals,
elektrostatik) dari ligan. Sebagai pembanding untuk uji aktivitas adalah hidroksiurea yang sudah
terbukti sebagai antikanker.
Uji in silico terhadap 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi ditentukan dengan cara melakukan penambatan molekul/molecular docking senyawa tersebut pada reseptor
PTKs yang digambarkan dengan molekul 1-UWH
(Gambar 2).
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada rancangan senyawa induk baru 1-benzil3-benzoilurea, substituen dipilih atas pertimbangan sifat lipofilik, elektronik dan sterik yang berpengaruh pada hubungan kuantitatif struktur dan
aktivitas. Selanjutnya juga dilihat pengaruh posisi
dan jumlah substituen. Atom Cl mempunyai nilai π
dan σ positif, interpretasi yang sederhana adalah
peningkatan aktivitas disebabkan oleh peningkaJurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
tan sifat lipofilik dan elektronik, dilakukan substitusi pada 2-Cl, 3-Cl dan 4-Cl. Selanjutnya masih
meningkatkan kedua sifat tersebut, yaitu dengan
rancangan 3,4 dikloro dan 2,4-dikloro.
Pilihan berikutnya pada substituen 4-Br, 4-F,
4-CF3 yang mempunyai nilai (+) π besar dan nilai (+) σ sedang . Substituen 4-NO2 mempunyai (-)
π sedang nilai (+) σ besar. Substituen 4-OCH3
mempunyai nilai (-) π kecil dan nilai (-) σ cukup
besar. Substituen 4-CH3, 4-t-butil, mempunyai nilai (+) π besar dan (-) σ sedang. Substituen yang
bervariasi ini akan diamati pengaruh masingmasing terhadap aktivitas .
Modifikasi struktur akan mengubah sifat
kimia fisika yang berdampak pada aktvitas biologis senyawa tersebut. Hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan
senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari
subtituen yaitu parameter lipofilik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es). Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas harus mampu
menembus membran biologis dan mencapai
jaringan target dalam jumlah yang cukup un-
247
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
Tabel 2. Asam amino yang terlibat pada interaksi sterik antara Hidroksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk
dan tersubstitusi dengan 1-UWH
Senyawa
No.
Glu
500
Asp
593
Ile
591
Leu
504
Phe
594
Thr
528
Gly
592
His
573
Ile
526
Lys
482
Leu
513
Ile
512
Leu
566
1
+2
-
-
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4
-
-
-
+3
+4
+
-
-
+3
+3
+
+2
+3
-
+3
+
-
-
-
2
3
+4
+2
+2
+2
+2
5
6
+2
7
+2
8
+
9
+
10
+2
13
+
11
+9
12
+2
14
+2
-
+
+4
+
-
+2
+2
+2
+2
+3
+2
+3
+2
+
-
+3
+2
+3
+
+
+2
+
-
+
+3
+
+4
+
+
-
+3
-
+
+4
+
+4
-
+2
+
+2
-
+2
+
-
+
+
+
-
+
+
-
+2
-
+
-
+
+
-
+5
-
+
-
+
+
+3
+4
+3
+3
+3
-
+3
+3
+2
-
-
-
+3
-
+3
-
+3
+3
+3
+3
-
+3
+3
+3
-
+4
+2
+5
+5
-
-
+3
+2
+2
+4
+5
-
-
+
-
+
-
+2
+
-
+
Tabel 3. Nilai rerank score pada interaksi hidroksiurea,1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan 1-UWH
No.
Nama senyawa
1
Hidroksiurea
-
3
1-Benzil-3-(2-Cl- benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(3,4-di-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-F-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-NO2-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-CH3-benzoil)urea
-
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1-Benzil-3-benzoilurea
-
1-Benzil-3-(3-Cl- benzoil) urea
-
1-Benzil-3-(2,4-di-Cl-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-Br-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-CF3-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-OCH3-benzoil)urea
-
1-Benzil-3-(4-t-butil-benzoil)urea
-
tuk menimbulkan aktivitas. Parameter lipofilik
merupakan parameter sifat kimia fisika yang paling berperan dalam proses distribusi. Sifat elektronik terkait dengan proses interaksi obat reseptor dan juga mempengaruhi proses penembusan
membran biologis. Parameter lainnya yaitu sterik
248
Rerank score (RS)
25,5530
90,5615
93,7751
103,311
97,7315
84,1568
97,3751
94,5985
98,9417
104,995
108,019
82,8686
97,8016
77,7803
berkaitan dengan sifat meruah gugus-gugus dan
efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor
yang berikatan.
Hasil uji in silico untuk melihat jenis dan
jumlah asam amino yang membentuk interaksi
ikatan hidrogen dan interaksi sterik antara hiJurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
(a)
(b)
Gambar 3. Asam amino yang terlibat pada interaksi dengan ikatan hidrogen antara hidroksiurea (a) , 1-ben
zil-3-benzoilurea induk (b) dengan 1-UWH
(a)
(b)
Gambar 4. Asam amino yang terlibat pada interaksi sterik antara hidroksiurea (a), 1-benzil-3-benzoilurea
induk (b) dengan 1-UWH
droksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk dan
tersubstitusi dengan 1-UWH disajikan pada Tabel 1 dan Tabel 2. Gambaran interaksi ikatan hidrogen dan interaksi sterik antara hidroksiurea,
1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
dengan 1-UWH disajikan pada Gambar 3 dan 4,
sedangkan besarnya energi ikatan yang ditunjukkan oleh nilai rerank score (RS) disajikan pada
Tabel 3.
Pada Tabel 1, baik senyawa pembanding, senyawa induk dan senyawa tersubstitusi berinteraksi melalui ikatan hidrogen dengan pola yang
sama dari gugus farmakofor yang sama dengan
asam amino Glu 500 dan Asp 593. Senyawa induk
juga berikatan dengan Thr 528.
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Dari Tabel 2 terlihat bahwa senyawa induk dan tersubstitusi mengikat asam amino yang relatif sama. Hal ini menunjukkan
kesamaan pola interaksi dan gugus farmakofor, yang berarti perbedaan substituen di
atas tidak menyebabkan perbedaan pola interaksinya dengan reseptor 1-UWH, namun
ada perbedaan pada jumlah interaksi yang
terjadi. Dibandingkan dengan hidroksiurea
yang hanya berinteraksi dengan 2 macam
asam amino, maka senyawa hasil rancangan
obat berinteraksi dengan 5- 10 macam asam
amino, dapat diprediksi aktivitasnya juga
lebih tinggi.
249
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk
Rerank Score dari senyawa induk 1-benzil3-benzoilurea dan tersubstitusi pada reseptor
1-UWH, semuanya menunjukkan nilai yang lebih
kecil dibanding hidroksiurea sebagai pembanding. Aktivitas ditunjukkan dengan harga energi
ikatan senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan
dalam nilai Rerank Score. Makin kecil harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan
makin stabil, sehingga diprediksi senyawa hasil
rancangan aktivitasnya lebih tinggi dibanding hidroksiurea (Hincliffe, 2008).
Berdasarkan Rerank Score yang diperoleh dan
jenis serta jumlah interaksi obat reseptor yang
terjadi maka senyawa hasil rancangan sangat direkomendasikan untuk disintesis lebih lanjut sebagai agen-agen antiproliferatif.
KESIMPULAN
Semua senyawa hasil rancangan baik senyawa
induk 1-benzil-3-benzoilurea maupun senyawa
tersubstitusi hasil uji in-silico mempunyai aktivitas antiproliferatif lebih tinggi dibanding hidroksiurea.
UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terimakasih saya sampaikan kepada
yang terhormat Prof. Dr. Siswandono, Apt., MS
dan Prof. Dr. Tutuk Budiati, Apt., MS, Fakultas
Farmasi Universitas Airlangga dan Universitas
Surabaya, atas semua bimbingan dan dukungan
selama studi.
anti neoplastic agents. Part 2: Role of ω-hydroxyl
DAFTAR PUSTAKA
1.
3.
5.
7.
250
Gable .L, Maddux BA, Penaranda C, Zavodovskaya
M, Campbell MJ, Lobo M, Robinson L., Schow S,
Chem 2012; 19(22): 3763-3778.
Meng XY, Zhang HX, Mezei M, Cui M. Molecular
Kerner JA, Goldfine ID, and Youngren JF. 2006.
Docking: A powerful approach for structure-based
insulin-like growth factor receptor signaling and
drug discovery. Curr Compt Aided Drug Des 2011;
breast cancer cell growth. Mol Cancer Ther 2006;
7(2): 146-157.
5(4): 1079-1086.
Yanuar A. Penambatan Molekuler Praktek dan
Diarylureas are small molecule inhibitors of
9.
Choi WK, El-Gamal MI, Choi HS, Baek,D, Oh
CH. 2011. New diarylureas and diarylamides
Universitas Indonesia. Depok. 2012.
containing
Flemming A. Anticancer drugs. Finding the perfect
Synthesis, antiproliferative evaluation against
combination. Nature Reviews Drug Discovery
melanoma cell lines, ERK kinase inhibition, and
2015; 14: doi:10.1038/nrd4524.
molecular docking studies. Eur J Med Chem 2011;
Nusbaumer S, Bonnabry P, Veuthey J, Fleury-
46: 5754-5762.
Souverain S. Analysis of anticancer drugs: A
6.
8.
Development of Novel 5-LOX Inhibitors. Curr Med
Aplikasi pada Virtual Screening. Fakultas Farmasi
4.
Med Chem 2007; 15: 1430-1438.
Aparoy P, Reddt KK, Reddana P. Structure and
Ligand Based Drug Design Strategies in the
2.
group in the covalent binding to β-tubulin. Bioorg &
1,3,4-triarylpyrazole
scaffold:
10. El-Sawy E, Mandour A, Mahmoud K, Islam IE,
review. Talanta 2011; 85: 2265-2289.
Salem
HMA.
2012.
Synthesis
antimicrobial
Saban N, Bujak M. Hydroxyurea and hydroxamic
and anticancer activities of some new N-ethyl,
acid derivatives as antitumor drugs. Cancer
N-benzyl and N-benzoyl-3-indolyl heterocycles.
Chemother Pharmacol 2009; 64: 213-221.
Acta Pharm 2012; 62: 157-179.
Fortin S, Moreau E, Patenaude A, Desjardins M,
11. Song DQ, Du NN, Wang YE, He WY, Jiang EZ,
Lacroix J, Rousseau JLC and Gaudreault R-C. 2007.
Cheng SX, Wang YX, Li YH, Wang YP, Li X, Jiang JD.
N-Phenyl-N’-(2-chloroethyl)ureas (CEU) as potential
Synthesis and activity evaluation of phenylurea
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
Farida Suhud
as potent antitumor agents. Bioorg & Med. Chem
2009; 17: 3873-3878.
12. Lokwani D, Bhandari S, Pujar R, Shastri P, Shelke
G, Pawar V. Use of Quantitative Structure-Activity
15. Li HQ, Zhu TT, Yan T, Luo Y, Zhu HL. Design,
synthesis, and structure-activity relationships of
antiproliferative 1,3-disubstituted urea derivatives. Eur J Med Chem 2009, 44: 453-459.
Relationship (QSAR) and ADMET prediction
16. Lu CS, Tang K, Li Y, Jin B, Yen DL, Ma C, Che XG, Huang
studies as screening methods for design of
HH, 2013. Synthesis and in vitro antitumor activities
benzylurea derivatives for anti-cancer activity. J
of novel benzylurea analogues of sorafenib. Acta
Enzyme Inhib Med Chem 2011; 26(3): 319-331.
Pharmaceutica Sinica 2013; 48(5): 709-717.
13. Wu X, Wu S, Chen WH. 2012. Molecular docking
and 3D-QSAR study on 4-(1H-indazol-4-yl)
17. Hardjono S. Modifikasi struktur 1-(benzoiloksi)
urea dan Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
phenylamino and aminopyrazolopyridine urea
Sitotoksiknya. Disertasi Program Doktor Fakultas
derivativesas kinase insert domain receptor (KDR)
Sains dan Teknologi, Universitas Airlangga,
inhibitors. J Mo. Model 2012; 18:1207-1218.
Surabaya. 2012.
14. Garafalo A, Goossens L, Six P, Lemoine A, Ravez
18. Hinchliffe A. Molecular Modelling for Beginners.
S, Farce A, Depreux P. Impact of aryloxy-linked
2nd ed. Oxford: John Willey & Sons Ltd, pp 81-93.
quinazolines: A novel series of selective VEGFR-2
2008.
receptor tyrosine kinase inhibitors. Bioorg & Med
Chem Lett 2011; 21: 2106-2112.
Jurnal Farmasi Indonesia ■ Vol. 7 No. 4 ■ Juli 2015
19. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry.
2nd ed. John Willey & Sons Ltd, pp 415-416. 2007.
251