KARSINOMA UROTELIAL INFILTRATIF DENGAN DIFERENSIASI SKUAMUS DAN VARIAN SARKOMATOID PADA BULI.
Case Report
Karsinoma Urotelial Infiltratif dengan Diferensiasi
Skuamus dan Varian Sarkomatoid pada Buli
Oleh:
dr. Vika Indriani
Pembimbing :
dr. Ni Wayan Winarti, Sp.PA
dr, Ni Putu Ekawati, M.Repro, Sp.PA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2016
0
KARSINOMA UROTELIAL INFILTRATIF DENGAN DIFERENSIASI
SKUAMUS DAN VARIAN SARKOMATOID PADA BULI
Laporan Sebuah Kasus
Vika Indriani, Ni Wayan Winarti, Ni Putu Ekawati
SMF Patologi Anatomi, FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar
ABSTRAK
Latar Belakang
Kanker buli merupakan kanker tersering nomor tujuh di dunia. Tipe histologik
kanker buli yang tersering adalah karsinoma urotelial, dimana karsinoma urotelial
infiltratif memiliki beragam varian histologis. Varian sarkomatoid merupakan varian
yang paling jarang terjadi.
Tujuan
Melaporkan sebuah kasus karsinoma urotelial infiltratif diferensiasi skuamus dan
varian sarkomatoid pada buli.
Kasus
Pasien laki-laki, 44 tahun, dengan keluhan nyeri saat buang air kecil dan air seni
berwarna kemerahan. Pada pemeriksaan USG dan CT-scan didapatkan massa solid
pada buli. Dilakukan biopsi, didapatkan jaringan nekrosis. Kemudian dilakukan
frozen section dengan gambaran sel-sel anaplastik berbentuk spindel, pleomorfia inti
berat dan mitosis yang sangat mudah ditemukan, membentuk pulau-pulau solid,
infiltratif diantara stroma dan otot. Diagnosis dikonfirmasi dengan pemeriksaan blok
parafin, tampak sel-sel urotelial anaplastik berbentuk spindel, bulat dan poligonal,
dengan pelomorfia inti berat, hiperkromatik yang tersusun solid dan papiler infiltratif
diantara lapisan otot.
Pembahasan dan Kesimpulan
Berdasarkan
data
klinis,
laboratorium,
radiologis,
histopatologi
dan
imunohistokimia dapat disimpulkan, kasus ini merupakan suatu karsinoma urotelial
infiltratif dengan diferensiasi skuamus dan varian sarkomatoid pada buli yang
memiliki prognosis lebih buruk dan sampai saat ini histogenesisnya masih menjadi
kontroversi.
Kata
kunci:
karsinoma
urotelial
infiltratif,
diferensiasi
skuamus,
varian
sarkomatoid, buli
1
INFILTRATIVE UROTHELIAL CARCINOMA WITH SQUAMOUS
DIFFERENTIATION AND SARCOMATOID VARIANT OF THE BLADDER
A Case Report
Vika Indriani, Ni Wayan Winarti, Ni Putu Ekawati
Departement of Anatomic Pathology, Faculty of Medicine Udayana University
Sanglah Public Hospital, Denpasar
ABSTRACT
Background
Bladder cancer is the seventh most common cancer in the world. The
commonest histologic type of bladder cancer is urothelial carcinoma which has vary
histologic variants. Sarcomatoid variant is the most rare variant.
Pupose
Reporting a case of infiltrating urothelial carcinoma with squamous
differentiation and sarcomatoid variant of the bladder.
Case
A 44 years old male, with chief complaints pain during urination and reddish
urine. Ultrasound and CT-scan showed solid mass in the bladder. Patient undergone
bladder biopsy but only necrotic tissue obtained. Then frozen section conducted,
microscopic
examination
showed
anaplastic
spindle-shaped
cells,
highly
pleomorphic nuclei and high rate mitosis, formed solid clusters, infiltrating within
stromal and muscle. The diagnosis was confirmed by paraffin blocks examination,
microscopically showed anaplastic urothelial cells appear spindle, round and
polygonal shaped with highly pleomorphic, hyperchromatic nuclei, arranged solid
and papillary within the muscle layer.
Discussion and Conclusion
Based on clinical data, laboratory, radiological, histopathological and
immunohistochemical findngs, we concluded this case is an infiltrating urothelial
carcinoma with squamous differentiation and sarcomatoid variants of the bladder,
that has poor prognosis and controversial histogenesis.
Keywords: infiltrative urothelial carcinoma, squamous differentiation, sarcomatoid
variant, bladder
2
PENDAHULUAN
Kanker buli merupakan kanker tersering nomor tujuh di dunia. Kanker ini lebih
sering mengenai laki-laki dibandingkan perempuan. Tipe histologik kanker buli yang
tersering adalah karsinoma urotelial.1,2 Karsinoma urotelial yang melampaui
membrana basalis disebut karsinoma urotelial infiltratif, dan dapat menunjukkan
berbagai varian histologik, antara lain karsinoma urotelial dengan diferensiasi
skuamus dan diferensiasi sarkomatoid. Diferensiasi sarkomatoid merupakan varian
yang paling jarang terjadi (0.5%) dan memiliki perilaku biologis, agresivitas dan
prognosis yang lebih buruk, serta umumnya ditemukan pada stadium lanjut.
Berikut ini akan dilaporkan satu kasus karsinoma urotelial infiltratif dengan
diferensiasi skuamus dan sarkomatoid, pada laki-laki usia 44 tahun, ditinjau dari segi
klinikopatologik disertai dengan review literatur. Kasus ini dilaporkan karena
insidennya yang sangat jarang, histogenesis yang kontroversial, serta perangai,
agresivitas dan prognosisnya yang lebih buruk.5
KASUS
Kasus seorang laki-laki, usia 44 tahun, suku Bali datang ke RSUP Sanglah Denpasar
pada tanggal 25 Mei 2015 dengan keluhan nyeri setiap buang air kecil dan air seni
berwarna kemerahan sejak 2 minggu. Buang air kecil sering, sedikit-sedikit dan
terasa tidak tuntas. Tidak ada demam, tidak ada nyeri perut. Riwayat penyakit yang
sama pada tahun 2013, namun tidak dilakukan pengobatan apapun dan air seni
berwarna kemerahan menghilang dengan sendirinya. Riwayat kencing keluar batu
disangkal. Riwayat merokok sejak usia 17 tahun, berhenti sejak 5 tahun yang lalu.
Riwayat keluarga dengan penyakit yang sama disangkal.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum pasien dalam batas normal.
Pada pemeriksaan status urologis didapatkan teraba massa di regio hipogastrik, nyeri
tekan dan ketok pada regio flank kanan dan kiri.
Hasil pemeriksaan laboratorium hematologi, leukosit 11.300/μL, hemoglobin
8,9g/dL, hematokrit 34,3%, MCV 34,3fL, MCH 19,5pg, MCHC 25,0g/dL. Urinalisa,
pH 7, leukosit 500 Leuko/uL (+++), nitrite positif, protein 150mg/Dl (+++), eritrosit
205 Ery/uL (+++++), Sedimen leukosit banyak/LP, sedimen eritrosit 8-19/LP,
sedimen granula (+), epitel gepeng 4-5/LP, bakteri +++,. Fungsi ginjal kreatinin
2,31mg/dL, asam urat 10,1mg/dL.
3
Pada pemeriksaan USG abdomen didapatkan ginjal kanan dan kiri ukuran
normal, echocortex normal, batas sinus cortex jelas, tampak dilatasi berat
pelviocalyceal sistem, tampak dilatasi ureter proximal, tak tampak massa/kista, pada
ginjal kiri tampak batu pada pole tengah dengan ukuran berkisar 0,86 cm. Tampak
massa solid lobulated, tepi sebagian irreguler pada dinding buli yang pada CDUS
tampak peningkatan vaskularisasi di dalamnya. Batas massa dengan prostat sulit
dibedakan. Kesan : suspek massa buli dd/ massa prostat yang menginfiltrasi ke buli,
hidronefrosis dan hidroureter bilateral, batu pole tengah ginjal kiri, tak tampak tandatanda metastase pada liver dan paraaorta.
Gambar1. USG abdomen menunjukkan massa pada buli dd/ massa prostat yang
menginfiltrasi buli (tanda panah orange)
Pada pemeriksaan CT-scan tanpa kontras didapatkan ginjal kanan dan kiri
ukuran normal, densitas parenkim normal, tebal korteks menipis, sistem
pelviocalyceal melebar berat disertai dilatasi ureter proximal sampai distal, tidak
tampak batu. Tak tampak jelas massa atau kista. Tampak massa solid batas sebagian
tidak tegas, pada hampir seluruh dinding buli. Perluasan massa ke organ sekitar sulit
dievaluasi (oleh karena non kontras). Tampak terpasang internal fiksasi pada dinding
lateral buli kanan. Prostat ukuran normal, densitas parenkim normal, tidak tampak
kalsifikasi. Kesan : massa solid buli, hidronefrosis berat dan hidroureter bilateral.
4
Gambar 2. CT scan menunjukkan massa solid pada buli (tanda panah orange)
Berdasarkan hasil anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang,
pasien tersebut secara klinis didiagnosis sebagai : karsinoma buli T3NxM0. Pada
tanggal 23 Juli 2015 pasien menjalani pemeriksaan kerokan buli di RSUP Sanglah
Denpasar dan diperiksakan histopatologi, pada pemeriksaan makroskopis diterima
lima potong jaringan, ukuran terbesar 1,2x0,5x0,5cm dan ukuran terkecil
0,6x0,6x0,3cm, warna putih abu-abu bentuk tidak teratur, konsistensi sebagian
kenyal, sebagian rapuh. Pada pemeriksaan mikroskopis didapatkan potonganpotongan jaringan yang mengalami nekrosis koagulatif luas, morfologi sel tidak
dapat diidentifikasi dengan jelas dan detail. Tampak samar-samar kerangka sel
dengan inti pleomorfik. Kesimpulan jaringan dengan nekrosis koagulatif, keganasan
belum dapat disingkirkan.
A
B
Gambar 3.A. Pemeriksaan histopatologi menunjukkan nekrosis koagulatif (tanda
panah orange). (HE, pembesaran 100x). 3.B. Tampak samar-samar kerangka sel
(tanda panah hijau). (HE, pembesaran 400x).
5
Kemudian pada tanggal 28 Juli 2015 dilakukan pemeriksaan potong beku
intraoperasi. Pada pemeriksaan makroskopis diterima dua buah sediaan, sediaan
pertama dari dinding buli anterior berupa tiga potong jaringan berukuran 8x3x1cm,
4x1,5x1cm dan 2x1x0,5cm, warna putih abu-abu, sebagian rapuh. Sediaan kedua dari
dinding lateral berupa satu potong jaringan ukuran 3x2x1cm, warna putih abu-abu
kemerahan, kenyal. Pada irisan tampak massa putih memenuhi seluruh jaringan.
Gambaran mikroskopis merupakan potongan jaringan massa tumor yang terdiri dari
sel-sel anaplastik yang infiltratif di antara stroma dan otot. Sebagian besar sel
membentuk struktur solid, sebagian kecil membentuk struktur papiler. Sel-sel
tersebut menunjukkan sitoplasma eosinofilik, inti bulat dan spindel, N/C ratio
meningkat, pleomorfia inti sedang sampai berat, kromatin vesikuler hingga
hiperkromatik, anak inti prominen, mitosis 26/10 HPF. Tampak juga area nekrosis
luas dan infiltrat radang limfoplasmasitik. Kesimpulan infiltrating urothelial
carcinoma, grading akan kami tentukan dari sediaan blok parafin.
A
B
C
D
Gambar 4. Gambaran makroskopis berupa potongan-potongan jaringan warna putih
abu-abu kemerahan, konsistensi sebagian rapuh, sebagian kenyal (A). Gambaran
mikroskopis dari massa tumor yang terdiri dari sel-sel anaplastik sebagian besar
berbetuk spindel yang infiltratif di antara stroma (B,C), mitosis mudah ditemukan (C,
tanda panah biru). Pada satu fokus tampak sel-sel anaplastik yang membentuk
struktur papiler (D) (HE, B & Dpembesaran 100x, C pembesaran 400x).
6
Kemudian dilakukan sistektomi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi.
Gambaran makroskopis, diterima lima buah sediaan. Sediaan pertama berisi satu
potong jaringan buli ukuran keseluruhan 13x8x5cm dengan prostat ukuran 4x3x2cm.
Ureter kanan panjang 0,8cm, diameter 0,5cm. Ureter kiri panjang 1 cm, diameter
1cm. Vesikula seminalis kanan ukuran 3x2x0,7cm, kiri ukuran 2,5x2,5x0,5cm. Vas
deferens kanan panjang 6cm, diameter 0,4cm, kiri ukuran panjang 5cm, diameter
0,4cm. Pada irisan buli tampak massa berdungkul-dungkul, memenuhi kavum vesika
urinaria, ukuran 7x5x3,5 cm, konsistensi sebagian kenyal, sebagian rapuh. Kesan
massa menembus hingga setengah luar dinding buli. Sediaan kedua bertuliskan KGB
dekstra, berisi dua potong jaringan ukuran 3x1x0,5 cm. Pada eksplorasi diemukan 4
suspek KGB. Sediaan ketiga bertuliskan KGB kiri, berisi dua potong jaringan,
ukuran 2x0,8x0,5cm. Pada eksplorasi ditemukan tiga suspek KGB. Sediaan keempat
bertuliskan obturator dekstra berisi satu potong jaringan ukuran 4,5x1,5x0,.5cm.
Pada eksplorasi ditemukan tiga suspek KGB. Sediaan kelima bertuliskan apendiks,
berisi satu potong jaringan apendiks panjang 5cm, diameter 0,8 cm.
A
B
C
Gambar 6. Gambaran makroskopis. A. Penampakan buli dari posterior; B. Inisisi Y pada
dinding anterior buli tampak massa tumor memenuhi kavum buli; C. Kesan massa
menembus hingga setengah luar dinding buli
Pada pemeriksaan mikroskopis tampak gambaran skuamus metaplasia pada
lapisan mukosa buli di regio bladder neck dan dinding lateral kiri. Tampak massa
tumor pada regio trigonum, dinding lateral kanan, dinding posterior dan dome. Masa
tumor tersusun atas sel-sel urotelial anaplastik, infiltratif ke dalam jaringan ikat dan
otot. Sebagian tumor membentuk struktur solid sebagian papiler, dilapisi sel-sel
7
anaplastik dengan derajat atipia berat sebagian sel berbentuk spindel sebagian bulat
oval, sitoplasma eosinofilik, N/C ratio meningkat, pleomorfia inti berat, membran
inti irreguler, inti hiperkromatik sebagian vesikuler dengan anak inti prominen,
mitosis 16/10HPF, tampak pula mitosis abnormal. Pada fokus lain tampak sel-sel
anaplastik yang berdiferensiasi skuamus. Tampak pula infiltrat sel radang di antara
jaringan otot. Tidak tampak invasi intravasa. Pemeriksaan jaringan batas-batas
operasi, prostat, ureter, vesikula seminalis, apendiks maupun KGB tidak dijumpai
adanya infiltrasi atau metastasis sel ganas.
Simpulan, kasus ini konsisten untuk suatu high grade infiltrative urothelial
carcinoma with squamous differentiation and sarcomatoid variant (pT2, pN0, pMx).
A
B
C
Gambar 7. Gambaran mikroskopis. A. Skuamus metaplasia. B. Massa tumor
sebagian solid. C. Massa tumor sebagian papiler. (HE, pembesaran 100x).
8
A
B
Gambar 8. Massa tumor terdiri dari proliferasi sel-sel berbentuk spindel (A),
sebagian bulat oval (B). (HE, pembesaran 400x).
A
B
Gambar 9. Tampak pula sel-sel urotelial ganas dengan diferensiasi skuamus, dengan
keratin (panah biru) (A&B). Mitosis mudah ditemukan (B, tanda panah kuning) (HE,
pembesaran 400x).
Dilakukan pula pewarnaan imunohistokimia dengan vimentin dan sitokeratin
pada massa tumor yang mengandung komponen sarkomatoid. Vimentin terpulas
positif kuat pada sitoplasma komponen sarkomatoid, begitu pula dengan sitokeratin
positif terpulas pada sel komponen sarkomatoid.
9
A
B
C
D
Gambar 9. Pewarnaan imunohistokimia dengan vimentin terpulas positif kuat pada
komponen sarkomatoid (Vimentin, A (pembesaran 100x) & B (pembesaran 400x)).
Pewarnaan imunohistokimia dengan sitokeratin terpulas positif pada komponen
sarkomatoid (Sitokeratin, C (pembesaran 100x) & D (pembesaran 400x)).
DISKUSI
Karsinoma uretelial infiltratif adalah keganasan urotelial yang menunjukkan
pertumbuhan invasif melampaui membrana basalis.2,3 Kanker ini merupakan kanker
pada kandung kemih yang paling sering, dan lebih banyak diderita oleh laki-laki
daripada perempuan dengan perbandingan 3,5:1.1,2 Sekitar 80% penderita berusia 5080 tahun, namun dapat juga terjadi pada dewasa muda dan anak-anak.1,6 Faktor risiko
diantaranya merokok, kontak dengan aromatik amine, penggunaan fenasetin atau
siklofosfamid
jangka
panjang,
infeksi
buli
kronis
akibat
Schistosoma
haematobium.7,8 Pada beberapa literatur dikatakan bahwa adanya infeksi traktus
urinarius dan batu pada saluran kemih juga berhubungan dengan keganasan pada
kandung kemih.2,3,8 Riwayat kontak dengan radiasi juga disebutkan sebagai faktor
risiko lainnya.1 Beberapa penelitian mengemukakan air minum yang mengandung
arsenik juga meningkatkan risiko kanker buli.1,2,4 Pada kasus ini pasien adalah laki10
laki, berusia 44 tahun, dengan riwayat merokok selama 22 tahun, sementara faktor
risiko lainnya seperti kontak dengan aromatik amine, penggunaan fenasetin dan
siklofosfamid jangka panjang, tidak ditemukan.
Gambaran klinis karsinoma uretelial infiltratif bergantung pada luas dan lokasi
tumor. Pada umumnya pasien dengan karsinoma urotelial datang dengan keluhan
hematuria, dan umumnya tidak nyeri (painless gross hematuria).2,3,9, Tumor dengan
ukuran yang besar dapat mengurangi kapasitas buli sehingga menyebabkan
peningkatan frekuensi miksi. Tumor berlokasi di leher buli dapat menimbulkan
gejala iritasi seperti disuria, urgensi dan frekuensi. Tumor yang menginfiltrasi
orifisium ureter dapat menyebabkan hidronefrosis.1,3,6 Kadang pasien dengan tumor
yang telah tumbuh ekstensif datang dengan massa yang teraba di daerah pelvis atau
edema ekstremitas bawah.2,10 Pada kasus ini pasien datang dengan hematuria, disertai
disuria, frekuensi dan urgensi. Pada pemeriksaan fisik teraba massa di regio pelvis.
Gambaran makroskopis bervariasi dari lesi papiler, noduler atau datar, dapat
juga membentuk ulkus atau difus. Tumor dapat soliter atau multipel. Area bebas
tumor tampak normal atau eritematus.2,3 Tumor kebanyakan muncul di dinding
lateral atau posterior, dengan ukuran bervariasi dari kurang dari 1 cm sampai lebih
dari 5cm dan dapat memenuhi rongga buli.1,6 Pola pertumbuhan tumor dapat berupa
pola pertumbuhan eksofitik, endofitik maupun gabungan keduanya.6 Pada kasus ini
pasien dengan massa tumor berdungkul-dungkul, memenuhi kavum vesika urinaria,
ukuran 7x5x3.5 cm, dengan konsistensi sebagian kenyal, sebagian rapuh.
Gambaran histopatologi dari karsinoma urotelial infiltratif sangat beragam.
Berdasarkan anaplasia inti dan abnormalitas arsitektur karsinoma urotelial inftiltratif
dibedakan menjadi low grade dan high grade. Buli adalah organ yang dilapisi oleh
epitel urotelial, hanya neoplasma urotelial yang dianggap sebagai diferensiasi baik,
adanya
sel-sel
epitel
dengan
diferensiasi
yang
lain,
dianggap
sebagai
berdiferensisiasi buruk.2,10 Diferensiasi divergen berhubungan dengan grade yang
tinggi dan stadium yang lanjut.2,3 Varian histologis yang paling sering dijumpai
adalah dengan diferensiasi skuamus (22%), sedangkan varian dengan diferensiasi
sarkomatoid sangat jarang (kurang dari 0,5%).2,3,4,5
Karsinoma uretelial infiltratif dengan diferensiasi skuamus ditandai dengan
adanya jembatan antar sel atau keratinisasi.2,9 Dibedakan dengan karsinoma sel
skuamosa buli, jika terdapat komponen urotelial (walaupun hanya komponen in situ)
11
maka tumor diklasifikasikan sebagai karsinoma urotelial infiltratif dengan
diferensiasi skuamus. Makna secara klinis terdapatnya diferensiasi skuamus masih
belum jelas namun dihubungkan dengan nilai prognosis yang kurang baik karena
dinilai memiliki diferensiasi yang buruk (high grade).2,3,10 Pada beberapa literatur
disebutkan bahwa diferensiasi skuamus memiliki respon buruk terhadap radioterapi
maupun kemoterapi.2,11
Karsinoma uretelial infiltratif varian sarkomatoid merupakan neoplasma
malignan bifasik yang menunjukkan morfologi serta bukti imunohistokimia dari
diferensiasi epitelial dan mesenkimal.2,3,6,7 Histogenesis yang pasti dari karsinoma
sarkomatoid belum diketahui secara pasti. Ada dua teori berdasarkan klonalitas yang
bertolak belakang dalam menjelaskan histogenesis varian sarkomatoid. Teori yang
pertama karsinoma sarkomatoid terjadi akibat kolisi dua tumor monoklonal
independen yang berbeda yang terjadi bersamaan. Teori ini dibuat berdasarkan
analisis morfologi. Perret, dkk mencatat adanya transisi yang tajam antara komponen
sarkomatous dan karsinoma tanpa transisi gradual dari satu entitas morfologi ke
morfologi lainnya menandakan adanya kolisi tumor multiklonal.5,8
Teori yang lain menyatakan bahwa baik sarkomatoid karsinoma berasal dari
satu klonal yang sama yang kemudian memiliki jalur diferensiasi divergen.
Penelitian molekuler terkini mengenai klonalitas tumor melalui analisa loss of
heterozygosity dan inaktivasi kromosom X yang dilakukan oleh Sung, dkk (2011)
menunjukkan adanya pola inaktivasi kromosom X yang sesuai yang mendukung
teori bahwa kedua komponen tersebut berasal dari monoklonal. Analisis terpisah
mengenai mutasi TP53 menunjukkan pola mutasi dan pola imuohistokimia yang
identik antara kedua komponen tersebut.4,5,8
Multipel karsinogenesis dapat membantu mejelaskan diferensiasi divergen
varian sarkomatoid. Akumulasi perubahan genetik, instabilitas genetik dan
terbentuknya multipel subklon pada akhirnya akan menyebabkan perubahan fenotip
urotelial karsinoma menjadi varian sarkomatoid. Perubahan sel epitelial menjadi
fenotip mesenkimal juga dapat dipicu oleh microenvironment stroma, seperti
epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Penelitian yang dilakukan oleh Ikegami
dkk (2013) menunjukkan ekspresi E-cadherin dan molekul adesi sel lainnya yang
rendah merupakan penanda adanya EMT pada elemen sarkomatoid.4,5,8
12
Fenotip sarkomatoid dapat ditemukan pada berbagai tipe karsinoma, dan
menunjukkan progresi tumor yang paling agresif. Mayoritas karsinoma jika berlanjut
cukup lama akan menunjukkan varian sarkomatoid. Sarkomatoid karsinoma
sepertinya merupakan jalur akhir dari dediferensiasi kanker pada manusia.5,8
Gejala klinis varian sarkomatoid tidak berbeda dengan varian lainnya.
Umumnya pasien datang dengan hematuri dan dengan stadium yang lebih lanjut.3,4,10
Secara mikroskopis varian sarkomatoid tersusun dari komponen urotelial,
glandular atau small cell, disertai komponen mesenkimal.2,4 Komponen mesenkimal
paling sering muncul sebagai sel-sel spindel berdiferensiasi buruk, yang membentuk
pulau-pulau solid di antara komponen urotelial.2,4,7,10 Komponen heterolog yang
paling sering muncul adalah osteosarkoma, kondrosarkoma, rhabdomyosarkoma,
leiomyosarkoma, liposarkoma, angiosarkoma atau multipel.3,4 Mayoritas karsinoma
urotelial dengan varian sarkomatoid ditemukan pada stadium lanjut saat diagnosis
dan dengan usia yang lebih tua.3,10 Karsinoma uretelial infiltratif varian sarkomatoid
memiliki prognosis yang lebih buruk karena agresivitasnya tinggi.3,7
Pada kasus ini, dari hasil pemeriksaan potong beku tampak massa tumor
tersusun atas sel-sel anaplastik yang membetuk pulau-pulau solid, infiltratif diantara
stroma dan otot. Sel-sel tersebut sebagian besar berbentuk spindel, dengan
pleomorfia inti berat dan mitosis yang sangat mudah ditemukan. Hanya pada satu
slide saja tampak gambaran struktur papiler, yang disusun oleh sel-sel urotelial
ganas. Hal ini menarik untuk didiskusikan karena jika saat biopsi atau potong beku,
sampel tidak mengandung komponen epitelial tersusun papiler, bisa saja patolog
pembaca tergiring ke dalam diagnosis sarkoma. Setelah dilakukan pemeriksaan
histopatologi blok parafin terhadap jaringan sisa potong beku dan bahan sistektomi
barulah didapatkan gambaran mikroskopis yang lebih jelas. Sebagian masa tumor
tampak tersusun atas sel-sel spindel, pelomorfik, hiperkromatik yang tersusun solid.
Sebagian lainnya tampak tersusun atas sel-sel urotelial anaplastik tersusun papiler
dengan fokus-fokus diferensiasi skuamus.
Untuk bisa menjelaskan apakah kasus ini merupakan kolisi dua tumor
(sarkoma dan karsinoma), ataukah suatu karsinoma dengan deferensiasi sarkomatoid,
dilakukan pemeriksaan imunohistokimia vimentin dan sitokeratin pada komponen
spindel tersebut. Literatur menyebutkan pada sarkomatoid karsinoma, komponen
karsinoma secara universal selalu positif terhadap marker epitelial (pancytokeratin,
13
EMA) dan terkadang positif untuk marker mesenkimal seperti vimentin. Komponen
sarkomatoid secara universal selalu positif kuat terhadap vimentin namun pada
pewarnaan untuk komponen epitelial hasilnya bervariasi, umumnya menunjukkan
hasil positif untuk setidaknya satu penanda epitelial.4,5,12 Namun pada literatur lain
disebutkan
bahwa
varian
sarkomatoid
akan
bereaksi
dengan
sitokeratin,
mempertahankan sifat epitelialnya.2,3,10 Pada kasus ini ternyata bagian tersebut
menunjukkan imunoreaktifitas pada kedua antibodi, mendukung kecenderungan
tumor ini suatu karsinoma dengan diferensiasi sarkomatoid, bukan sarkoma.
Mengenai sarkoma pada buli, tipe yang tersering adalah leiomyosarkoma (1%
dari
seluruh
keganasan
pada
buli),
namun
insidennya
sangat
jarang.
Leiomyosarkoma umumnya terjadi pada dekade ke 4 atau 6.10,13 dengan
perbandingan insiden laki-laki dan perempuan sebesar 2:1.2,3,10,13,14 Sarkoma ini
berasal dari otot polos dan dapat terjadi di seluruh bagian buli. Kebanyakan pasien
datang dengan hematuria, kadang teraba massa di regio pelvis, disertai dengan nyeri
perut dan tanda-tanda obstruksi urin.2,3 Gambaran makroskopis leiomyosarkoma
berupa massa yang infiltratif dan besar (ukuran rata-rata 7cm), kadang terdapat area
nekrosis.2,3,10,14 Pada pemeriksaan mikroskopis tampak massa tumor dengan
selularitas yang tinggi terdiri fasikulus-fasikulus sel-sel spindel yang infiltratif
dengan sitoplasma eosinofilik luas.2,20,24 Gambaran tipikalnya terdapat plomorfia inti,
hiperkromasia, peningkatan aktivitas mitosis disertai dengan mitosis abnormal.6,14
Secara imunohistokimia leiomyosarkoma terpulas dengan antibodi terhadap aktin,
desmin dan vimentin, serta negatif terhadap sitokeratin.2,3,6,10,14 Angka prognosis
leiomyosarkoma buruk dengan rekurensi yang tinggi.2,3 Sarkomatoid karsinoma
dapat menyerupai leiomyosarkoma namun biasanya disertai dengan komponen
epitelial ganas dan terpulas positif terhadap sitokeratin.2,10 Sarkoma pada buli yang
sejati tidak akan memiliki komponen epitelial, baik in situ maupun komponen
infiltratif.2,9,10
Varian sarkomatoid juga harus dibedakan dengan pseudosarkomatus
fibromixoid tumor, suatu pseudotumor yang merupakan kondisi inflamasi dengan
etiologi yang belum jelas.10,14 Lebih banyak terjadi pada perempuan usia
pertengahan. Dapat dengan riwayat operasi atau trauma. Pseudotumor terdiri nodulnodul yang terdiri fasikulus-fasikulus sel-sel spindel, disertai infiltrat leukosit, dapat
disertai mitosis namun tanpa tanda atipia inti dan mitosis abnormal.10,14
14
Stadium tumor ditentukan berdasarkan kedalaman invasi terhadap dinding buli.
Dibedakan menjadi superfisial (Ta dan T1) di mana invasi mencapai lamina propria
dan invasi terhadap lapisan otot detrusor (T2, T3, T4).2,6,15
Tabel 2. Klasifikasi Tumor Node Metastasis Karsinoma pada Buli
(American Joint Commission on Cancer 7th ed.)
T (Tumor primer)
Tx
Tumor primer tidak dapat dinilai
T0
Tidak ada tanda tumor primer
Ta
Karsinoma papiler non invasif
Tis
Karsinoma in situ : flat tumor
T1
Tumor menginvasi jaringan ikat subepitel
T2
Tumor menginvasi otot
T2a
Tumor menginvasi otot superfisial (separuh bagian dalam)
T2b Tumor menginvasi otot profunda (separuh bagian luar)
T3
Tumor mengivasi jaringan perivesika
T3a
Secara mikroskopis
T3b Secara makroskopis (massa ekstravesika)
T4
Tumor menginvasi : prostat, uterus, vagina, dinding pelvis, dinding abdomen
T4a
Tumor menginvasi prostat, uterus, atau vagina
T4b Tumor menginvasi dinding pelvis atau dinding abdomen
N (Kelenjar limfe regional)
Nx
Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai
N0
Tidak ada metastasis ke kelenjar getah bening regional
N1
Metastasis pada satu kelenjar getah bening regional, ukuran 2cm atau kurang
N2
Metastasis pada satu kelenjar getah bening regional, ukuran lebih dari 2cm tapi
tidak lebih dari 5cm, atau kelenjar multipel dengan ukuran kurang dari 5cm
N3
Metastasis pada kelenjar limfe dengan ukuran lebih dari 5cm
M (Metastasis)
Mx Metastasis jauh tidak dapat dinilai
M0 Tidak ada metastasis
M1 Terdapat metastasis
15
Stadium TMN
Stadium 0a
Ta
N0
M0
Stadium 0is
Tis
N0
M0
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium II
T2a,b
N0
M0
Stadium III
T3a,b
T4b
N0
M0
T apapun
N1, N2, N3
M0
T apapun
N apapun
M1
T4a
Stadium IV
Prognosis bergantung pada tipe grading histologi dan stadium pada saat
diagosis. Infiltrative urothelial carcinoma berkaitan dengan angka kematian sebesar
30% jika tumor telah menginvasi lamina propria.1 Subtipe spesifik dari varian
histologis tertentu seperti small cells carcinoma, sarcomatoid carcinoma, nested
varian, micropapillary carcinoma dan lymphoepitelioma-like carcinoma secara
klinis berpengaruh pada prognosis pasien.2,15 Pada kasus ini, tampak invasi tumor
sampai ke separuh bagian luar otot, tanpa metastasis ke kelenjar getah bening
regional, dan tanpa invasi ke prostat.
KESIMPULAN
Berdasarkan data klinis, radiologis, histopatologi, serta imunohistokimia dapat
disimpulkan bahwa kasus ini adalah suatu infiltrative urothelial carcinoma with
squamous differentiation and sarcomatoid variant. Kasus ini memiliki prognosis
yang buruk, karena adanya komponen berdiferensiasi sarkomatoid, high grade.
16
DAFTAR PUSTAKA
1.
Epstein, Lotan. The Lower Urinary Tract and Male Genital System. In :
Kumar, Abbas, Aster, editor. Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease. 9th ed. Philadelphia : Elsevier Saunders; 2015.p.964-969.
2.
Loper-Beltran, Sauter, Gasser, Hartmann, Schimtz-Drager, Helpap,et al.
Infiltrating Urothelial Carcinoma. In: Eble, Sauter, Eptein, Sesternhern,
editor. WHO Pathology and Genetics of Tumor of Urinary System and Male
Genital Organs. Lyon : IARC; 2004. p.93-102.
3.
McKenney, Magi-Galluzzi. Neoplasm of the Urinary Bladder. In : Zhou,
Magi-Galluzzi. Genitourinary Pathology. 2nd ed. Philadelphia : Elsevier
Saunders; 2015.p.200-238.
4.
Molina-Cerrilo, Martinez-Saez, Alonzo-Gordoa, Tirado-Zambrano, DelgadoVargas, Earl, et al. Primary Sarcomatoid Tumor of the Bladder: A Different
Entity
but
the
Same
Approach?
Clinical
Genitourinary
Cancer.
2015;13(6).p.493-8.
5.
Cheng, Zhang, Alexander, MacLennan, Hodges, Harrison, et al. Sarcomatoid
Carcinoma of the Urinary Bladder: The Final Common Pathway of Urothelial
Carcinoma Dedifferentiation. Am J Surg Pathol. 2011;35:e34-e46.
6.
Ordonez, Rosai. Urinary Tract. In : Rosai, editor. Rosai and Ackermann’s
Surgical Pathology.10th ed.Edinburgh : Mosby Elsevier, 2011. p.1257-1270.
7.
Cao. Pathology and Pathogenesis of Bladder Tumors. In: McManus, editor.
Pathobiology of Human Disease. Amsterdam: Academic Press; 2014.p.29002913.
8.
Grivas, Melas, Papavassiliou. The Biological Complexity of Urothelial
carcinoma: Insights into Carcinogenesis, target, and Biomarker of Response
to Therapheutic Approach. Semin Cancel Bio. 2015;35:p.125-132.
9.
Humphrey. Sarcomatiod Carcinoma of the Bladder. The Journal of Urology.
2013; 189.4:p.1534-1535.
10.
Murphy, Gignon, Perlman. Tumos of the Urinary Bladder. In: Tumors of the
Kidney, Bladder, and Related Urinary Structure. AFIP Atlas of Tumor
Pathology Series 4. Washington DC: American Registry of Pathology; 2004.
p.241-329.
17
11.
Gelleriad, Warrick, Al-Ahmadie. Urothelial Carcinoma with Squamous
differentiation - The Pathologists Prespective. Urol Oncol. 2015;33(10):
p.437-443.
12.
Sung, Sung, Minki, So, Yong, Hyeon. Sarcomatoid Urothelial Carcinoma of
the Renal Pelvis with Extremely Aggressive Clinical Behavior. Korean
Journal of Urology. 2009;50. 8: p.812-815
13.
Rodriguez, Preston, Barrisford, Olumni, Feldman. Clinical Features of
Leiomyosarkoma of the Urinary Bladder : Analysis of 183 Cases. Urologic
Oncologic. 2014;32: p.958-965.
14.
Evans, Dickson. Uncommon Tumours in the Adult Bladder: Rare Entities
with Recognized Diagnosis Pitfalls. Diagnostic Histopatology. 2013; 19.10:
p.387-397.
15.
Luis, Lopez-Knowles, Real. Molecular Biology of Bladder Cancer. Clin
Transl Oncol. 2007;9:p.5-12.
18
Karsinoma Urotelial Infiltratif dengan Diferensiasi
Skuamus dan Varian Sarkomatoid pada Buli
Oleh:
dr. Vika Indriani
Pembimbing :
dr. Ni Wayan Winarti, Sp.PA
dr, Ni Putu Ekawati, M.Repro, Sp.PA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2016
0
KARSINOMA UROTELIAL INFILTRATIF DENGAN DIFERENSIASI
SKUAMUS DAN VARIAN SARKOMATOID PADA BULI
Laporan Sebuah Kasus
Vika Indriani, Ni Wayan Winarti, Ni Putu Ekawati
SMF Patologi Anatomi, FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar
ABSTRAK
Latar Belakang
Kanker buli merupakan kanker tersering nomor tujuh di dunia. Tipe histologik
kanker buli yang tersering adalah karsinoma urotelial, dimana karsinoma urotelial
infiltratif memiliki beragam varian histologis. Varian sarkomatoid merupakan varian
yang paling jarang terjadi.
Tujuan
Melaporkan sebuah kasus karsinoma urotelial infiltratif diferensiasi skuamus dan
varian sarkomatoid pada buli.
Kasus
Pasien laki-laki, 44 tahun, dengan keluhan nyeri saat buang air kecil dan air seni
berwarna kemerahan. Pada pemeriksaan USG dan CT-scan didapatkan massa solid
pada buli. Dilakukan biopsi, didapatkan jaringan nekrosis. Kemudian dilakukan
frozen section dengan gambaran sel-sel anaplastik berbentuk spindel, pleomorfia inti
berat dan mitosis yang sangat mudah ditemukan, membentuk pulau-pulau solid,
infiltratif diantara stroma dan otot. Diagnosis dikonfirmasi dengan pemeriksaan blok
parafin, tampak sel-sel urotelial anaplastik berbentuk spindel, bulat dan poligonal,
dengan pelomorfia inti berat, hiperkromatik yang tersusun solid dan papiler infiltratif
diantara lapisan otot.
Pembahasan dan Kesimpulan
Berdasarkan
data
klinis,
laboratorium,
radiologis,
histopatologi
dan
imunohistokimia dapat disimpulkan, kasus ini merupakan suatu karsinoma urotelial
infiltratif dengan diferensiasi skuamus dan varian sarkomatoid pada buli yang
memiliki prognosis lebih buruk dan sampai saat ini histogenesisnya masih menjadi
kontroversi.
Kata
kunci:
karsinoma
urotelial
infiltratif,
diferensiasi
skuamus,
varian
sarkomatoid, buli
1
INFILTRATIVE UROTHELIAL CARCINOMA WITH SQUAMOUS
DIFFERENTIATION AND SARCOMATOID VARIANT OF THE BLADDER
A Case Report
Vika Indriani, Ni Wayan Winarti, Ni Putu Ekawati
Departement of Anatomic Pathology, Faculty of Medicine Udayana University
Sanglah Public Hospital, Denpasar
ABSTRACT
Background
Bladder cancer is the seventh most common cancer in the world. The
commonest histologic type of bladder cancer is urothelial carcinoma which has vary
histologic variants. Sarcomatoid variant is the most rare variant.
Pupose
Reporting a case of infiltrating urothelial carcinoma with squamous
differentiation and sarcomatoid variant of the bladder.
Case
A 44 years old male, with chief complaints pain during urination and reddish
urine. Ultrasound and CT-scan showed solid mass in the bladder. Patient undergone
bladder biopsy but only necrotic tissue obtained. Then frozen section conducted,
microscopic
examination
showed
anaplastic
spindle-shaped
cells,
highly
pleomorphic nuclei and high rate mitosis, formed solid clusters, infiltrating within
stromal and muscle. The diagnosis was confirmed by paraffin blocks examination,
microscopically showed anaplastic urothelial cells appear spindle, round and
polygonal shaped with highly pleomorphic, hyperchromatic nuclei, arranged solid
and papillary within the muscle layer.
Discussion and Conclusion
Based on clinical data, laboratory, radiological, histopathological and
immunohistochemical findngs, we concluded this case is an infiltrating urothelial
carcinoma with squamous differentiation and sarcomatoid variants of the bladder,
that has poor prognosis and controversial histogenesis.
Keywords: infiltrative urothelial carcinoma, squamous differentiation, sarcomatoid
variant, bladder
2
PENDAHULUAN
Kanker buli merupakan kanker tersering nomor tujuh di dunia. Kanker ini lebih
sering mengenai laki-laki dibandingkan perempuan. Tipe histologik kanker buli yang
tersering adalah karsinoma urotelial.1,2 Karsinoma urotelial yang melampaui
membrana basalis disebut karsinoma urotelial infiltratif, dan dapat menunjukkan
berbagai varian histologik, antara lain karsinoma urotelial dengan diferensiasi
skuamus dan diferensiasi sarkomatoid. Diferensiasi sarkomatoid merupakan varian
yang paling jarang terjadi (0.5%) dan memiliki perilaku biologis, agresivitas dan
prognosis yang lebih buruk, serta umumnya ditemukan pada stadium lanjut.
Berikut ini akan dilaporkan satu kasus karsinoma urotelial infiltratif dengan
diferensiasi skuamus dan sarkomatoid, pada laki-laki usia 44 tahun, ditinjau dari segi
klinikopatologik disertai dengan review literatur. Kasus ini dilaporkan karena
insidennya yang sangat jarang, histogenesis yang kontroversial, serta perangai,
agresivitas dan prognosisnya yang lebih buruk.5
KASUS
Kasus seorang laki-laki, usia 44 tahun, suku Bali datang ke RSUP Sanglah Denpasar
pada tanggal 25 Mei 2015 dengan keluhan nyeri setiap buang air kecil dan air seni
berwarna kemerahan sejak 2 minggu. Buang air kecil sering, sedikit-sedikit dan
terasa tidak tuntas. Tidak ada demam, tidak ada nyeri perut. Riwayat penyakit yang
sama pada tahun 2013, namun tidak dilakukan pengobatan apapun dan air seni
berwarna kemerahan menghilang dengan sendirinya. Riwayat kencing keluar batu
disangkal. Riwayat merokok sejak usia 17 tahun, berhenti sejak 5 tahun yang lalu.
Riwayat keluarga dengan penyakit yang sama disangkal.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum pasien dalam batas normal.
Pada pemeriksaan status urologis didapatkan teraba massa di regio hipogastrik, nyeri
tekan dan ketok pada regio flank kanan dan kiri.
Hasil pemeriksaan laboratorium hematologi, leukosit 11.300/μL, hemoglobin
8,9g/dL, hematokrit 34,3%, MCV 34,3fL, MCH 19,5pg, MCHC 25,0g/dL. Urinalisa,
pH 7, leukosit 500 Leuko/uL (+++), nitrite positif, protein 150mg/Dl (+++), eritrosit
205 Ery/uL (+++++), Sedimen leukosit banyak/LP, sedimen eritrosit 8-19/LP,
sedimen granula (+), epitel gepeng 4-5/LP, bakteri +++,. Fungsi ginjal kreatinin
2,31mg/dL, asam urat 10,1mg/dL.
3
Pada pemeriksaan USG abdomen didapatkan ginjal kanan dan kiri ukuran
normal, echocortex normal, batas sinus cortex jelas, tampak dilatasi berat
pelviocalyceal sistem, tampak dilatasi ureter proximal, tak tampak massa/kista, pada
ginjal kiri tampak batu pada pole tengah dengan ukuran berkisar 0,86 cm. Tampak
massa solid lobulated, tepi sebagian irreguler pada dinding buli yang pada CDUS
tampak peningkatan vaskularisasi di dalamnya. Batas massa dengan prostat sulit
dibedakan. Kesan : suspek massa buli dd/ massa prostat yang menginfiltrasi ke buli,
hidronefrosis dan hidroureter bilateral, batu pole tengah ginjal kiri, tak tampak tandatanda metastase pada liver dan paraaorta.
Gambar1. USG abdomen menunjukkan massa pada buli dd/ massa prostat yang
menginfiltrasi buli (tanda panah orange)
Pada pemeriksaan CT-scan tanpa kontras didapatkan ginjal kanan dan kiri
ukuran normal, densitas parenkim normal, tebal korteks menipis, sistem
pelviocalyceal melebar berat disertai dilatasi ureter proximal sampai distal, tidak
tampak batu. Tak tampak jelas massa atau kista. Tampak massa solid batas sebagian
tidak tegas, pada hampir seluruh dinding buli. Perluasan massa ke organ sekitar sulit
dievaluasi (oleh karena non kontras). Tampak terpasang internal fiksasi pada dinding
lateral buli kanan. Prostat ukuran normal, densitas parenkim normal, tidak tampak
kalsifikasi. Kesan : massa solid buli, hidronefrosis berat dan hidroureter bilateral.
4
Gambar 2. CT scan menunjukkan massa solid pada buli (tanda panah orange)
Berdasarkan hasil anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang,
pasien tersebut secara klinis didiagnosis sebagai : karsinoma buli T3NxM0. Pada
tanggal 23 Juli 2015 pasien menjalani pemeriksaan kerokan buli di RSUP Sanglah
Denpasar dan diperiksakan histopatologi, pada pemeriksaan makroskopis diterima
lima potong jaringan, ukuran terbesar 1,2x0,5x0,5cm dan ukuran terkecil
0,6x0,6x0,3cm, warna putih abu-abu bentuk tidak teratur, konsistensi sebagian
kenyal, sebagian rapuh. Pada pemeriksaan mikroskopis didapatkan potonganpotongan jaringan yang mengalami nekrosis koagulatif luas, morfologi sel tidak
dapat diidentifikasi dengan jelas dan detail. Tampak samar-samar kerangka sel
dengan inti pleomorfik. Kesimpulan jaringan dengan nekrosis koagulatif, keganasan
belum dapat disingkirkan.
A
B
Gambar 3.A. Pemeriksaan histopatologi menunjukkan nekrosis koagulatif (tanda
panah orange). (HE, pembesaran 100x). 3.B. Tampak samar-samar kerangka sel
(tanda panah hijau). (HE, pembesaran 400x).
5
Kemudian pada tanggal 28 Juli 2015 dilakukan pemeriksaan potong beku
intraoperasi. Pada pemeriksaan makroskopis diterima dua buah sediaan, sediaan
pertama dari dinding buli anterior berupa tiga potong jaringan berukuran 8x3x1cm,
4x1,5x1cm dan 2x1x0,5cm, warna putih abu-abu, sebagian rapuh. Sediaan kedua dari
dinding lateral berupa satu potong jaringan ukuran 3x2x1cm, warna putih abu-abu
kemerahan, kenyal. Pada irisan tampak massa putih memenuhi seluruh jaringan.
Gambaran mikroskopis merupakan potongan jaringan massa tumor yang terdiri dari
sel-sel anaplastik yang infiltratif di antara stroma dan otot. Sebagian besar sel
membentuk struktur solid, sebagian kecil membentuk struktur papiler. Sel-sel
tersebut menunjukkan sitoplasma eosinofilik, inti bulat dan spindel, N/C ratio
meningkat, pleomorfia inti sedang sampai berat, kromatin vesikuler hingga
hiperkromatik, anak inti prominen, mitosis 26/10 HPF. Tampak juga area nekrosis
luas dan infiltrat radang limfoplasmasitik. Kesimpulan infiltrating urothelial
carcinoma, grading akan kami tentukan dari sediaan blok parafin.
A
B
C
D
Gambar 4. Gambaran makroskopis berupa potongan-potongan jaringan warna putih
abu-abu kemerahan, konsistensi sebagian rapuh, sebagian kenyal (A). Gambaran
mikroskopis dari massa tumor yang terdiri dari sel-sel anaplastik sebagian besar
berbetuk spindel yang infiltratif di antara stroma (B,C), mitosis mudah ditemukan (C,
tanda panah biru). Pada satu fokus tampak sel-sel anaplastik yang membentuk
struktur papiler (D) (HE, B & Dpembesaran 100x, C pembesaran 400x).
6
Kemudian dilakukan sistektomi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi.
Gambaran makroskopis, diterima lima buah sediaan. Sediaan pertama berisi satu
potong jaringan buli ukuran keseluruhan 13x8x5cm dengan prostat ukuran 4x3x2cm.
Ureter kanan panjang 0,8cm, diameter 0,5cm. Ureter kiri panjang 1 cm, diameter
1cm. Vesikula seminalis kanan ukuran 3x2x0,7cm, kiri ukuran 2,5x2,5x0,5cm. Vas
deferens kanan panjang 6cm, diameter 0,4cm, kiri ukuran panjang 5cm, diameter
0,4cm. Pada irisan buli tampak massa berdungkul-dungkul, memenuhi kavum vesika
urinaria, ukuran 7x5x3,5 cm, konsistensi sebagian kenyal, sebagian rapuh. Kesan
massa menembus hingga setengah luar dinding buli. Sediaan kedua bertuliskan KGB
dekstra, berisi dua potong jaringan ukuran 3x1x0,5 cm. Pada eksplorasi diemukan 4
suspek KGB. Sediaan ketiga bertuliskan KGB kiri, berisi dua potong jaringan,
ukuran 2x0,8x0,5cm. Pada eksplorasi ditemukan tiga suspek KGB. Sediaan keempat
bertuliskan obturator dekstra berisi satu potong jaringan ukuran 4,5x1,5x0,.5cm.
Pada eksplorasi ditemukan tiga suspek KGB. Sediaan kelima bertuliskan apendiks,
berisi satu potong jaringan apendiks panjang 5cm, diameter 0,8 cm.
A
B
C
Gambar 6. Gambaran makroskopis. A. Penampakan buli dari posterior; B. Inisisi Y pada
dinding anterior buli tampak massa tumor memenuhi kavum buli; C. Kesan massa
menembus hingga setengah luar dinding buli
Pada pemeriksaan mikroskopis tampak gambaran skuamus metaplasia pada
lapisan mukosa buli di regio bladder neck dan dinding lateral kiri. Tampak massa
tumor pada regio trigonum, dinding lateral kanan, dinding posterior dan dome. Masa
tumor tersusun atas sel-sel urotelial anaplastik, infiltratif ke dalam jaringan ikat dan
otot. Sebagian tumor membentuk struktur solid sebagian papiler, dilapisi sel-sel
7
anaplastik dengan derajat atipia berat sebagian sel berbentuk spindel sebagian bulat
oval, sitoplasma eosinofilik, N/C ratio meningkat, pleomorfia inti berat, membran
inti irreguler, inti hiperkromatik sebagian vesikuler dengan anak inti prominen,
mitosis 16/10HPF, tampak pula mitosis abnormal. Pada fokus lain tampak sel-sel
anaplastik yang berdiferensiasi skuamus. Tampak pula infiltrat sel radang di antara
jaringan otot. Tidak tampak invasi intravasa. Pemeriksaan jaringan batas-batas
operasi, prostat, ureter, vesikula seminalis, apendiks maupun KGB tidak dijumpai
adanya infiltrasi atau metastasis sel ganas.
Simpulan, kasus ini konsisten untuk suatu high grade infiltrative urothelial
carcinoma with squamous differentiation and sarcomatoid variant (pT2, pN0, pMx).
A
B
C
Gambar 7. Gambaran mikroskopis. A. Skuamus metaplasia. B. Massa tumor
sebagian solid. C. Massa tumor sebagian papiler. (HE, pembesaran 100x).
8
A
B
Gambar 8. Massa tumor terdiri dari proliferasi sel-sel berbentuk spindel (A),
sebagian bulat oval (B). (HE, pembesaran 400x).
A
B
Gambar 9. Tampak pula sel-sel urotelial ganas dengan diferensiasi skuamus, dengan
keratin (panah biru) (A&B). Mitosis mudah ditemukan (B, tanda panah kuning) (HE,
pembesaran 400x).
Dilakukan pula pewarnaan imunohistokimia dengan vimentin dan sitokeratin
pada massa tumor yang mengandung komponen sarkomatoid. Vimentin terpulas
positif kuat pada sitoplasma komponen sarkomatoid, begitu pula dengan sitokeratin
positif terpulas pada sel komponen sarkomatoid.
9
A
B
C
D
Gambar 9. Pewarnaan imunohistokimia dengan vimentin terpulas positif kuat pada
komponen sarkomatoid (Vimentin, A (pembesaran 100x) & B (pembesaran 400x)).
Pewarnaan imunohistokimia dengan sitokeratin terpulas positif pada komponen
sarkomatoid (Sitokeratin, C (pembesaran 100x) & D (pembesaran 400x)).
DISKUSI
Karsinoma uretelial infiltratif adalah keganasan urotelial yang menunjukkan
pertumbuhan invasif melampaui membrana basalis.2,3 Kanker ini merupakan kanker
pada kandung kemih yang paling sering, dan lebih banyak diderita oleh laki-laki
daripada perempuan dengan perbandingan 3,5:1.1,2 Sekitar 80% penderita berusia 5080 tahun, namun dapat juga terjadi pada dewasa muda dan anak-anak.1,6 Faktor risiko
diantaranya merokok, kontak dengan aromatik amine, penggunaan fenasetin atau
siklofosfamid
jangka
panjang,
infeksi
buli
kronis
akibat
Schistosoma
haematobium.7,8 Pada beberapa literatur dikatakan bahwa adanya infeksi traktus
urinarius dan batu pada saluran kemih juga berhubungan dengan keganasan pada
kandung kemih.2,3,8 Riwayat kontak dengan radiasi juga disebutkan sebagai faktor
risiko lainnya.1 Beberapa penelitian mengemukakan air minum yang mengandung
arsenik juga meningkatkan risiko kanker buli.1,2,4 Pada kasus ini pasien adalah laki10
laki, berusia 44 tahun, dengan riwayat merokok selama 22 tahun, sementara faktor
risiko lainnya seperti kontak dengan aromatik amine, penggunaan fenasetin dan
siklofosfamid jangka panjang, tidak ditemukan.
Gambaran klinis karsinoma uretelial infiltratif bergantung pada luas dan lokasi
tumor. Pada umumnya pasien dengan karsinoma urotelial datang dengan keluhan
hematuria, dan umumnya tidak nyeri (painless gross hematuria).2,3,9, Tumor dengan
ukuran yang besar dapat mengurangi kapasitas buli sehingga menyebabkan
peningkatan frekuensi miksi. Tumor berlokasi di leher buli dapat menimbulkan
gejala iritasi seperti disuria, urgensi dan frekuensi. Tumor yang menginfiltrasi
orifisium ureter dapat menyebabkan hidronefrosis.1,3,6 Kadang pasien dengan tumor
yang telah tumbuh ekstensif datang dengan massa yang teraba di daerah pelvis atau
edema ekstremitas bawah.2,10 Pada kasus ini pasien datang dengan hematuria, disertai
disuria, frekuensi dan urgensi. Pada pemeriksaan fisik teraba massa di regio pelvis.
Gambaran makroskopis bervariasi dari lesi papiler, noduler atau datar, dapat
juga membentuk ulkus atau difus. Tumor dapat soliter atau multipel. Area bebas
tumor tampak normal atau eritematus.2,3 Tumor kebanyakan muncul di dinding
lateral atau posterior, dengan ukuran bervariasi dari kurang dari 1 cm sampai lebih
dari 5cm dan dapat memenuhi rongga buli.1,6 Pola pertumbuhan tumor dapat berupa
pola pertumbuhan eksofitik, endofitik maupun gabungan keduanya.6 Pada kasus ini
pasien dengan massa tumor berdungkul-dungkul, memenuhi kavum vesika urinaria,
ukuran 7x5x3.5 cm, dengan konsistensi sebagian kenyal, sebagian rapuh.
Gambaran histopatologi dari karsinoma urotelial infiltratif sangat beragam.
Berdasarkan anaplasia inti dan abnormalitas arsitektur karsinoma urotelial inftiltratif
dibedakan menjadi low grade dan high grade. Buli adalah organ yang dilapisi oleh
epitel urotelial, hanya neoplasma urotelial yang dianggap sebagai diferensiasi baik,
adanya
sel-sel
epitel
dengan
diferensiasi
yang
lain,
dianggap
sebagai
berdiferensisiasi buruk.2,10 Diferensiasi divergen berhubungan dengan grade yang
tinggi dan stadium yang lanjut.2,3 Varian histologis yang paling sering dijumpai
adalah dengan diferensiasi skuamus (22%), sedangkan varian dengan diferensiasi
sarkomatoid sangat jarang (kurang dari 0,5%).2,3,4,5
Karsinoma uretelial infiltratif dengan diferensiasi skuamus ditandai dengan
adanya jembatan antar sel atau keratinisasi.2,9 Dibedakan dengan karsinoma sel
skuamosa buli, jika terdapat komponen urotelial (walaupun hanya komponen in situ)
11
maka tumor diklasifikasikan sebagai karsinoma urotelial infiltratif dengan
diferensiasi skuamus. Makna secara klinis terdapatnya diferensiasi skuamus masih
belum jelas namun dihubungkan dengan nilai prognosis yang kurang baik karena
dinilai memiliki diferensiasi yang buruk (high grade).2,3,10 Pada beberapa literatur
disebutkan bahwa diferensiasi skuamus memiliki respon buruk terhadap radioterapi
maupun kemoterapi.2,11
Karsinoma uretelial infiltratif varian sarkomatoid merupakan neoplasma
malignan bifasik yang menunjukkan morfologi serta bukti imunohistokimia dari
diferensiasi epitelial dan mesenkimal.2,3,6,7 Histogenesis yang pasti dari karsinoma
sarkomatoid belum diketahui secara pasti. Ada dua teori berdasarkan klonalitas yang
bertolak belakang dalam menjelaskan histogenesis varian sarkomatoid. Teori yang
pertama karsinoma sarkomatoid terjadi akibat kolisi dua tumor monoklonal
independen yang berbeda yang terjadi bersamaan. Teori ini dibuat berdasarkan
analisis morfologi. Perret, dkk mencatat adanya transisi yang tajam antara komponen
sarkomatous dan karsinoma tanpa transisi gradual dari satu entitas morfologi ke
morfologi lainnya menandakan adanya kolisi tumor multiklonal.5,8
Teori yang lain menyatakan bahwa baik sarkomatoid karsinoma berasal dari
satu klonal yang sama yang kemudian memiliki jalur diferensiasi divergen.
Penelitian molekuler terkini mengenai klonalitas tumor melalui analisa loss of
heterozygosity dan inaktivasi kromosom X yang dilakukan oleh Sung, dkk (2011)
menunjukkan adanya pola inaktivasi kromosom X yang sesuai yang mendukung
teori bahwa kedua komponen tersebut berasal dari monoklonal. Analisis terpisah
mengenai mutasi TP53 menunjukkan pola mutasi dan pola imuohistokimia yang
identik antara kedua komponen tersebut.4,5,8
Multipel karsinogenesis dapat membantu mejelaskan diferensiasi divergen
varian sarkomatoid. Akumulasi perubahan genetik, instabilitas genetik dan
terbentuknya multipel subklon pada akhirnya akan menyebabkan perubahan fenotip
urotelial karsinoma menjadi varian sarkomatoid. Perubahan sel epitelial menjadi
fenotip mesenkimal juga dapat dipicu oleh microenvironment stroma, seperti
epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Penelitian yang dilakukan oleh Ikegami
dkk (2013) menunjukkan ekspresi E-cadherin dan molekul adesi sel lainnya yang
rendah merupakan penanda adanya EMT pada elemen sarkomatoid.4,5,8
12
Fenotip sarkomatoid dapat ditemukan pada berbagai tipe karsinoma, dan
menunjukkan progresi tumor yang paling agresif. Mayoritas karsinoma jika berlanjut
cukup lama akan menunjukkan varian sarkomatoid. Sarkomatoid karsinoma
sepertinya merupakan jalur akhir dari dediferensiasi kanker pada manusia.5,8
Gejala klinis varian sarkomatoid tidak berbeda dengan varian lainnya.
Umumnya pasien datang dengan hematuri dan dengan stadium yang lebih lanjut.3,4,10
Secara mikroskopis varian sarkomatoid tersusun dari komponen urotelial,
glandular atau small cell, disertai komponen mesenkimal.2,4 Komponen mesenkimal
paling sering muncul sebagai sel-sel spindel berdiferensiasi buruk, yang membentuk
pulau-pulau solid di antara komponen urotelial.2,4,7,10 Komponen heterolog yang
paling sering muncul adalah osteosarkoma, kondrosarkoma, rhabdomyosarkoma,
leiomyosarkoma, liposarkoma, angiosarkoma atau multipel.3,4 Mayoritas karsinoma
urotelial dengan varian sarkomatoid ditemukan pada stadium lanjut saat diagnosis
dan dengan usia yang lebih tua.3,10 Karsinoma uretelial infiltratif varian sarkomatoid
memiliki prognosis yang lebih buruk karena agresivitasnya tinggi.3,7
Pada kasus ini, dari hasil pemeriksaan potong beku tampak massa tumor
tersusun atas sel-sel anaplastik yang membetuk pulau-pulau solid, infiltratif diantara
stroma dan otot. Sel-sel tersebut sebagian besar berbentuk spindel, dengan
pleomorfia inti berat dan mitosis yang sangat mudah ditemukan. Hanya pada satu
slide saja tampak gambaran struktur papiler, yang disusun oleh sel-sel urotelial
ganas. Hal ini menarik untuk didiskusikan karena jika saat biopsi atau potong beku,
sampel tidak mengandung komponen epitelial tersusun papiler, bisa saja patolog
pembaca tergiring ke dalam diagnosis sarkoma. Setelah dilakukan pemeriksaan
histopatologi blok parafin terhadap jaringan sisa potong beku dan bahan sistektomi
barulah didapatkan gambaran mikroskopis yang lebih jelas. Sebagian masa tumor
tampak tersusun atas sel-sel spindel, pelomorfik, hiperkromatik yang tersusun solid.
Sebagian lainnya tampak tersusun atas sel-sel urotelial anaplastik tersusun papiler
dengan fokus-fokus diferensiasi skuamus.
Untuk bisa menjelaskan apakah kasus ini merupakan kolisi dua tumor
(sarkoma dan karsinoma), ataukah suatu karsinoma dengan deferensiasi sarkomatoid,
dilakukan pemeriksaan imunohistokimia vimentin dan sitokeratin pada komponen
spindel tersebut. Literatur menyebutkan pada sarkomatoid karsinoma, komponen
karsinoma secara universal selalu positif terhadap marker epitelial (pancytokeratin,
13
EMA) dan terkadang positif untuk marker mesenkimal seperti vimentin. Komponen
sarkomatoid secara universal selalu positif kuat terhadap vimentin namun pada
pewarnaan untuk komponen epitelial hasilnya bervariasi, umumnya menunjukkan
hasil positif untuk setidaknya satu penanda epitelial.4,5,12 Namun pada literatur lain
disebutkan
bahwa
varian
sarkomatoid
akan
bereaksi
dengan
sitokeratin,
mempertahankan sifat epitelialnya.2,3,10 Pada kasus ini ternyata bagian tersebut
menunjukkan imunoreaktifitas pada kedua antibodi, mendukung kecenderungan
tumor ini suatu karsinoma dengan diferensiasi sarkomatoid, bukan sarkoma.
Mengenai sarkoma pada buli, tipe yang tersering adalah leiomyosarkoma (1%
dari
seluruh
keganasan
pada
buli),
namun
insidennya
sangat
jarang.
Leiomyosarkoma umumnya terjadi pada dekade ke 4 atau 6.10,13 dengan
perbandingan insiden laki-laki dan perempuan sebesar 2:1.2,3,10,13,14 Sarkoma ini
berasal dari otot polos dan dapat terjadi di seluruh bagian buli. Kebanyakan pasien
datang dengan hematuria, kadang teraba massa di regio pelvis, disertai dengan nyeri
perut dan tanda-tanda obstruksi urin.2,3 Gambaran makroskopis leiomyosarkoma
berupa massa yang infiltratif dan besar (ukuran rata-rata 7cm), kadang terdapat area
nekrosis.2,3,10,14 Pada pemeriksaan mikroskopis tampak massa tumor dengan
selularitas yang tinggi terdiri fasikulus-fasikulus sel-sel spindel yang infiltratif
dengan sitoplasma eosinofilik luas.2,20,24 Gambaran tipikalnya terdapat plomorfia inti,
hiperkromasia, peningkatan aktivitas mitosis disertai dengan mitosis abnormal.6,14
Secara imunohistokimia leiomyosarkoma terpulas dengan antibodi terhadap aktin,
desmin dan vimentin, serta negatif terhadap sitokeratin.2,3,6,10,14 Angka prognosis
leiomyosarkoma buruk dengan rekurensi yang tinggi.2,3 Sarkomatoid karsinoma
dapat menyerupai leiomyosarkoma namun biasanya disertai dengan komponen
epitelial ganas dan terpulas positif terhadap sitokeratin.2,10 Sarkoma pada buli yang
sejati tidak akan memiliki komponen epitelial, baik in situ maupun komponen
infiltratif.2,9,10
Varian sarkomatoid juga harus dibedakan dengan pseudosarkomatus
fibromixoid tumor, suatu pseudotumor yang merupakan kondisi inflamasi dengan
etiologi yang belum jelas.10,14 Lebih banyak terjadi pada perempuan usia
pertengahan. Dapat dengan riwayat operasi atau trauma. Pseudotumor terdiri nodulnodul yang terdiri fasikulus-fasikulus sel-sel spindel, disertai infiltrat leukosit, dapat
disertai mitosis namun tanpa tanda atipia inti dan mitosis abnormal.10,14
14
Stadium tumor ditentukan berdasarkan kedalaman invasi terhadap dinding buli.
Dibedakan menjadi superfisial (Ta dan T1) di mana invasi mencapai lamina propria
dan invasi terhadap lapisan otot detrusor (T2, T3, T4).2,6,15
Tabel 2. Klasifikasi Tumor Node Metastasis Karsinoma pada Buli
(American Joint Commission on Cancer 7th ed.)
T (Tumor primer)
Tx
Tumor primer tidak dapat dinilai
T0
Tidak ada tanda tumor primer
Ta
Karsinoma papiler non invasif
Tis
Karsinoma in situ : flat tumor
T1
Tumor menginvasi jaringan ikat subepitel
T2
Tumor menginvasi otot
T2a
Tumor menginvasi otot superfisial (separuh bagian dalam)
T2b Tumor menginvasi otot profunda (separuh bagian luar)
T3
Tumor mengivasi jaringan perivesika
T3a
Secara mikroskopis
T3b Secara makroskopis (massa ekstravesika)
T4
Tumor menginvasi : prostat, uterus, vagina, dinding pelvis, dinding abdomen
T4a
Tumor menginvasi prostat, uterus, atau vagina
T4b Tumor menginvasi dinding pelvis atau dinding abdomen
N (Kelenjar limfe regional)
Nx
Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai
N0
Tidak ada metastasis ke kelenjar getah bening regional
N1
Metastasis pada satu kelenjar getah bening regional, ukuran 2cm atau kurang
N2
Metastasis pada satu kelenjar getah bening regional, ukuran lebih dari 2cm tapi
tidak lebih dari 5cm, atau kelenjar multipel dengan ukuran kurang dari 5cm
N3
Metastasis pada kelenjar limfe dengan ukuran lebih dari 5cm
M (Metastasis)
Mx Metastasis jauh tidak dapat dinilai
M0 Tidak ada metastasis
M1 Terdapat metastasis
15
Stadium TMN
Stadium 0a
Ta
N0
M0
Stadium 0is
Tis
N0
M0
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium II
T2a,b
N0
M0
Stadium III
T3a,b
T4b
N0
M0
T apapun
N1, N2, N3
M0
T apapun
N apapun
M1
T4a
Stadium IV
Prognosis bergantung pada tipe grading histologi dan stadium pada saat
diagosis. Infiltrative urothelial carcinoma berkaitan dengan angka kematian sebesar
30% jika tumor telah menginvasi lamina propria.1 Subtipe spesifik dari varian
histologis tertentu seperti small cells carcinoma, sarcomatoid carcinoma, nested
varian, micropapillary carcinoma dan lymphoepitelioma-like carcinoma secara
klinis berpengaruh pada prognosis pasien.2,15 Pada kasus ini, tampak invasi tumor
sampai ke separuh bagian luar otot, tanpa metastasis ke kelenjar getah bening
regional, dan tanpa invasi ke prostat.
KESIMPULAN
Berdasarkan data klinis, radiologis, histopatologi, serta imunohistokimia dapat
disimpulkan bahwa kasus ini adalah suatu infiltrative urothelial carcinoma with
squamous differentiation and sarcomatoid variant. Kasus ini memiliki prognosis
yang buruk, karena adanya komponen berdiferensiasi sarkomatoid, high grade.
16
DAFTAR PUSTAKA
1.
Epstein, Lotan. The Lower Urinary Tract and Male Genital System. In :
Kumar, Abbas, Aster, editor. Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease. 9th ed. Philadelphia : Elsevier Saunders; 2015.p.964-969.
2.
Loper-Beltran, Sauter, Gasser, Hartmann, Schimtz-Drager, Helpap,et al.
Infiltrating Urothelial Carcinoma. In: Eble, Sauter, Eptein, Sesternhern,
editor. WHO Pathology and Genetics of Tumor of Urinary System and Male
Genital Organs. Lyon : IARC; 2004. p.93-102.
3.
McKenney, Magi-Galluzzi. Neoplasm of the Urinary Bladder. In : Zhou,
Magi-Galluzzi. Genitourinary Pathology. 2nd ed. Philadelphia : Elsevier
Saunders; 2015.p.200-238.
4.
Molina-Cerrilo, Martinez-Saez, Alonzo-Gordoa, Tirado-Zambrano, DelgadoVargas, Earl, et al. Primary Sarcomatoid Tumor of the Bladder: A Different
Entity
but
the
Same
Approach?
Clinical
Genitourinary
Cancer.
2015;13(6).p.493-8.
5.
Cheng, Zhang, Alexander, MacLennan, Hodges, Harrison, et al. Sarcomatoid
Carcinoma of the Urinary Bladder: The Final Common Pathway of Urothelial
Carcinoma Dedifferentiation. Am J Surg Pathol. 2011;35:e34-e46.
6.
Ordonez, Rosai. Urinary Tract. In : Rosai, editor. Rosai and Ackermann’s
Surgical Pathology.10th ed.Edinburgh : Mosby Elsevier, 2011. p.1257-1270.
7.
Cao. Pathology and Pathogenesis of Bladder Tumors. In: McManus, editor.
Pathobiology of Human Disease. Amsterdam: Academic Press; 2014.p.29002913.
8.
Grivas, Melas, Papavassiliou. The Biological Complexity of Urothelial
carcinoma: Insights into Carcinogenesis, target, and Biomarker of Response
to Therapheutic Approach. Semin Cancel Bio. 2015;35:p.125-132.
9.
Humphrey. Sarcomatiod Carcinoma of the Bladder. The Journal of Urology.
2013; 189.4:p.1534-1535.
10.
Murphy, Gignon, Perlman. Tumos of the Urinary Bladder. In: Tumors of the
Kidney, Bladder, and Related Urinary Structure. AFIP Atlas of Tumor
Pathology Series 4. Washington DC: American Registry of Pathology; 2004.
p.241-329.
17
11.
Gelleriad, Warrick, Al-Ahmadie. Urothelial Carcinoma with Squamous
differentiation - The Pathologists Prespective. Urol Oncol. 2015;33(10):
p.437-443.
12.
Sung, Sung, Minki, So, Yong, Hyeon. Sarcomatoid Urothelial Carcinoma of
the Renal Pelvis with Extremely Aggressive Clinical Behavior. Korean
Journal of Urology. 2009;50. 8: p.812-815
13.
Rodriguez, Preston, Barrisford, Olumni, Feldman. Clinical Features of
Leiomyosarkoma of the Urinary Bladder : Analysis of 183 Cases. Urologic
Oncologic. 2014;32: p.958-965.
14.
Evans, Dickson. Uncommon Tumours in the Adult Bladder: Rare Entities
with Recognized Diagnosis Pitfalls. Diagnostic Histopatology. 2013; 19.10:
p.387-397.
15.
Luis, Lopez-Knowles, Real. Molecular Biology of Bladder Cancer. Clin
Transl Oncol. 2007;9:p.5-12.
18