STUD1 PERBANDINGAN PENGOBATAN HALOFANTRIN ANTARA PENDERXTA MALARIA FALSIPGRUM TANPA KOMPLIKASI YANG' IN VITRO SENSITIF DENGAN YANG RESISTEN KLOROKUIN
STUD1 PERBANDINGAN PENGOBATAN HALOFANTRIN ANTARA
PENDERXTA MALARIA FALSIPGRUM TANPA KOMPLIKASI YANG'
IN VITRO SENSITIF DENGAN YANG RESISTEN KLOROKUIN
Emiliana 'I'jitral, Sri 0emijati2, Wita pribadi2, P.R. Arbani3,
Ali ~ o m z a n Marvel
~,
knnyl dan Hariyani ~ a r w o t o l
.ABSTRACT
Halofanbine study on uncomplicated falciparum malaria patientr was carried out at ITCI
hospital in Balikpapan, East Kalimantan, Indonesia in 1990-4991. This study was conducted to
compare the efficacy and safely of halofantrine on in vitro sensitive and resistant chloroquine
falciparum .malanana
patients.
Of the 80 patients selected according to WHO criteria for in vivo and in vitm drug sensitivity
test and treated orally with 500 mg halofanbine 6 hourly for 3 doses, only 46 patients could be
further anahzed as the in vitm sensitive p u p (19) and resistant p u p (27).
On admission, no significant different findings were noted in characteristics, clinical
symptoms and signs, huematological and biochemical parameters between the sensitive and resistant
p u p s except thrombocyte and creatinine. Clinical symptoms more frequently encountered were
headache (92,6-loo%), fever (789- 92,6%), chills (789-85,2%) and nausea or / and vomiting (57963%). There were no significant differences between the sensitive and resistant p u p s in cure rate
3,5 h and 21,8
4,6 h ) and parasite clearance
(100% and 96,3%), fever clearance time (171
151 h). When the patients were dischargect, the huematological and
time (51,6 +2,8 h and 66,9
biochemical parameters showed normal values, except thrombocyte, but the differences between
those p u p s were insignificant.
This study showed that halofantrine is eflective and safe both for treatment on in vitro
sensitive chloroquine falciparum malaria patients and for treatment on in vitro resistant chloroquine
falciparum malaria patients.
+
'
PENDAHULUAN
Penyebaran dan penggunaan obat
antimalaria sudah tidak terkendali. Dengan
demikian tidak mengherankan semakin banyak
1
2
3
+
+
kasus resistensi ditemukan sebagai akibat
penggunaan obat anti malaria yang tidak tepat
Plasmodium falcipamm resisten terhadap
klorokuin telah ditemukan di 27 propinsi
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Depkes RI.
Bagian Parasitologi, FKUI, Jakarta.
Direktorat Jenderal PPM-PLP, Departemen Kesehatan RI.
BuL Penelit. Kesehat. 21 (1) 1993
-biiiiTjitra n a l
Studi pabsndingsn pengobatan
lndonesial dan di 11 propinsi ternyata telah
resisten mu~tidrud. Hal ini rnenyebabkan
pengobatan malaria falsiparum. resisten
klorokuin merupakan masalah penting dalarn
pemberantasan malaria.
Halofantrin merupakan obat anti malaria
yang bersifat skizontosida darah untuk ke 4
spesies plasmodium manusia dan belum
terdaftar di Indonesia. Obat ini mulai banyak
dibiwakan dan diteliti sebagai obat alternatif
untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang resisten klorokuin. Halofantrin
tidak diberikan pada bayi, wanita hamil dan
'menyusui karena bersifat embriotoksik. Pada
penelitian klinis halofantrin ternyata aman
untuk d&nakan3.
Penelitian ini merupakan bagian dari
penelitian "Pengobatan malaria falsiparum
tanpa komplikasi dengan halofantrin di daerah
resisten klorokuinl*. Dari penelitian ini dapat
dibandingkan efikasi dan keamanan halofantrin
antara penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang in vitro sensitif dengan yang
resisten klorokuin.
BAHAN DAN CARA
Tempat dan waktu
Uji klinik dilakukan di Rumah Sakit
International Timber Corporation Indonesia
(ITCI), Balikpapan, Kalimantan Timur, pada
tahun 1990-1991.
Pemilihan penderita
Dipilih penderita malaria falsiparum
tanpa komplikasi yang telah memenuhi
B u l Penelit Kesehat 21 (1) 1993
persyaratan tes sensitivitas obat antimalaria in
vitro dan in vivo menurut WHO' yaitu :
1. Umur 13 - 60 tahun.
2. Menderita infeksi tunggal P. falcipamm
dengan bentuk aseksual
3. Tidak menderita sakit berat atau penyakit
lain.
4. Tidak hamil atau menyusui.
5. Dapat minum obat.
6. Tidak minum obat anti malaria dalam 2
minggu terakhir yang dibuktikan dengan
tes urine Dill-Glazko dan Lignin.
7. Penderita bersikap kooperatif.
Perawatan
Semua penderita yang terpilih dirawat di
rumah sakit yang bangsal dan semua jendelanya
tertutup kasa, dan daerah sekitarnya disemprot
secara rutin dengan DDT selama waktu
penelitian. Mereka dirawat selama 3-5 hari
sampai sembuh secara klinis dan parasitologis,
dan diikuti perkembangannya sampai 28 hari.
Setiap penderita mempunyaibuku status sendiri
dan harus menandatangani surat persetujuan
(infomed consent) untuk mengikuti penelitian
sampai selesai.
Jenis pemeriksaan
Sebelum diobati, penderita diperiksa
secara klinis, parasitologis serta dilakukan
pemeriksaan laboratorium yaitu pemeriksaan
rutin darah (hemoglobin, eritrosit, trombosit.
leukosit, dan hitung jenis) dan kimia darah
(bilirubin, protein, fosfatase alkali, SGOT,
SGPT, glukosa, ureum dan kreatinin). Selain
itu juga dilakukan tes sensitivitas in-vitro
23
terhadap klorokuin dengan menggunakan kit
W H O . Plasmodium falciparum dinyat akan
resisten terhadap klorokuin, bila masih ada
pembentukan skizon pada konsentrasi
klorokuin > = 8 p.mof.
Pengobatan kasus yang relaps
Untuk kasus relaps, pengobatan diulang
dengan hdofantri. dan diikuti perkembangannya selama 14 hari Bila tetap resisten, diobati
dengan Fansidar dosis tunggal 3 tablet.
Selama perawatan, setiap penderita
diikuti perkembangan klinisnya, diperiksa suhu
pada pukul 6.00,10.00,14.00,18.00 dan 22.00.
Analisis data
Pemeriksaan parasitologis dilakukan setiap
Data diolah dan dianalisis denganbantuan
12 jam sampai negatif 3 kali berturut-turut.
Setiap keluhan dan tanda-tanda klinis dicatat
komputer dan memakai piranti d-Base dan
SPSS, serta men-akan
t-tes dan x2-tes.
dalam status, dan selama perawatan tidak
diberikan obat apapun kecuali kompres.
Pengobatan
Delapan puluh penderita yang terpilih
diobati dengan halofantrin ( ~ a l f a n ) dosis
~,
tunggal 500 mg (2 tablet), per oral, tiap 6 jam
dengan dosis total 1500 mg.
Pemeriksaan ulang
Sebelum penderita dipulangkan,
H A S I L
Tes sensitivitas in vitro
Dari 80 penderita malaria falsiparum
tanpa komplikasi yang terpilih, hanya 46 kasus
yang dapat dianalisis lebih lanjut yaitu yang
dapat diteliti sampai hari ke 28 dan yang berhasil
dilakukan tes sensitivitas in-vitro terhadap
klorokuin. Didapatkan 19 kasus sensitif dan 27
kasus resisten terhadap klorokuin.
dilakukan pemeriksaan laboratorium ulang
yaitu pemeriksaan rutin darah dan kimia darah.
Mereka dibekali roboransia (multivitamin) dan
Karakteristik penderita
kelambu yang telah dicelup deagan permetrin
sensitif klorokuin berumur antara 18-35 tahun,
untuk dipakai setiap malam, minimal sampai
penelitian ini selesai. Penderita juga diingatkan
89,5% (17119) penderita adalah laki-laki,
semuanya merupakan pendatang dan pekerja
untuk tidak minum obat anti malaria selama
di hutan, 89,5% (17119) pernah menderita sakit
dalam pengawasan penelitian. Pada hari ke 7,
14,21 dan 28 darahnya diperiksa ulang terhadap
malaria, datang dengan suhu tubuh rata-rata
(37,2 +0,2)O~ dan kepadatan parasit rata-rata
parasit malaria.
Kelompok penderita malaria yang in vitro
(15.048 + 2.983)lul (Tabel 1).
BuL Penelit Kesehat 21 (1) 1993
Swdi perbandinganpengobatan..-.EmilianaTjitra ctal
Tabel 1.
No.
Karakteristik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
sensitif dan resisten klorokuin di RS ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun
1990/1991.
Sensitif*
klorokuin
Kamkteristik
+ SE) tahun
Resisten "*
klorokuin
p < 0,05
25,8
TB
1.
Umur (X
2.
Sex=L:P
17 : 2
26 : 1
TB
3.
Pekerjaan = pekej a di hutan :
penduduk
19 : 0
27 : 0
TB
4.
Asal = asli : pendatang
0 :19
1 :26
TB
5.
Pernah sakit malaria : tidak
17 : 2
20 : 7
TB
6.
Suhu =
37,2 k 0,2
38,4 k 0,4
TB
7.
Kepadatan parasit =
15.048 f2.983
21.093 f5.942
TB
(%
249
+ SE) " C
(ST
+ SE)/ul
f00,3
0,4
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
TB = Tidak Bermakna (p > 0,05).
Kelompok penderita malaria yang in vitro
Gejala klinik
resisten klorokuin berumur antara 16 - 57 tahun,
Gejala klinik pendcrita malaria falsiparum
96,396 (26127) penderita adalah laki-laki,
hampir semuanya yaitu 96,3% (26127)
tanpa komplikasi yang sering dijumpai baik
pada kelompok yang in vitro sensitif klorokuin
merupakan pendatang d a n semuanya
maupun pada yang in vitro resisten klorokuin
merupakan pekerja di hutan, datang dengan
adalah sakit kepala (100% dan 92,6%), demam
atau panas (78,9% dan 92,6%), menggigil
(78,9% dan 85,2%) dan mual atau muntah
(57,9% dan 63,0%).
+
suhu tubuh rata-rata (38,4
0 , 4 ) O ~dan
kepadatan parasit rata-rata (21.093 +5.942)/uI
(Tabel 1).
Diantara ke 2 kelompok tersebut tidak
Gejala klinik antara ke 2 kelompok
ditemukan perbedaan karakteristik penderita
malaria falsiparum yang bermakna (p >0,05).
tersebut tidak ditemukan perbedaan bermakna
Bul. Penelit KesehaL 21 (1) 1993
(Tabel 2).
25
Studi perbandingan pengobatan
Tabel 2.
No.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
.....Emiliana Tjitra era1
Gejala klinik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
sensitif dan resisten klorokuin di RS ITCI, Kenangan, Balikpapan, tahun
199011991.
Gejala klinik
Panasldemam
Menggigil
Sakit kepala
Berdebar
Sesak
Anemla
Janudice
Perdarahan
Muatlmuntah
Diare
Oliguria
Sensitif
klorokuin (%)
Resisten "
klarokuin (%)
p < 0,05
15 (78,9)
15 (78,9)
19 (100)
0 (0)
0 (0)
1 (53)
1 (53)
1 (5,3)
11 (57,9)
2 (10S)
1 (5,3)
3 (92,6)
TB
TB
TR
TB
TB
* Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Pemeriksaan laboratorium pada
masuk rumah sakit.
23 w 2 )
3 (92,6)
2 (794)
1 (397)
2 (7,4)
2 (7,4)
0 (0)
17 (63,O)
TB
TB
TB
TB
TB
TB
6 (242)
4 (143)
TB = Tidak Bermakna @>0,05).
saat
O,l)mg% dan (1,3
+ O,l)mg% (nilai normal
bilirubin < = 1 mg% dan kreatinin < = 1,l
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia
mg%)-
d a r a h d a r i kelompok penderita malaria
Hanya pada nilai rata-rata trombosit dan
falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
kreatinin ditemukan perbedaan bermakna
sensitif klorokuin menunjukkan nilai rata-rata
antara kelompok penderita yang in vitro sensitif
normal kecuali nilai rata-rata trombosit yang
dengan yang resisten klorokuin (Tabel. 3).
sedikit di bawah normal yaitu (184.300
+
8.281)/mm3 (nilai normal trombosit di R.S ITCI
Efikasi halofantrin.
> 200.000/mm3). Demikian pula hasil
pemeriksaan darah dari kelompok yang in vitro
resisten klorokuin menunjukkan nilai rata-rata
Angka kesembuhan halofantrin pada
kelompok penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang in vitro sensitif klorokuin dan
resisten klorokuin tidak berbeda bermakna
=
normal kecuali nilai rata-rata bilirubin dan
kreatinin sedikit di atas normal yaitu (1,l
26
+
yaitu 100% (19119) dan 96,3% (26127).
BuL Penelit. KesehaL 21 (1) 1993
Tabel 3.
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat masuk RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif
dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Walikgapan tahun 199QI1991.
I
klomkuin
Resisten * *
klomkuin
(XL SE)
(X
150 A 0 4
J,9S
0,02
184.300
8.281
7.225 & 627
0,9 L 0,l
7,4 AL 0 2
13,2 L 2,l
11,8 L 1 3
150,l L 2,9
81,2 ;t 6,4
34,7 L 3,3
1,O
0,l
13,2
0,3
3,97 f 0,07
210.480 ;t 8.341
6.684 ;t 358
1,l L o , 1
7,o ;t0,1
174 L
18,6 & 4,4
162,8
12,8
9 ~L
~ 49 2
39,2 & 7,O
1,s
0,l
Sensitip
No.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Jenis pemtrihaan
Hemoglobin (g%)
Eritrosit (jutalmrn3)
Trombosit ( lmm3)
Leukbsit ( /mm3)
Billirubin total (mg%)
Brotein(gCT0)
SGOT (IU)
SGPT (IU)
Fosfatase-alkali (IU)
Glukasa (mg%)
Ureurn (rng%)
Kreatinin (mgCTo)
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Waktu bebas panas yang dibutuhkan oleh
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
yang in vitm sensitif klorokuin antara 0-48 jam
dengan nilai rata-rata (17,l + 3,5) jam,
sedangkan kelompok yang in vitro resisten
klorokuin memerlukan waktu lebih banyak yaitu
antara 0-72 jam dengan nilai rata-rata (21,B &
4,6) jam. Walaupun demikian waktu bebas
panas yang dibutuhkan antara ke 2 kelompok
tersebut tidak berbeda bermakna (Tabel 4).
Waktu bebas parasit yang dibutuhkan oleh
penderita yang in vitm sensitif klorokuin antara
24-72 jam dengan nilai rata-rata (51,6 + 2,s)
jam, sedangkan kelompok yang in vitro resisten
klorokuin juga membutuhkan waktu lebih
BuL Penelil Kesehal21 (1) 1993
p < 0,05
SE)
TB
TB
B
IT3
TB
TF3
TB
TI3
TB
TB
TI3
B
TB = Tidak Bennakna @ > 0,OS)
B = Bermakna (p0,05).
seperti yang ditemukan oleh peneliti-peneliti
lain64.
Penelitian ini dilakukan terhadap
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
dengan karakteristik dangejala klinis yang tidak
berbeda bermakna antara kelompok yang in
vib-o sensitif dan kelompok resisten klorokuin.
Pada penelitian ini, efikasi halofantrin
pada kelompok yang in vitro resisten dan
sensitif klorokuin sama baiknya. Walaupun di
Thailand halofantrin menunjukkan efikasi yang
rendah9, p a d a beberapa uji klinik lain,
halofantrin juga menunjukkan efikasi yang baik
pada penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang sensitif klorokuin maupuh yang
resisten klorokuin dan resisten r n ~ l t i - d r u ~ ~ ~
Pada saat masuk rumah sakit, nilai
rata-rata trombosit sedikit lebih rendah dari
normal pada kelompok sensitif clan berbeda
bermakna lebih rendah dibandingkan kelompok
yang resisten klorokuin. Demikian pula nilai
rata-rata kreatinin sedikit lebih tinggi dari
normal pada kelompok resisten dan berbeda
bermakna lebih tinggi dibandingkan kelompok
yang sensitif klorokuin. Hal ini merupakan
kelainan umum yang dapat terjadi pada malaria
Angka kesembuhan kelompok yang in
vitm sensitif klorokuin adalah 100%, sedangkan
kelompok yang in vitro resisten klorokuin
adalah %,3 % dimana ditemukan 1kasus relaps
derajat I kasep. Kasus tersebut diperkirakan
bukan merupakan infeksi ulang karena telah
dilakukan usaha pencegahan terjadinya infeksi
ulang dengan anjuran tidak keluar malam, tidur
memakai kelambu yang telah dicelup dengan
permetrin dan tidak minum obat antimalaria
PEMBAHAsAN
28
BuL Penelit. Kcsehat. 21 (1) 1993
Tabel 5.
No.
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat keluar RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in viIro sensitif
dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun 199011991.
Jenis pemeriksaan
Resisten * *
klomkuin
=fZ SE)
Sensitif*
ldorokuin
(x
(KL SE)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Hemagbbin (go)
Eritrosit (jutafmm3)
Trombosit ( /mm3)
hukosit ( Imm3)
Biltirubin total (mm)
Protein (g%)
SGOT (IU)
SGPT (IU)
Fosfatase-alkali (IU)
Glukosa ( m e )
ureum( m ~ o o )
Kreatinin (rngO/o)
lf,6 f 0,9
3.60
0,Ol
180.350
16.658
6.750 ;t 280
'44 rt 0,1
54 A 0 7
15,O
4,8
II93L &-5
120,6 ;t21,6
609-5k 83
L 2,9
($8_t 0,l
203
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Pada beberapa penderita, halofantrin
memberikan efek samping antara lain : dare,
BuL Penelit. Kesehat 21 (1) 1993
5,9 A 0,6
13,o L 33
13,8;t 2,9
124,2 A 17,7
63,8 ;t 7,7
230 L 2,7
0,9 L 0,l
TJ3
TB
TB
TB
TI3
TB
TB
TB
TB
TB
TB
TB
TB = Tidak Bermakna (P>0,05).
selama penelitian. Di beberapa daerah endernis
malaria yang sangat resisten terhadap
klorokuin, halofantrin dengan dosis yang sama
memberi angka kesembuhan 87,5 % ( ~ i ~ e r i a ) ' ~ ,
98,8 % hailan and)" dan 100 % (F! ~olomon)'~.
Waktu yang dibutuhkan oleh kelompok
yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin
untuk bebas panas (17,l 3,5 dan 21,8 4,6 jam)
dan bebas parasit (51,6 2,8 dan 66,9 12,l jam)
tidak berbeda bermakna. Peneliti-peneliti lain
juga mendapatkan waktu bebas panas antara
20,7 - 85,07jam dan waktu bebas parasit antara
33,6 - 754 jam 13-17.
10,9 f %O
3,63 A 0,02
172560 &, 14.408 f
6.027 ;t 313
03 A 0,l
p < 0,05
mual, berdebar, pusing dan gatal yang bersifat
ringan dan sembuh tanpa pengobatan4'14. Dari
data klinis dan laboratoris penelitian ini,
halofantrin tidak menirnbulkan keluhan dan
kelainan fungsi hati clan ginjal. Kedua kelompok
tersebut pada saat sembuh secara klinis dan
parasitologis, menunjukkan nilai kimia darah
yang normal dan tidak berbeda bermakna
kecuali nilai trombosit yang sedikit menurun
yang dapat terjadi pada penderita malaria dan
memerlukan waktu untuk kembali
KESIM PULAN
Dalam penelitian di R.S ITCI, ~ i l i k ~ a ~ a n
Kalimantan Timur, halofantrin memberikan
29
hasil yang sama baiknya dan aman terhadap
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
yang in vitro sensitif maupun resisten
klorokuin.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit
Menular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman.
(1990). Malaria tes resistensi in-vitro dan in-vivo
untuk P. fdciparum : 9.
UCAPAN TERIMA KASIH
Skudowitz, RB., Katz, J., Lurie, A., Levin, J., Metz,
J. (1973). Mechanism of thrombocytopenia in
malignant tertian malaria. British Medical Journal;
2 : 515-517.
Kepada Kepala Pusat Penelitian Penyakit
Menular, Badan Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan, Departemen Kesehatan RI di
Jakarta; Kepala Sub Dit P2B2 dan staf, Dit Jen
PPM-PLP, Departemen Kesehatan R I di
Jakarta; Kepala Direktorat Pengawasan Obat
dan staf, Dit Jen POM, Departemen Kesehatan
R I d i Jakarta; Kepala Kantor Wilayah
Departemen' Kesehatan Propinsi Kalimantan
Timur dan staf di Samarinda; Pimpinan Smith
Kline & FrenchDeecham dan staf di Jakarta
dan Singapore; Pimpinan PT ITCI khususnya
RS ITCI dan staf di Jakarta dan Balikpapan;
penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan
dan pengarahan yang berharga sehingga
penelitian ini dapat terlaksana.
KEPUSTAKAAN
1.
b a n i , P.R (1991). Situasi malaria di Indonesia.
Simposium QBC, FKUI, Jakarta, 28 Nopember.
2.
Tjitra, E, Malwoto, H., Renny, M. dkk. (1991).
Penelitian obat antimalaria. Bulletin Penelitian
Kesehatan, 19 (4) : 15-23.
3.
Smith Kline & French (1989). Halofantrine in the
treatment multidmg resistant malaria. Parasitology
Today Suppl.
4.
Tjitra, E, Oemijati, S., Pribadi, W., dkk. (1992).
Pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi
dengan halofantrin di daerah resisten klorokuin.
Bulletin Penelitian Kesehatan, 20 (1): 1-8.
30
Sitprija, V. (1970). Renal involvement in malaria.
Transactions of the Royal Society of Tropical
Medicine and Hygiene; 64 (5) : 695-699.
Tjitra, E (1985). The relationship between the
severity of falcipamm malaria and parasite density
and the efficacy of quinine treatment in falciparum
malaria in adult patients. Thesis.
Ketrangsee, S., Vijaykadga, S., Yamokgul, P. dkk.
(1992). Comparative trial on the response of
Plasmodium falciparum t o halofantrine and
mefloquine in Trat Province, Eastern Thadand.
Southeast Asian J Trop Med Public Health; 23 (1)
: 55-58.
Rinehart, J., Arnold, J., dan Canfield, J. (1976).
Evaluation of two phenanthrenemethanols for
antimalarial activity in man W R 122,455 and WR
171,669.The American Journal of Tropical Medicine
and Hygiene; 23 (6) : 769-774.
Cosgriff, T.M., Boudreau, E.F., Pamplin, C.L. dkk.
(1982). Evaluation of the antimalarial activity of the
phenanthrenemethanol halofantrine (WR 171,669).
Am J Trop Med Hyg; 3 (16) : 1075-1079.
Coulaud, J.P., Le Bras, J., Matheron, S. dkk. (1986).
Treatment of imported cases of falcipamm malaria
in France with halofantrine. Transactions of the
Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene;
80 : 615-616.
Boudreau, E.U., Pang, L.W., Dixon, ICE dkk.
(1988). Malaria : treatment efficacy of halofantrine
(WR 171,669) in initial field trials in Thailand.
Bulletin of the World Health Organization; 66 (2):
227-235.
BuL Penelit. Kesehat.21 (1) 1993
14.
Salako, LA., Sowunmi, A., dan Walker, 0. (1990).
Transactions of the Royal S d e t y of Tropical
Medicine and Hygiene ; 84 : 644- 647.
15.
Chikchang, S dan Wongteptein, S. (1989). A clincal
trial of halofantrine in acute uncomplicated malaria
in Thai soldiers. Parasitology Today, Supplement.
Halofantrine in the treatment of multidmg resistant
malaria :21-26. Ed Warhurst and Schofield. Elsevier,
Cambridge, UK
16.
Parkinson, D., Balmer, V., Ajdukiewicz, A.,
Korinohowa, A dan Kere, N. (1989). The
eIfeetiveness of halofanhine for the tmatment of
acute malaria in adults in the Solomon Islands
Parasitoloy Today, Supplement. Halofantrine in the
treatment of multidmg mistant malaria :27-35. Ed
Warhurst and Schofield Elsevier, Cambridge, U K
17.
Coulaud, J.P., Saimot, A.G., Matheron, S dan
Morinierc, B. (1986). Halofantrine in the treatment
of imported cases of P. fakipaturn malaria in
France. IX th International Congress of Infectious
and Parasitic Diseases, Munich, July 20-26, Abstract
1287.
PENDERXTA MALARIA FALSIPGRUM TANPA KOMPLIKASI YANG'
IN VITRO SENSITIF DENGAN YANG RESISTEN KLOROKUIN
Emiliana 'I'jitral, Sri 0emijati2, Wita pribadi2, P.R. Arbani3,
Ali ~ o m z a n Marvel
~,
knnyl dan Hariyani ~ a r w o t o l
.ABSTRACT
Halofanbine study on uncomplicated falciparum malaria patientr was carried out at ITCI
hospital in Balikpapan, East Kalimantan, Indonesia in 1990-4991. This study was conducted to
compare the efficacy and safely of halofantrine on in vitro sensitive and resistant chloroquine
falciparum .malanana
patients.
Of the 80 patients selected according to WHO criteria for in vivo and in vitm drug sensitivity
test and treated orally with 500 mg halofanbine 6 hourly for 3 doses, only 46 patients could be
further anahzed as the in vitm sensitive p u p (19) and resistant p u p (27).
On admission, no significant different findings were noted in characteristics, clinical
symptoms and signs, huematological and biochemical parameters between the sensitive and resistant
p u p s except thrombocyte and creatinine. Clinical symptoms more frequently encountered were
headache (92,6-loo%), fever (789- 92,6%), chills (789-85,2%) and nausea or / and vomiting (57963%). There were no significant differences between the sensitive and resistant p u p s in cure rate
3,5 h and 21,8
4,6 h ) and parasite clearance
(100% and 96,3%), fever clearance time (171
151 h). When the patients were dischargect, the huematological and
time (51,6 +2,8 h and 66,9
biochemical parameters showed normal values, except thrombocyte, but the differences between
those p u p s were insignificant.
This study showed that halofantrine is eflective and safe both for treatment on in vitro
sensitive chloroquine falciparum malaria patients and for treatment on in vitro resistant chloroquine
falciparum malaria patients.
+
'
PENDAHULUAN
Penyebaran dan penggunaan obat
antimalaria sudah tidak terkendali. Dengan
demikian tidak mengherankan semakin banyak
1
2
3
+
+
kasus resistensi ditemukan sebagai akibat
penggunaan obat anti malaria yang tidak tepat
Plasmodium falcipamm resisten terhadap
klorokuin telah ditemukan di 27 propinsi
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Depkes RI.
Bagian Parasitologi, FKUI, Jakarta.
Direktorat Jenderal PPM-PLP, Departemen Kesehatan RI.
BuL Penelit. Kesehat. 21 (1) 1993
-biiiiTjitra n a l
Studi pabsndingsn pengobatan
lndonesial dan di 11 propinsi ternyata telah
resisten mu~tidrud. Hal ini rnenyebabkan
pengobatan malaria falsiparum. resisten
klorokuin merupakan masalah penting dalarn
pemberantasan malaria.
Halofantrin merupakan obat anti malaria
yang bersifat skizontosida darah untuk ke 4
spesies plasmodium manusia dan belum
terdaftar di Indonesia. Obat ini mulai banyak
dibiwakan dan diteliti sebagai obat alternatif
untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang resisten klorokuin. Halofantrin
tidak diberikan pada bayi, wanita hamil dan
'menyusui karena bersifat embriotoksik. Pada
penelitian klinis halofantrin ternyata aman
untuk d&nakan3.
Penelitian ini merupakan bagian dari
penelitian "Pengobatan malaria falsiparum
tanpa komplikasi dengan halofantrin di daerah
resisten klorokuinl*. Dari penelitian ini dapat
dibandingkan efikasi dan keamanan halofantrin
antara penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang in vitro sensitif dengan yang
resisten klorokuin.
BAHAN DAN CARA
Tempat dan waktu
Uji klinik dilakukan di Rumah Sakit
International Timber Corporation Indonesia
(ITCI), Balikpapan, Kalimantan Timur, pada
tahun 1990-1991.
Pemilihan penderita
Dipilih penderita malaria falsiparum
tanpa komplikasi yang telah memenuhi
B u l Penelit Kesehat 21 (1) 1993
persyaratan tes sensitivitas obat antimalaria in
vitro dan in vivo menurut WHO' yaitu :
1. Umur 13 - 60 tahun.
2. Menderita infeksi tunggal P. falcipamm
dengan bentuk aseksual
3. Tidak menderita sakit berat atau penyakit
lain.
4. Tidak hamil atau menyusui.
5. Dapat minum obat.
6. Tidak minum obat anti malaria dalam 2
minggu terakhir yang dibuktikan dengan
tes urine Dill-Glazko dan Lignin.
7. Penderita bersikap kooperatif.
Perawatan
Semua penderita yang terpilih dirawat di
rumah sakit yang bangsal dan semua jendelanya
tertutup kasa, dan daerah sekitarnya disemprot
secara rutin dengan DDT selama waktu
penelitian. Mereka dirawat selama 3-5 hari
sampai sembuh secara klinis dan parasitologis,
dan diikuti perkembangannya sampai 28 hari.
Setiap penderita mempunyaibuku status sendiri
dan harus menandatangani surat persetujuan
(infomed consent) untuk mengikuti penelitian
sampai selesai.
Jenis pemeriksaan
Sebelum diobati, penderita diperiksa
secara klinis, parasitologis serta dilakukan
pemeriksaan laboratorium yaitu pemeriksaan
rutin darah (hemoglobin, eritrosit, trombosit.
leukosit, dan hitung jenis) dan kimia darah
(bilirubin, protein, fosfatase alkali, SGOT,
SGPT, glukosa, ureum dan kreatinin). Selain
itu juga dilakukan tes sensitivitas in-vitro
23
terhadap klorokuin dengan menggunakan kit
W H O . Plasmodium falciparum dinyat akan
resisten terhadap klorokuin, bila masih ada
pembentukan skizon pada konsentrasi
klorokuin > = 8 p.mof.
Pengobatan kasus yang relaps
Untuk kasus relaps, pengobatan diulang
dengan hdofantri. dan diikuti perkembangannya selama 14 hari Bila tetap resisten, diobati
dengan Fansidar dosis tunggal 3 tablet.
Selama perawatan, setiap penderita
diikuti perkembangan klinisnya, diperiksa suhu
pada pukul 6.00,10.00,14.00,18.00 dan 22.00.
Analisis data
Pemeriksaan parasitologis dilakukan setiap
Data diolah dan dianalisis denganbantuan
12 jam sampai negatif 3 kali berturut-turut.
Setiap keluhan dan tanda-tanda klinis dicatat
komputer dan memakai piranti d-Base dan
SPSS, serta men-akan
t-tes dan x2-tes.
dalam status, dan selama perawatan tidak
diberikan obat apapun kecuali kompres.
Pengobatan
Delapan puluh penderita yang terpilih
diobati dengan halofantrin ( ~ a l f a n ) dosis
~,
tunggal 500 mg (2 tablet), per oral, tiap 6 jam
dengan dosis total 1500 mg.
Pemeriksaan ulang
Sebelum penderita dipulangkan,
H A S I L
Tes sensitivitas in vitro
Dari 80 penderita malaria falsiparum
tanpa komplikasi yang terpilih, hanya 46 kasus
yang dapat dianalisis lebih lanjut yaitu yang
dapat diteliti sampai hari ke 28 dan yang berhasil
dilakukan tes sensitivitas in-vitro terhadap
klorokuin. Didapatkan 19 kasus sensitif dan 27
kasus resisten terhadap klorokuin.
dilakukan pemeriksaan laboratorium ulang
yaitu pemeriksaan rutin darah dan kimia darah.
Mereka dibekali roboransia (multivitamin) dan
Karakteristik penderita
kelambu yang telah dicelup deagan permetrin
sensitif klorokuin berumur antara 18-35 tahun,
untuk dipakai setiap malam, minimal sampai
penelitian ini selesai. Penderita juga diingatkan
89,5% (17119) penderita adalah laki-laki,
semuanya merupakan pendatang dan pekerja
untuk tidak minum obat anti malaria selama
di hutan, 89,5% (17119) pernah menderita sakit
dalam pengawasan penelitian. Pada hari ke 7,
14,21 dan 28 darahnya diperiksa ulang terhadap
malaria, datang dengan suhu tubuh rata-rata
(37,2 +0,2)O~ dan kepadatan parasit rata-rata
parasit malaria.
Kelompok penderita malaria yang in vitro
(15.048 + 2.983)lul (Tabel 1).
BuL Penelit Kesehat 21 (1) 1993
Swdi perbandinganpengobatan..-.EmilianaTjitra ctal
Tabel 1.
No.
Karakteristik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
sensitif dan resisten klorokuin di RS ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun
1990/1991.
Sensitif*
klorokuin
Kamkteristik
+ SE) tahun
Resisten "*
klorokuin
p < 0,05
25,8
TB
1.
Umur (X
2.
Sex=L:P
17 : 2
26 : 1
TB
3.
Pekerjaan = pekej a di hutan :
penduduk
19 : 0
27 : 0
TB
4.
Asal = asli : pendatang
0 :19
1 :26
TB
5.
Pernah sakit malaria : tidak
17 : 2
20 : 7
TB
6.
Suhu =
37,2 k 0,2
38,4 k 0,4
TB
7.
Kepadatan parasit =
15.048 f2.983
21.093 f5.942
TB
(%
249
+ SE) " C
(ST
+ SE)/ul
f00,3
0,4
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
TB = Tidak Bermakna (p > 0,05).
Kelompok penderita malaria yang in vitro
Gejala klinik
resisten klorokuin berumur antara 16 - 57 tahun,
Gejala klinik pendcrita malaria falsiparum
96,396 (26127) penderita adalah laki-laki,
hampir semuanya yaitu 96,3% (26127)
tanpa komplikasi yang sering dijumpai baik
pada kelompok yang in vitro sensitif klorokuin
merupakan pendatang d a n semuanya
maupun pada yang in vitro resisten klorokuin
merupakan pekerja di hutan, datang dengan
adalah sakit kepala (100% dan 92,6%), demam
atau panas (78,9% dan 92,6%), menggigil
(78,9% dan 85,2%) dan mual atau muntah
(57,9% dan 63,0%).
+
suhu tubuh rata-rata (38,4
0 , 4 ) O ~dan
kepadatan parasit rata-rata (21.093 +5.942)/uI
(Tabel 1).
Diantara ke 2 kelompok tersebut tidak
Gejala klinik antara ke 2 kelompok
ditemukan perbedaan karakteristik penderita
malaria falsiparum yang bermakna (p >0,05).
tersebut tidak ditemukan perbedaan bermakna
Bul. Penelit KesehaL 21 (1) 1993
(Tabel 2).
25
Studi perbandingan pengobatan
Tabel 2.
No.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
.....Emiliana Tjitra era1
Gejala klinik penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
sensitif dan resisten klorokuin di RS ITCI, Kenangan, Balikpapan, tahun
199011991.
Gejala klinik
Panasldemam
Menggigil
Sakit kepala
Berdebar
Sesak
Anemla
Janudice
Perdarahan
Muatlmuntah
Diare
Oliguria
Sensitif
klorokuin (%)
Resisten "
klarokuin (%)
p < 0,05
15 (78,9)
15 (78,9)
19 (100)
0 (0)
0 (0)
1 (53)
1 (53)
1 (5,3)
11 (57,9)
2 (10S)
1 (5,3)
3 (92,6)
TB
TB
TR
TB
TB
* Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Pemeriksaan laboratorium pada
masuk rumah sakit.
23 w 2 )
3 (92,6)
2 (794)
1 (397)
2 (7,4)
2 (7,4)
0 (0)
17 (63,O)
TB
TB
TB
TB
TB
TB
6 (242)
4 (143)
TB = Tidak Bermakna @>0,05).
saat
O,l)mg% dan (1,3
+ O,l)mg% (nilai normal
bilirubin < = 1 mg% dan kreatinin < = 1,l
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia
mg%)-
d a r a h d a r i kelompok penderita malaria
Hanya pada nilai rata-rata trombosit dan
falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro
kreatinin ditemukan perbedaan bermakna
sensitif klorokuin menunjukkan nilai rata-rata
antara kelompok penderita yang in vitro sensitif
normal kecuali nilai rata-rata trombosit yang
dengan yang resisten klorokuin (Tabel. 3).
sedikit di bawah normal yaitu (184.300
+
8.281)/mm3 (nilai normal trombosit di R.S ITCI
Efikasi halofantrin.
> 200.000/mm3). Demikian pula hasil
pemeriksaan darah dari kelompok yang in vitro
resisten klorokuin menunjukkan nilai rata-rata
Angka kesembuhan halofantrin pada
kelompok penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang in vitro sensitif klorokuin dan
resisten klorokuin tidak berbeda bermakna
=
normal kecuali nilai rata-rata bilirubin dan
kreatinin sedikit di atas normal yaitu (1,l
26
+
yaitu 100% (19119) dan 96,3% (26127).
BuL Penelit. KesehaL 21 (1) 1993
Tabel 3.
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat masuk RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in vitro sensitif
dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Walikgapan tahun 199QI1991.
I
klomkuin
Resisten * *
klomkuin
(XL SE)
(X
150 A 0 4
J,9S
0,02
184.300
8.281
7.225 & 627
0,9 L 0,l
7,4 AL 0 2
13,2 L 2,l
11,8 L 1 3
150,l L 2,9
81,2 ;t 6,4
34,7 L 3,3
1,O
0,l
13,2
0,3
3,97 f 0,07
210.480 ;t 8.341
6.684 ;t 358
1,l L o , 1
7,o ;t0,1
174 L
18,6 & 4,4
162,8
12,8
9 ~L
~ 49 2
39,2 & 7,O
1,s
0,l
Sensitip
No.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Jenis pemtrihaan
Hemoglobin (g%)
Eritrosit (jutalmrn3)
Trombosit ( lmm3)
Leukbsit ( /mm3)
Billirubin total (mg%)
Brotein(gCT0)
SGOT (IU)
SGPT (IU)
Fosfatase-alkali (IU)
Glukasa (mg%)
Ureurn (rng%)
Kreatinin (mgCTo)
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Waktu bebas panas yang dibutuhkan oleh
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
yang in vitm sensitif klorokuin antara 0-48 jam
dengan nilai rata-rata (17,l + 3,5) jam,
sedangkan kelompok yang in vitro resisten
klorokuin memerlukan waktu lebih banyak yaitu
antara 0-72 jam dengan nilai rata-rata (21,B &
4,6) jam. Walaupun demikian waktu bebas
panas yang dibutuhkan antara ke 2 kelompok
tersebut tidak berbeda bermakna (Tabel 4).
Waktu bebas parasit yang dibutuhkan oleh
penderita yang in vitm sensitif klorokuin antara
24-72 jam dengan nilai rata-rata (51,6 + 2,s)
jam, sedangkan kelompok yang in vitro resisten
klorokuin juga membutuhkan waktu lebih
BuL Penelil Kesehal21 (1) 1993
p < 0,05
SE)
TB
TB
B
IT3
TB
TF3
TB
TI3
TB
TB
TI3
B
TB = Tidak Bennakna @ > 0,OS)
B = Bermakna (p0,05).
seperti yang ditemukan oleh peneliti-peneliti
lain64.
Penelitian ini dilakukan terhadap
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
dengan karakteristik dangejala klinis yang tidak
berbeda bermakna antara kelompok yang in
vib-o sensitif dan kelompok resisten klorokuin.
Pada penelitian ini, efikasi halofantrin
pada kelompok yang in vitro resisten dan
sensitif klorokuin sama baiknya. Walaupun di
Thailand halofantrin menunjukkan efikasi yang
rendah9, p a d a beberapa uji klinik lain,
halofantrin juga menunjukkan efikasi yang baik
pada penderita malaria falsiparum tanpa
komplikasi yang sensitif klorokuin maupuh yang
resisten klorokuin dan resisten r n ~ l t i - d r u ~ ~ ~
Pada saat masuk rumah sakit, nilai
rata-rata trombosit sedikit lebih rendah dari
normal pada kelompok sensitif clan berbeda
bermakna lebih rendah dibandingkan kelompok
yang resisten klorokuin. Demikian pula nilai
rata-rata kreatinin sedikit lebih tinggi dari
normal pada kelompok resisten dan berbeda
bermakna lebih tinggi dibandingkan kelompok
yang sensitif klorokuin. Hal ini merupakan
kelainan umum yang dapat terjadi pada malaria
Angka kesembuhan kelompok yang in
vitm sensitif klorokuin adalah 100%, sedangkan
kelompok yang in vitro resisten klorokuin
adalah %,3 % dimana ditemukan 1kasus relaps
derajat I kasep. Kasus tersebut diperkirakan
bukan merupakan infeksi ulang karena telah
dilakukan usaha pencegahan terjadinya infeksi
ulang dengan anjuran tidak keluar malam, tidur
memakai kelambu yang telah dicelup dengan
permetrin dan tidak minum obat antimalaria
PEMBAHAsAN
28
BuL Penelit. Kcsehat. 21 (1) 1993
Tabel 5.
No.
Hasil pemeriksaan darah rutin dan kimia darah pada saat keluar RS.
dari penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi yang in viIro sensitif
dan resisten klorokuin di RS. ITCI, Kenangan, Balikpapan tahun 199011991.
Jenis pemeriksaan
Resisten * *
klomkuin
=fZ SE)
Sensitif*
ldorokuin
(x
(KL SE)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Hemagbbin (go)
Eritrosit (jutafmm3)
Trombosit ( /mm3)
hukosit ( Imm3)
Biltirubin total (mm)
Protein (g%)
SGOT (IU)
SGPT (IU)
Fosfatase-alkali (IU)
Glukosa ( m e )
ureum( m ~ o o )
Kreatinin (rngO/o)
lf,6 f 0,9
3.60
0,Ol
180.350
16.658
6.750 ;t 280
'44 rt 0,1
54 A 0 7
15,O
4,8
II93L &-5
120,6 ;t21,6
609-5k 83
L 2,9
($8_t 0,l
203
Jumlah kasus sensitif = 19
* * Jumlah kasus resisten = 27
Pada beberapa penderita, halofantrin
memberikan efek samping antara lain : dare,
BuL Penelit. Kesehat 21 (1) 1993
5,9 A 0,6
13,o L 33
13,8;t 2,9
124,2 A 17,7
63,8 ;t 7,7
230 L 2,7
0,9 L 0,l
TJ3
TB
TB
TB
TI3
TB
TB
TB
TB
TB
TB
TB
TB = Tidak Bermakna (P>0,05).
selama penelitian. Di beberapa daerah endernis
malaria yang sangat resisten terhadap
klorokuin, halofantrin dengan dosis yang sama
memberi angka kesembuhan 87,5 % ( ~ i ~ e r i a ) ' ~ ,
98,8 % hailan and)" dan 100 % (F! ~olomon)'~.
Waktu yang dibutuhkan oleh kelompok
yang in vitro sensitif dan resisten klorokuin
untuk bebas panas (17,l 3,5 dan 21,8 4,6 jam)
dan bebas parasit (51,6 2,8 dan 66,9 12,l jam)
tidak berbeda bermakna. Peneliti-peneliti lain
juga mendapatkan waktu bebas panas antara
20,7 - 85,07jam dan waktu bebas parasit antara
33,6 - 754 jam 13-17.
10,9 f %O
3,63 A 0,02
172560 &, 14.408 f
6.027 ;t 313
03 A 0,l
p < 0,05
mual, berdebar, pusing dan gatal yang bersifat
ringan dan sembuh tanpa pengobatan4'14. Dari
data klinis dan laboratoris penelitian ini,
halofantrin tidak menirnbulkan keluhan dan
kelainan fungsi hati clan ginjal. Kedua kelompok
tersebut pada saat sembuh secara klinis dan
parasitologis, menunjukkan nilai kimia darah
yang normal dan tidak berbeda bermakna
kecuali nilai trombosit yang sedikit menurun
yang dapat terjadi pada penderita malaria dan
memerlukan waktu untuk kembali
KESIM PULAN
Dalam penelitian di R.S ITCI, ~ i l i k ~ a ~ a n
Kalimantan Timur, halofantrin memberikan
29
hasil yang sama baiknya dan aman terhadap
penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi
yang in vitro sensitif maupun resisten
klorokuin.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit
Menular dan Penyehatan Lingkungan Pemukiman.
(1990). Malaria tes resistensi in-vitro dan in-vivo
untuk P. fdciparum : 9.
UCAPAN TERIMA KASIH
Skudowitz, RB., Katz, J., Lurie, A., Levin, J., Metz,
J. (1973). Mechanism of thrombocytopenia in
malignant tertian malaria. British Medical Journal;
2 : 515-517.
Kepada Kepala Pusat Penelitian Penyakit
Menular, Badan Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan, Departemen Kesehatan RI di
Jakarta; Kepala Sub Dit P2B2 dan staf, Dit Jen
PPM-PLP, Departemen Kesehatan R I di
Jakarta; Kepala Direktorat Pengawasan Obat
dan staf, Dit Jen POM, Departemen Kesehatan
R I d i Jakarta; Kepala Kantor Wilayah
Departemen' Kesehatan Propinsi Kalimantan
Timur dan staf di Samarinda; Pimpinan Smith
Kline & FrenchDeecham dan staf di Jakarta
dan Singapore; Pimpinan PT ITCI khususnya
RS ITCI dan staf di Jakarta dan Balikpapan;
penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan
dan pengarahan yang berharga sehingga
penelitian ini dapat terlaksana.
KEPUSTAKAAN
1.
b a n i , P.R (1991). Situasi malaria di Indonesia.
Simposium QBC, FKUI, Jakarta, 28 Nopember.
2.
Tjitra, E, Malwoto, H., Renny, M. dkk. (1991).
Penelitian obat antimalaria. Bulletin Penelitian
Kesehatan, 19 (4) : 15-23.
3.
Smith Kline & French (1989). Halofantrine in the
treatment multidmg resistant malaria. Parasitology
Today Suppl.
4.
Tjitra, E, Oemijati, S., Pribadi, W., dkk. (1992).
Pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi
dengan halofantrin di daerah resisten klorokuin.
Bulletin Penelitian Kesehatan, 20 (1): 1-8.
30
Sitprija, V. (1970). Renal involvement in malaria.
Transactions of the Royal Society of Tropical
Medicine and Hygiene; 64 (5) : 695-699.
Tjitra, E (1985). The relationship between the
severity of falcipamm malaria and parasite density
and the efficacy of quinine treatment in falciparum
malaria in adult patients. Thesis.
Ketrangsee, S., Vijaykadga, S., Yamokgul, P. dkk.
(1992). Comparative trial on the response of
Plasmodium falciparum t o halofantrine and
mefloquine in Trat Province, Eastern Thadand.
Southeast Asian J Trop Med Public Health; 23 (1)
: 55-58.
Rinehart, J., Arnold, J., dan Canfield, J. (1976).
Evaluation of two phenanthrenemethanols for
antimalarial activity in man W R 122,455 and WR
171,669.The American Journal of Tropical Medicine
and Hygiene; 23 (6) : 769-774.
Cosgriff, T.M., Boudreau, E.F., Pamplin, C.L. dkk.
(1982). Evaluation of the antimalarial activity of the
phenanthrenemethanol halofantrine (WR 171,669).
Am J Trop Med Hyg; 3 (16) : 1075-1079.
Coulaud, J.P., Le Bras, J., Matheron, S. dkk. (1986).
Treatment of imported cases of falcipamm malaria
in France with halofantrine. Transactions of the
Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene;
80 : 615-616.
Boudreau, E.U., Pang, L.W., Dixon, ICE dkk.
(1988). Malaria : treatment efficacy of halofantrine
(WR 171,669) in initial field trials in Thailand.
Bulletin of the World Health Organization; 66 (2):
227-235.
BuL Penelit. Kesehat.21 (1) 1993
14.
Salako, LA., Sowunmi, A., dan Walker, 0. (1990).
Transactions of the Royal S d e t y of Tropical
Medicine and Hygiene ; 84 : 644- 647.
15.
Chikchang, S dan Wongteptein, S. (1989). A clincal
trial of halofantrine in acute uncomplicated malaria
in Thai soldiers. Parasitology Today, Supplement.
Halofantrine in the treatment of multidmg resistant
malaria :21-26. Ed Warhurst and Schofield. Elsevier,
Cambridge, UK
16.
Parkinson, D., Balmer, V., Ajdukiewicz, A.,
Korinohowa, A dan Kere, N. (1989). The
eIfeetiveness of halofanhine for the tmatment of
acute malaria in adults in the Solomon Islands
Parasitoloy Today, Supplement. Halofantrine in the
treatment of multidmg mistant malaria :27-35. Ed
Warhurst and Schofield Elsevier, Cambridge, U K
17.
Coulaud, J.P., Saimot, A.G., Matheron, S dan
Morinierc, B. (1986). Halofantrine in the treatment
of imported cases of P. fakipaturn malaria in
France. IX th International Congress of Infectious
and Parasitic Diseases, Munich, July 20-26, Abstract
1287.