Patogenesis Infeksi Laten Epstein Barr Virus.

ABSTRAK
PATOGENESIS

William Sugandhi (0010178)

INFEKSI LATEN EBV

Pembimbing I
Pembimbing II

: Djaja Rusmana, dr.,.Msi
: Widura, dr., Ms

Epstein Barr virus (EBV) merupakan salah satu virus penyerang manusia yang
mempunyai prevalensi tinggi dan menginfeksi lebih dari 90% populasi dunia melalui
transfer virus dalam saliva, dan setelah infeksi primer virus hidup persisten dalam
tubuh host. Sebagian besar infeksi yang ditimbulkan oleh EBV hadir dalam bentuk
laten. Limfosit B merupakan target EBV untuk mengadakan infeksi laten. EBV juga
merupakan penyebab beberapa keganasan seperti Burkitt's Lymphoma dan
Undifferentiated nasopharyngeal carcinoma (UNPC). Oleh karena itu patogenesis
infeksi latcn oleh EBV ini mcnjadi pcnting untuk disimak

Untuk maksud ini tclah dipclajari cara masuknya EBV kc dalam scl hospcs yang
dapat menyebabkan infeksi laten, protein-protein laten yang diekspresikan untuk
mendukung pertahanan hidup virus dalam sel hospes, dan tipe infeksi laten yang
menjurus pada perkembangan beberapa keganasan.
Struktur genom EBV adalah linear, double stranded DNA dengan panjang kirakira 172 sampai I 84kbp yang terdiri dari 60 mol% guanin dan sitosin. Infeksi EBV
biasa bermula di epitel orofaring. Pada tahap awal infeksi, limfosit B yang melewati
orofaring juga terinfeksi oleh EBV. Saat EBV mcnginfeksi scbuah scl. genom EBV
akan berubah menjadi episom, pada limfosit B yang terinfeksi laten akan
diekspreskan enam antigen nuklear (EBNAs), dua protein membran (LMP), Epstein
Barr encoded RNA (EBERs) dan BarnA rightward transcript (BARTs)
Terdapat tiga tipe infeksi laten. Pada infeksi laten tipe I, karakteristik Burkitt's
lymphoma (BL) diekspresikan EBNAl, EBERs, dan transkrip BarnA. Pada infeksi
laten tipe II, yang ditemukan pada Hodgkin disease yang berhubungan dengan EBV,
dan UNPC, EBERs, EBNAl, dan Transkrip BarnA dieksprcsikan bcrsama-sama
dengan LMPI dan LMP2. Pada infeksi laten tipe III, semua gen laten diekspresikan.
Infeksi laten tipe III ini merupakan karakteristik dari Lymphoblastoid cell lines
(LCLs) dan kebanyakan limfoma post transplant
Sebagai kesimpulan, sebagian besar infeksi EBV kebanyakan hadir dalam
bentuk laten dan mengekspresikan protein-protein laten untuk pcrtahanan hidup
dalam sel hospes, dan menjadi penyebab teIjadinya beberapa keganasan.

IV

ABSTRACT
PathogenRsis of Latent Infection by Epstein Barr Vims
William Sugandhi (00J0178)

Tutor I
Tutor II

Djaja Rusmana, dr.,.Msi
Widura, dr., Ms

Epstein Barr vims fEB V) is one of the most prevalent human vims and infect more
than 90% world population via transfer of virus in saliva. After a primary infection
the vims persist in the host for life. Most infection caused by EBV present in latent
form, in which B lymphocytes is the target of EBV. EBV cause the development of
several malignant tumours, including Burkitt's lymphoma and Undifferentiated
nasopharyngeal carcinoma (UNPC). Therefore it is verry important to discuss the
pathogenesis of latent injection by Epstein Barr Vims.

For this purpose it has been studied about the wiry EBV infect the host cells and
causes latent injections, about latent proteins expressed during latent infection to
support viral lifelong persistence inside the host cells, and types of latent infection
which are responsible in the development of some malignancies.
The EBV genome is a linear, double stranded. J84kbp DNA composed of60 mole
percent guaninR or cytosine. EBV infection usually begins at oropharyngeal
epithelium. During the early phase of infection, B-Iymphocytes which transit the
oropharynx are also infected by EBV. When EBV infects a cell, the genome becomes
an episome.
In latently infected B lymphocytes, EBVezprej'ses six nue/ear antigen (EBNAs), two
Liryer Membran Proteins (LMP), E-pstein Barr encoded RNA (EBERs) and BamA
rightward transcript (BARTs)
There are three types of latent infection. In type I latent infection, characterized by
Burkitt '.'Ilymphoma (BL) EBNAJ, EBERs, dan transkrip BarnA are expressed. In type
II latent irrtection, which are found in Hodgkin dissease related EBV, and
Undifferentiated nasopharyngeal carcinoma (UNPC), EBE&, EBNAJ, and BamA
rightward transcript are expressed together with LMPldan LMP2. In type III latent
infection, all latent genes are expressed. This type III latent infection is the
characteristic of Lymphobla'itoid cell IinRS (LCLs) and most post transplant
lymphomas

In conclusion, EBV mostly present in latent infection'i and expresses latent
proteins for lifelong persistence inside host cell and miry become the cause of some
malignancies

v

DAFT AR ISI

DAFT AR ISI

HALAMAN

JUDUL DALAM
LEMBAR

PERSETUJUAN

II

SURAT PERNY ATAAN

iii

ABSTRAK

IV

ABSTRACT

v

PRAKATA

VI

OAFTAR

ISI

VIII

DAFT AR TABEL

x

DAFT AR GAMBAR

XI

BAB I PENDAI fULUAN

1. I I.atar Belakang
1.2 Identifikasi Masalah
1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian
I.4 Kegunaan Penelitian
1.5 Metode Penelitian

BAB 11TINJAUAN

2

2

PUST AKA

2.1 Epstein Barr Virus
2.1.1 Klasifikasi
2.1.2 Struktur virus
2.1.3 Struktur genom

3
3
4
6

2.2 Aspek umum infeksi EBV

8

2.3 Tahapan infeksi EBV
2.3. 1Adsorbsi

2.3.2 Penelrasi dan uncoaling
2.3.3 Proses intraseluler awal pada infeksi
2.3.4 Infeksi laten pada limtosit B yang primer dan
transformasi pertumbuhan
2.3.4.1 Ekspresi gen viral pada infeksi laten
2.3.4.2 Protein infeksi laten

14
14
15
16

VIII

18
18
19

2.4 Siklus litik EBV

29

2.5 Perubahan infeksi laten menjadi infeksi litik

32

2.6 Penyakit-penyakit dan malignansi yang disebabkan oleh EBV
2.6.1 Burkitt's lymphoma
2.6.2 Undifferentiated nasopharyngeal carcinoma
2.6.3 Lymphoproliferative disease

32
35
36
38

2.7 Terapi infeksi EBV

39

BAB 1lJ PEMBAHASAN

40

BAB IV KESIMPULAN
4.\ Kesimpulan
4.2 Saran

DAN SARAN
45
46

DArTAR PUSTAKA

47

RIWAYAT HIDUP

50

IX

DAFTAR TABEL

TABEL

HALAMAN

Tabel 2. J
Protein laten pada infeksi EBV

14

x

DAFT AR GAMBAR

DAFT AR GAMBAR

HALAMAN

Gambar 2.1

Klasifikasi virus herpes

3

Gambar 2.2
Struktur virus EBV

5

Gambar 2.3

Struktur genom EAV

7

Gambar 2.4
Infeksi EBV di orofaring yang dapat menjadi infeksi persisten
dan menyebarkan virus kembali melalui saliva

9

Gambar 2.5
Infeksi EAV pada epitel dan sel B pada orang sehat karier

10

Gambar 2.6
Tahapan Infeksi pada EBV

17

Gambar 2.7
Mekanismc tcrjadinya infcksi latcn EBV

18

Gambar 2.8
EBNA-2, -LP, -3A, dan -3C, dan LMP-l bekerjasama
menginduksi transformasi pertumbuhan limfosit B dan
pertahanan hidup

22

Gambar 2.9
Urutan mekanisme LMP 1 yang mengaktifkan NF-KB

XI

24

Gambar 2.10
Diagram skematiik mekanisme LMP 1 dalam pertumbuhan
sel dan pertahanan

hidup

25

Gambar 2.11
Aktivitas beberapa protein EBV yang penting untuk infeksi laten
dan penghindaran dari sistem imun host (Panel B)

27

Gambar 2.12
Gen pcngkodc Zta dan faktor-faktor
penginduksi masuk kedalam siklus litik

31

Gambar 2.13
Progresifitas Infeksi EBV

34

Gambar 2.14
Hipotcsis Tumorigenesis Karsinoma Nasofaring

37

Gambar 3.1
Skcma perkembangan

infeksi EBV

44

XII

BABI
PENDAHULUAN
1. 1 Latar belakang

Dalam keadaan infeksi laten, virus dapat bertahan dalam waktu yang lama didalam
hospes dan tidak menimbulkan gejala-gejala penyakit, dan keadaan ini seringkali terjadi
dalam waktu bertahun-tahun. Semua virus herpes manusia dapat bertahan dalam sel
inang (hospes) sampai seumur hidup host tersebut.

Keadaan imunosupresi dapat

mereaktivasi virus herpes yang menetap dalam tubuh hospes, sehingga infeki ulangan ini
dapat menimbulkan kcadaan yang lcbih fatal.. Salah satu virus herpes yang dapat
mcnimbulkan infcksi latcn adalah Epstein Barr Virus (EBV). (Tortora. 2001)

EB V merupakan virus herpes yang sering menyerang manusia dan menginfeksi lebih
dari 90% populasi dunia. EBV ditransmisikan melalui saliva. Sctelah infeksi primer.
virus ini dapat mcnctap dalam tubuh host.. (Middeldrop, 200 I)

EBV menginfeksi limfosit B dan sel epitel. Infeksi oleh EBV dapat menyebabkan
infectious mononucleosis (IM) yang disebut juga glandular fever atau kissing disease.
1M menyebabkan demam dan lemah badan diasertai respon sel T yang kuat.. EBV juga
dapat menyebabkan timbulnya beberapa tumor maligna, yaitu neoplasma sel B seperti
Burkitt's lymphoma dan Hodgkin's disease. Beberapa bentuk T-eel/lymphoma,

bcberapa

tumor epitel seperti undifferentiated nasopharyngeal carcinoma (NPC tipe 3) dan gastric
cancers.

Yang khas pada semua tumor tersebut di atas adalah adanya salinan

ekstrakromosom multipel dari genom sirkular virus di dalam sel tumor dan adanya gcn
laten EBV.

Pengetahuan tentang fungsi protein laten EBV dan terjadinya respon imun terhadap
virus memberi memungkinkan dan pencegahan terjadinya penyakit keganasan yang
diakibatkan olch EBV. (Murray and Young, 2001)

2

1.2 Identifikasi masalah

Bagaimana patogenesis terjadinya inteksi laten EBV ?

1.3 Maksud dan tujuan

Maksud penelitian ini adalah untuk mengetahui protein-protein yang bcrpcran dalam
infcksi latcn EBV, dan penyakit-penyakit yang berhubungan dcngan infcksi latcn EBV

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui patogenesis infeksi laten EBV

1.4 Manfaat karya tulis ilmiah

Karya tulis ini diharapkan dapat bennanfaat bagi para pembaca, civitas akademika
fakultas kedokteran khususnya di Universitas Kristen Maranatha dalam mcmpclajari
patogcnesis terjadinya infeksi laten EB V yang dapat menycbabkan bcrbagai tumor
maligna.
Karya tulis ilmiah ini juga diharapkan bennanfaat bagi masyarakat umum untuk
mengetahui penyakit-penyakit yang ditimbulkan oleh EBV, karena penularan EBV saat
ini sudah semakin mudah.

BABIV
KESIMPULAN

DAN SARAN

4.1 Kesimpulan

Infeksi oleh EBV terdapat

lebih dari 90% orang dewasa, dan lebih benyak

menyebabkan infeksi laten daripada infeksi litik. Infeksi laten EBV terjadi pada sel
limfosit B. Limfosit B akan mengalami imortalisasi dengan diekspresikan protein-protein
laten untuk pertahanan

hidup virus dan perkembangan

infeksi sampai terjadinya

keganasan. Protein-protein terpenting pada patogenesis infeksi laten tersebut adalah
EBNA-I, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, LMP-I, LMP-2, EBERs, dan
BARTs
Tahap pertama masuknya EBV kedalam sel hospes, yaitu adsorbsi, yang diikuti oleh
penetrasi dan uncoating. EBV memasuki sel B melalui interaksi glikoprotein virus gp
350/220 dengan rcseptor komplemen CR2/CD21. EBV mcmasuki sel B melalui interaksi
glikoprotcin virus gp 350/220 dengan reseptor komplemen CR2/CD21, yang merupakan
reseptor untuk komplemen C3-d . Penetrasi sel B oleh EBV juga melibatkan viral
glycoprotein gp25 (gL) dan gp42/38 yang bersama gen viral gp 85 (gH) membentuk
suatu kompleks

yang memerantarai

interaksi antara EBV dan molekul

Major

Histocompatibility

Complex (MHC) kelas 2 yang berpcran sebagai ko-reseptor untuk

masuknya virus ke dalam sel B. Infeksi primer limfost B oleh EBV di inisiasi oleh
adsorbsi gp350/220 ke CD21 pada membran plasma limfosit B, agregasi CD21 dalam
membtan plasma, dan masuknya EBV ke dalam vesikel sitoplasmik. Envelop virus akan
berfusi dengan membran vesikel dan melepaskan materi viral kedalam sitoplasma set.
Pembelajaran tentang infeksi laten oleh EBV ini dilakukan dengan penanaman sel
keganasan ke dalam kultur. Dari basil penelian-penelitian, pada burkitt's lymphoma,
EBV akan mengekspresikan protein laten EBNA-I, EBERs serta BARTs. Infeksi laten
tipe 2 dipelajari dari Hodgkin disease atau NPC dengan diekspresikannya LMP-I, LMP2, EBERs dan BARTs. . Sedangkan infeksi laten tipe 3 dipelajari dari LCLs, dengan
diekspresikan semua protein laten.

46

4.2 Saran

Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk patogenesis

infeksi EBV dan eara

pengobatan infeksi EBV dan vaksinasi yang lebih baik dan efektifseperti

·

Terapi

gen untuk mengirimkan

protein-protein

sitotoksik

:

atau protein yang

menghambat fungsi gen-gen EBV

·

Terapi dengan non degradable-IKBa mutant yang menghambat

Nf-KB, sehingga

dengan tidak aktifuya Nf-KB akan menyebabkan teljadinya proses apoptosis pada
LCLs

DAFT AR PUST AKA

Brunner J., 2004. Epstein Barr Virus. http://www.camlt.orgldlweb/905EBV.htm!.
Agustus 2004

t

Carter L K., McFarland

e.E.,Kieff

E.2002. Epstein-Barr

Virus-Induced

I

Changes in

B-Lymphocyte Gene Expression. J of virology 76(20):10427-10436.
http://ivi.asm.org, 10 Agustus 2004
Ceccarelli D.F.1.,Frappier L. 2000 Functional analysis of the EBNA I origin DNA
binding protein of Epstein Barr virus.1 of virology, 74( II ):4939-4948
Chan A.T.e., Teo P.M.L., Johnson P.1., 2001. Nampharyngeal

Carcinoma.,

http://annonc.oupjoumals.orglcgi/content/full/13/7/1007., J5 September 2004
Chien Y.e.,Chen Col. 2003. Epidemioligy and Etioligy of Nasopharyngeal
Carcinoma:Gene Environment Interaction.Cancer Review, J(J): J-2
Cohen J.L. 2001 Epstein Barr virus infection. Mucosal Imunology Course Book, 3:
481-492
Cooper G., fowler e., Solomon J.
2000.
Epstein - Barr Virus.,
http://www .brown.edu/Courses/Bio 160/Proiects2000/Herpes/EB V/EpsteinBarr.htm!., J2 November 2004
Davenport M.G.,Pagano J.S. 1999. Ekspression ofEBNAI mRNA is regulated by cell
cycle during Epstein Barr virus type 1 latency..! of virology, 73(4): 3 I54-3 161.
flint Sol.,Enquist L.W., Krug R.M., Racaniello V.R.,Skalka A.M. 2000.Principles of
virology. P 267-578
Iioisinger F.C., Myers J.N. 2003. Carcinoma of the Oral Cavity and Pharynx In:
Lee K.1., editor: Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. 8th Ed.
United States of America: The McGraw Hill Companies, Inc. P. 586 - 9
Huang D.P., Kwok-wai Lo. 1999. Aetiological factors and Pathogenesis In: Van
Hasselt e.A., Gibb A.G., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong
Kong: Chinese University Press. P. 33 - 50
Mackey D.,Sugden B., I999.The linking regions of EBNA I are esential for its support
of replication and transcription. http://Jvi.asm.org. ,5 Juli 2004

47

48
Maggio.,
2003.,
Mononuc/eosi
E
Virus
Epstein
Barr.,
http://www.dietamed.itlmedicina scienzalmalattie infettive epidemiologialmono
nuc1eosi virus epstein barr.html., 21 November 2004
Middeldorp,J .M. 200 I. Viruses and epithelia:EB V. Mucosal
3: 106-122.

Imunology

Course Book.

Middeldorp J.M., Brink A.A.T.P., Van Den Brule AJ.C., Meijer C.J.L.M. 2002.,

Pathogenic Roles for Epslein
Associated Pro liferative
28 Desember 2004

-

Barr Virus (EBV) Gene Products in EBV-

Disorders.,

www.clscvicr.com/locatc/critrovonc

..

Murray P G.,Young LS. 2001.Epstein Barr virus infection:Basis of malignancy and
potential for therapy. http:www-ermm.cbcu.cam.ac.uk,
6 Juli 2004
Maruo S., Johannsen E.. Illanes D., Cooper A.,KiefT E. 2003. Epstein-Barr Virus
Nuclear Protein EBNA3A Is Critical for Maintaining Lymphoblastoid Cell Line
Growth. J of virology 77( 19): 10437-10447. http://ivi.asm.org, 5 Agustus 2004
Murray P.R.,Rosenthal K.S.,Kobayashi G.S.,
MicrobiologyAthedition. Mosby Inc.P. 487-492

Pfaller

M.A.

2002

Medical

Murray P.G., Young LS. 200l.Epstein Barr virus infection in normal healthy virus
carrier.http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk. 6J uli 2004
Murray P.G., Young L.S. 2001. The Epstein Barr Virus Genome. http://wwwermm.cbcu.cam.ac.uk, 5Juli 2004.
Niedobitek G.
2000.
Epstein
Barr
Virus Injection
Pathogenesis
of
Nasopharyngeal
http://mp.bmiioumals.com!cgi/content/f ull/5 3/5/248?maxtoshow=&H
s=60&RESUL TFORMA T=&searchid=1 079279307300 194&stored
FSTINDEX = 1280

in the
Carcinoma.,
n'S=60&h it
search=&FI

Tortora G.J. 2001. Microbial Disease of Cardiovascular and Lymphatic System In:
Earl W., editor: Microbiology an Introduction. th Ed. San Francisco: Addison
Wesley Longman Inc. P. 639
Tortora GJ., Grabowski S.R. 2003. The Respiratory System In: Roesch B.,
Ford E., editors: Principles of Anatomy & Physiology. lOth Ed. Hoboken:
John Wiley & Sons Inc. P. 809

Young L.S.,Dawson C.W..Eliopoulos A.G., 2001. Mucosal lmunology Course Book.
3: 493-503

49
Young L.S., Dawson C.W., Eliopoulos A.G. 2000. The Expression and Function
of
Epstein
Barr
Virus
Encoded
Latent
Genes.,
http://mp.bmiioumals.com/cgi/content/fuIl/53/5/238..
3 Agustus 2004
Zachos G., Koffa M., Preston C M., Clements J B., Conner J. 2001. Herpes Simplex
Virus Type I Blocks the Apoptotic Host Cell Defense Mechanisms That Target
Bcl-2 and Manipulates Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase To
Improve Viral Replication. J of Virology 75(6):2710-2728. http://jvi.asm.org., 1
Agustus 2004