Korelasi Tampilan Immunohistokimia HER-2 dengan Jenis Grading Karsinoma Payudara Invasif
(!__f
I
I
L.A.POR4....."N AKHIR
SKIM DOSEN MUDA
PROGRAM PENELITIAN
PNBP UNIVERSITAS ｓｕｾＱａｔｅｒ＠
UTARA
JUDUL PENELITIAN :
KORELASI TAMPILAN IMMUNOHISTOKIMIA HER-2 DENGAN
JENIS DAN GRADING KARSINOMA PA YUDARA INVASIF
Dibiayai oleh Universitas Sumatera Utara,
Sesuai dengan Surat Penugasan Dalam Rangka Pelaksanaan Program
Penelitian Do sen Muda Tahun Anggaran 2012
Nomor: 33/UN5.2.3.l/SP4/PPM/2012 tanggall Agustus 2012
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
LEMBAGA PENELITIAN DAN PENGABDIAN/PELAYANAN KEPADA
MASYARAKAT
BIDANG PENELITIAN
NOPEMBER, 2012
LEMBAR IDENTITAS DAN PENGESAH..I\N LAPORAN AKHIR
SKIM DOSEN MUDA
PROGRAM PENELITIAN PNBP UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
TAHUN ANGGARAN 2012
1
2
3
I
4
5
6
7
8
a. Judul Penelitian
: Korelasi Tampilan Imunohistokimia Her-2 dengan Jenis
dan Grading Karsinoma Payudara Invasif
: Kedokteran/Kesehatan
b. Bidang Ilmu
i
Ketua Peneliti:
a. Nama Lengkap dan Gelar
: dr. Mega Sari Sitorus, M.Kes
b. J enis Kelamin
:P
c. NIP
:19772601200 1122002
! : Lektor
d. Jabatan Fungsional
e. Fakultas/Dept./Progran1 Studi : Kedokteranl Anatomilf. Handphone
: 081376499333
Alamat Ketua Peneliti
a. Alamat Kantor
: Jl. dr.Mansur No 5 Medan 20155
(Telp/fax/e-mail)
(0618210555/0618216264)
b. Alamat Rumah
: n. Komp. Taman Riviera Blok M-89 Medan.
(Telp/fax/e-mail)
(061-7941879/ ms sitorus@yahoo.com)
. 1
Jumlah Anggota Peneliti
I .
a. Nama Anggota Penelitian I
: dr. Lidya Imelda Laksmi, SpPA
b. Nama Anggota Penelitian II
c. Nama Anggota Penelitian III
Lokasi Penelitian
: USU, Medan
Kerjasama Dengan Institusi
Lain
Jangka Waktu Penelitian
: 5 bulan
Biaya yangDisetujui Thn 2012
a. Sumber dari PNBP USU
: Rp 5.000.000,00
b. Sumber Lainnya
: Rp 5.000.000,00
Total Biaya
ｾ＠
Medan, 21 November 2012
Ketua Tim Peneliti,
Menyetujui
LP3M Bidang Penelitian USU
Ketua,
Dr. Ir. Harmein Nasution, MSIE
NIP. 19520525 198003 1 003
ii
I
I
RINGKA.SAN
Kanker payudara merupakan kanker tersering, dan penyebab kematian tertinggi karena
kanker pada wanita, kira-kira 16% dari semua kanker pada wanita. Diperkirakan 519000 wanita
meninggal akibat kanker payudara pada tahun 2004, mayoritas (69%) dari semua kematian
akibat kanker payudara terjadi pada negara sedang berkembang (WHO Global Burden of
Disease, 2004). Dikenal beberapa jenis kanker payudara secara histopatologi, dimana yang
terbanyak adalah karsinoma duktus invasif payudara. Karsinoma payudara dibagi derajat
diferensiasinya (grading) menjadi 3 bagian yaitu well, moderately dan poorly differentiated. Her2 merupakan suatu protoonkogen, yang berperan dalam pertumbuhan sel. Sekitar 3-30%
karsinoma payudara invasif
ｭ･ｮｵｾｫ｡＠
amplifi.kasi gen ini. Adanya amplifikasi gen ini
penting untuk prognosis terapi kanker payudara yaitu transtuzumab (anti Her-2).Pada penelitian
ini akan diteliti hubungan tampilan her-2 dengan jenis dan grading karsinoma payudara invasif.
Penelitian dilakukan di Instalasi RSH. Adam Malik Medan periode januari 2011 sampai
Desember 2011, didapat jumlah sampel sebanyak 75 sampel. Sampel adalah slide dan rekam
medis pasien yang telah didiagnosa dengan kanker payudara invasif oleh ahli patologi dan telah
dilakukan pewamaan imunohistokimia Her-2. Kemudian dilakukan pemotongan blok paraffin
untuk pewamaan HE. Dilakukan pembacaan ulang slide HE dan imunohistokimia Her-2 oleh
ahli patologi dan dilakukan pemeriksaan terhadap jenis, grading kanker dan status Her-2.
Hasil penelitian menunjukkan sampel selurujnya
yang didiagnosa kanker payudara
berumur di atas 30 tahun. Penderita terbanyak berada pada umur 51-60 tahun, sebanyak 30 orang
(40%). Jenis karsinoma yang ditemukan sebanyak 72 kasus (96%) merupakan karsinoma duktus
invasif dan 3 (4%) merupakan karsinoma lobus invasif. Berdasarkan grading karsinoma
payudara r1idapati terba..11yak adalah well differentiated sebanyak 43 kasus (57,32) dan paling
sedikit, poorly differentiated sebanyak 4 kasus (18,68%). Dengan uji statistik Mann Whitney
tampilan imunohistokimia Her-2 pada jenis karsinoma payudara, temyata tidak ditemukan
adanya hubungan dengan p=0,115. Didapati adanya hubungan yang bermakna antara tampilan
Her-2 dengan grading karsinoma payudara invasif, p=O,OOOl.
Kata kunci : kanker payudara, Her-2, grading kanker payudara
iii
SUMMARY
Breast cancer is the most common cancer and cause of death from cancer in women
'
approximately 16% of all cancers in women. An estimated 519,000 women die from breast
cancer in 2004, the majority (69%) of all breast cancer deaths occur in developing countries
(WHO Global Burden ofDisease, 2004). It's known some types of breast cancer histopathology,
where the vast majority were invasive ductal carcinoma of breast. Divided by the degree of
differentiation of breast carcinoma (grading) into 3 parts well, moderately and poorly
differentiated. Her-2 is a protooncogene, which plays a role in cell growth. Approximately 330% of invasive breast carcinomas showed amplification of this gene. The existence of gene
amplification is essential for the prognosis of breast cancer therapy transtuzumab (anti-Her-2). In
this study, the relationship will be scrutinized her-2 expression with the type and grading of
invasive breast carcinoma.
Research performed at the RSH. Adam Malik Medan period January 2011 to December
2011, obtained 7 5 samples. Samples were slides and medical records of patients who had been
diagnosed with invasive breast cancer by a pathologist and has performed immunohistochemical
staining Her-2. Then do the cutting block of paraffm for HE staining. Do review HE and
immunohistochemistry slides Her-2 by the pathologist and the examination of the type, grading
cancer and Her-2 status.
The results showed that all the samples were diagnosed with breast cancerin woman over
the age of 30 years. Most sufferers are in the age of 51-60 years, a total of 30 people (40%).
Types of carcinoma were found, 72 cases (96%) were invasive ductal carcinoma, and 3 (4%)
were invasive carcinomas lobe. Based on the grading of breast carcinomas are well differentiated
ever found were 43 cases (57.32) and the least, poorly differentiated as many as 4 cases
(18.68%). By Mann Whitney test statistic Her-2 immunohistochemistry views on the type of
breast carcinoma, did not fmd any correlation with p = 0.115 . Found a significant relationship
between the Her-2 with a grading of invasive breast carcinoma, p = 0.0001 .
Key words : breast cancer, Her-2, grading breast cancer
iv
PRAKJ\TA
Puji dan syukur peneliti panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan
karuniaNyalah peneliti dapat menyelesaikan penelitian ini yang berjudul : "Korelasi Tampilan
Imunohistokimia Her-2 Dengan Jenis Dan Grading Karsinoma Payudara" dengan baik.
Tulisan ini merupakan salah satu syarat yang harus dilaksanakan penulis dalam rangka
memperoleh bantuan dana PNBP Bidang Penelitian LP3M USU tahun Ajaran 2012.
Dengan selesainya penelitian ini, penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga
kepada :
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof.Dr.dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc.(CTM),
Sp.A(K) dan seluruh jajarannya yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk bias
mengikuti program PNBP Bidang Penelitian LP3M USU.
Dekan Fakultas Kedokteran USU, Prof.dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH, atas
kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti program PNBP Bidang
Penelitian LP3M USU.
Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada Ketua Lembaga Penelitian USU
yang memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti program PNBP Bidang Penelitian
USU Tahun Ajaran 2012. Kepala Instalasi PAtologi Anatomi RSH. Adam Malik, dr.
Sumondang, SpPA atas izin dan kesempatan yang diberikan kepada saya untuk melakukan
penelitian di Instalasi RSH. Adam Malik, Medan.
Terima kasih juga penulis sampaikan kepada Ketua Departemen Anatomi, dr. Fitriani
Lwuongga, SpPA; A11ggota peneliti, dr. Lidya Imelda Laksmi,SpP A. Serta rekan sejawat lainnya
dr. Dwi Rita Anggraini, M.Kes, dr. Alya Amila Fitri, M.Kes, dr. Sufitni, M.Kes, dr. Lita
Feriyawati, M.Kes, dr. Radita Nuranggraini Ginting, laboran di RSH. Adam Malik dan keluarga
yang telah membantu dan ikut berpartisipasi dalam penyelesaian tulisan ini, penulis ucapterima
kasih yang sebesar-besarnya.
v
Akhir ------,
k::lt::l .1
m>:nnlis mP.nv::lchri
h::lhw::l
tnlis:om ini m::lsih h::lnv::lk
mP.mhntnhk::ln ----------kmr':ksi chm
----.. - --------- -- - - ----------- -------------
-
Ｍｾ
Ｍｾ＠
ＭＮｾ＠
ｾＭ
ＭＮｾ＠
ｾＭ
masukan yang bersifat membangun untuk kesempumaan tulisan ini. Semoga penelitian ini dapat
bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan, 22 Nopember 2012
Penulis,
Mega sari Sitorus, M.Kes
vi
ｾ＠
·11
.!K ｐｅｒｕｓｬＧａｋｊ
ｵｾ＠
M
DAFTAR lSI
• UNIVERSITAS SUMATERA ｵｾＮＺｊ＠
Ha!aman
LEMBAR IDENTITAS DAN PENGESAHAN........ . ... ......... . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
RINGKASAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
n1
SUMMARY .......... ...... ... .. ...... .................................................... .... ...... ..
1v
PRAKATA ............. ... ......... .... ... .. .......... ... .. ..... .. ...... .... ......... .. . .......... ..... v
DAFTAR ISI.. . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . .. ... ... ... . . . . .. . . . ... ... . . . . . . ... ... ... ... ... .. . ... ... .. . . . . . . . ...
Vll
DAFTAR T ABEL.......... .. .. .. .. ... ...................... ... ..................... .................
IX
l)AFTAR GAMBAR... ······ .... ........ ..... .... ...... ........ . ·· ··· · .... .. ....... .. ...... .. . ......
X
DAFTAR LAMP IRAN .............. . .. .. ..... ... .. .... ... .. . ...... .. .. ................ ... .... ....... xi
BAB 1. PENDAHULUAN ........................................................................... 1
BAB 2. TUJUAN DAN MANFAAT... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .... . ... ... ... ... ... .. . . 4
BAB 3. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 5
3 .1. Kanker Payudara.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 .1.1. Epidemiologi Kanker Payudara.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
5
3.1.2.Klasifikasi ...... ................................ ..... ....... . .. ....... ....... .. 6
3.1.3 . Faktor Resiko .. .. ......... ......... ......... ...... ... ...... ........ .. .... ..... . 7
3.1.4. Etiologi dan Patogenesis ...... ... ............... ... .... ............. .... .. ... . 8
3 .1.5. Gejala Klinis ............. .. .... ... .... .. ... ................ ... ..... .... ... ... .... 10
3.1.6. Diagnosis dan Skiring .................. . .. ........ ..... ........... ...... ... . .. 10
3.1 .7. GradingHistologi ................ .... .. .. .. ........ .. .... ............ .. .... .. .. 11
3.1.8. Penatalaksanaan. .. .. . .. . ... ... ... .. . ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... . ....
3.2. Her-2 dan Kanker ｐ｡ｹｾｵＮ､ｲ
Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ＠
12
.. . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . ..
12
BAB 4. METODE PENELITIAN... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ... .. . . .. ..
15
4.1. Jenis Penelitian..... . ... .......... ...... ............. . ..... .. .. ............. .. ...... ..
15
4.2. tempat dan Wa..lcttJ Pene!itia..TJ... .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .
15
4.3.Populasi dan Sarnpel.. . .. . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . .
15
4.3.1. Populasi... ... . .. ... ... ... . .. ... ... .. . .. . . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... . . . .. . ..
15
4.3 .2. Sarnpel... .... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
4.3.2.1. Besar Sarnpel... ... .. . ... ... .. . . .. ... ... ... ... ... ... ... . .. .. . . .. . . .
15
4.4 . Kriteria Inklusi dan Eksklusi . .. ... ... . . . . . . . . . ... ... . .. .. . . . . . .. . .. .. . . .. . . . .. . . . .
16
4.4.1. Kriteria lnklusi.. . ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ...... ...... ... .. . ...... ... .. . ..
16
vii
-......,
.
!I
4.4.2 . Kriteria Eksklusi .. . . .. ... ... .. . ... ... ... . .. . .. .. . ... .. . . . . .. . ... . . . . . . .. . .. .
16
4.5 . Tehnik Penglllllpulan Data. ... ...... .. ..... . ....... .. ...... ........... ..... ... .. ...
16
4.6. Metode Analisa Data. ... .. ... ...... . ............... .. .... . ....... ...... ..............
17
BAB 5. HASIL DAN PEMBAHASAN. ... .. ... . .. . . . .. . . . . . . . . . . .. . ... ... . . . . .. . .. . . . ... . . . . .. .. 18
5 .1. Hasil Penelitian.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
5 .l.l.Distribusi penderita kanker payudara invasif berdasarkan umur . . . ..
18
18
5 .1.2 .Distribusi penderita kanker payudara invasif berdasarkan jenis
karsinoma payudara. ...... ... ..... ...... ...... ....... .. ............. .... . ..
19
5 .1.3. Distribusi penderita berdasarkan grading karsinoma payudara invasif 20
5.1.4.Tampilan imunohistokimia Her-2 berdasarkanjenis karsinoma
payudara .......................................................... .............. 20
5.1.5. Tampilan imunohistokimia her-2 berdasarkan grading karsinoma
payudara invasif. .. .. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. .. . .. . .. . .. . .. . . .. .. .. .. . .. .. . .. .. .. . .. 21
5.2. Pembahasan................................... ............. .. .... ... .. . . .. .. . .. . . .. . .. . 22
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN ...................................... . ..................... 24
DAFTARPUSTAKA............ .................. .. .... ....... ...................... ................ 25
LAlv1PIRAN
viii
DAFTAR TABEL
Daftar Tabel
Judul Tabel
Tabel 3 .1 .
Sistem Skoring dan kriteria tampilan Her-2
14
Tabel5 .1.
Distribusi penderita kanker payudara invasifberdasarkan umur.
18
Tabel5 .2.
Distribusi penderita karsinoma payudara invasif berdasarkan jenis
19
Halaman
karsinoma payudara invasif.
Tabel5.3.
Distrubusi penderita karsinoma payudara invasif berdasarkan grading
20
karsinoma
Tabel 5.4.
Tampilan imunohistokimia Her-2 pada beberapa jenis karsinoma
20
payudara
Tabel5.5.
Tampilan imunohistokimia Her-2 pada berbagai grading karsinoma
payudara
ix
22
DAFTAR GAMBAR
Daftar Gambar
Judul Gambar
Halaman
Gambar 3.1
Struktur Her-2
13
Gambar 3.2.
Karsinoma payudara invasifHer-2 positif
14
Gambar 5.1.
Karsinoma payudara invasif
19
Gambar 5.2.
Tampilan Her-2 pada karsinoma payudara invasif
21
X
Dft.J'T AR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1
Etichal Clearence
27
Lampiran 2
Master data
28
Lampiran 3
Data statistik
30
Lampiran 4
Berita acara seminar hasil penelitian
35
Lampiran 5
Daftar hadir peserta seminar hasil penelitian
36
Lampiran 6
Lembar pertanyaan, jawaban dan kesimpuln pada seminar hasil
37
penelitian
xi
Bab 1
Pendahuluan
Kanker payudara merupakan kanker tersering, dan penyebab kematian tertinggi
karena kanker pada wanita, kira-kira 16% dari semua kanker pada wanita. Diperkirakan
519000 wanita meninggal akibat kanker payudara pada tahun 2004, dan walaupun kanker
payudara dianggap penyakit pada negara maju, temyata mayoritas (69%) dari semua
kematian akibat kanker payudara terjadi pada negara sedang berkembang (WHO Global
Burden of Disease, 2004). lnsidens kanker payudara semakin meningkat pada negara
sedang berkembang disebabkan meningkatnya angka harapan hidup, meningkatnya
urbanisasi dan adopsi gaya hidup negara barat (WHO, 2004). Berdasarkan data Sistem
Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati urutan pertama
pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%), disusul kanker leher rahim
(11,78%). Selain jumlah kasus yang banyak, lebih dari 70% penderita kanker payudara
ditemukan pada stadium lanjut (invasif) (Depkes). Data dari Direktorat
Jenderal
Pelayanan Medik Departemen Kesehatan menunjukkan bahwa Case Fatality Rate (CFR)
akibat kanker payudara menurut golongan penyebab sakit menunjukkan peningkatan dari
tahun 1992-1993, yaitu dari 3,9 menjadi 7,8 (Moningkey, 2000).
Karsinoma payudara invasif merupakan kelompok tumor ganas epitel yang
memiliki karakteristik adanya invasi (infiltrasi) ke jaringan sekitamya dan ditandai dengan
adanya kecenderungan mengalami metastasis yang luas ke tempat lain. Pada umumnya
tumor ini adalah adenokarsinoma dan dipercaya berasal dari epitel parenkim payudara,
khususnya sel-sel yang berasal dari unit duktus lobular terminalis (TDLU) (Ellis IO, 2003).
Menurut Ellis, 2003, karsinoma pada payudara dapat dikelompokkan menjadi karsinoma
duktus invasif, karsinoma lobus invasif, karsinoma meduleri, dan lainnya. Sekitar 75% dari
semua karsinoma payudara adalah jenis karsinoma duktus invasif. Grading histopatologi
adaiah derajat diferensiasi (perubahan) sel tumor yang dini!ai berdasarkan kriteria tertentu.
Grading histopatologi kanker payudara invasif didasarkan pada penilaian terhadap kriteria
yang ditetapkan oleh Bloom dan Richardson, dibagi atas diferensiasi baik, sedang danjelek
(Rosai, 2004).
Studi menunjukkan hubungan grading histologi dengan angka ketahanan hidup,
khususnya pada pasien karsinoma duktus invasif atau tumor invasif lainnya merupakan
salah satu faktor prognostik yang penting. Prognosis dan terapi kanker payudara
1
dipengaruhi oleh variable klasik, seperti b1ading, tipe histologi , ukuran tumor, status limfe
node, status reseptor hormonal tumor estrogen receptor (ER) dan progesteron receptor
(PR) dan status Her-2 (Kumar V, Abbas, Fausto AK, 2005).
Her-2/neu juga dikenal dengan c-erb B-2 (Her-2), suatu protoonkogen yang
berlokasi pada kromosom 17q21. Her-2 adalah komponen membran sel normal semua sel
epitel dengan aktivitas tirosin kinase ekstraseluler, transmembran dan intraseluler.
Disamping perannya sebagai stimulus pertumbuhan molekul ini juga berperan penting
dalam pergerakan sel tumor yang berakibat terhadap meningkatnya potensi metastasis.
Her-2 dijumpai mengalami amplifikasi 3-30% karsinoma payudara invasif, dan banyak
studi menunjukkan adanya hubungan amplifikasi gen ini dengan variabel prognostik
lainnya pada pasien kanker payudara (De Potter, 1994).
Hubungan Her-2 memiliki peran yang penting untuk prognosis dan terapi kanker
payudara. Telah dilaporkan bahwa pasien-pasien dengan overekspresi Her-2 tidak
memberikan respon terhadap terapi anti estrogen reseptor (Ross JS, Fletcher).
Menurut penelitian Ross JS, Slodkowsk EA et, 2009, pemberian pengobatan
targeting terapi anti Her2 kepada pasien-pasien dengan Her2 positif memiliki angka efikasi
yang signifikan, terutama jika dikombinasi dengan obat sitotoksik. Hanya saja obat anti
Her2 ini mahal dan memiliki toksisitas serius. Untuk alasan ini, harus juga diseleksi jangan
sampai pasien dengan Her2 negatif misdiagnosa dengan Her2 positif, dan terkena biaya
yang mahal dan menerima efek samping obat padahal obat ini tidak memberikan perbaikan
klinis bagi pasien. Sehingga penting sekali untuk menentukan status tampilan Her2 pasien
kanker payudara invasifuntuk menentukan terapi selanjutnya.
Namun demikian di Indonesia, khususnya kota Medan pemeriksaan Her2 belum
dilakukan secara luas kepada seluruh pasien dengan kanker payudara ataupun bukan
merupakan pemeriksaan wajib dan rutin. Hal ini menurut peneliti disebabkan biaya
pemeriksaan Her2 yang relatif masih mahal dan pengetahuan pihak medis maupun pasien
yang masih kurang. Padahal status Her2 dapat m enunjukkan prediksi respon terhadap obat
kemoterapi tertentu (seperti doxorubicin yaitu Adriamyci) dan targeting terapi anti Her2
seperti transtuzumab dan lapitinib (penghambat tirosin kinase oral yang langsung menuju
reseptor Her2) (Markman M. 2011)
2
Pentingnya menentukan status Her2 sebagai prediksi respon pas1en membuat
peneliti meras perlu mencari hubungan tampilan Her2 dengan grading kanker payudara
(berdasarkan kriteria Bloom dan Richardson) dan jenis kanker.
3
Bab2
Tujuan Umum
Tujuan penelitian ini adalah mencari hubungan tampilan immunohistokimia Her2
dengan jenis dan grading karsinoma payudara invasif di Instalasi Patologi Anatomi (lnst.
PA) RS.H. Adam Malik Medan.
Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi umur penderita karsinoma payudara di Inst. PA
RS.H. Adam Malik Medan.
2. Untuk mengetahui jenis-jenis karsinoma payudara di Inst. PA, RS.H. Adam
Malik Medan.
3. Untuk mengetahui tampilan immunohistokimia Her2 pada kanker payudara
invasif di Inst. PA, RS. H. Adam Malik.
Manfaat Penelitian
Dari
penelitian
1m
diharapkan
dapat
membantu
memahami
tampilan
immunohistokimia pada jenis dan grading karsinoma invasive tertentu sehingga dapat
diterapkan dalam menentukan terapi dan prognosa pasien.
4
Bab3
Tinjauan Pustaka
3.1. Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan keadaan malignansi yang berasal dari sel-sel yang
terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobules, duktus, lemak dan jaringan
konektif, pembuluh darah serta limfe. Pada umumnya karsinoma berasal dari sel-sel yang
terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya
(Sjamsuhidajat R de ong, 2000).
3.1.1. Epidemiologi Kanker Payudara
Umur merupakan faktor penting yang ikut menentukan insiden atau frekuensi
kanker payudara. American Cancer Society melaporkan selama tahun 2000-2004, insiden
kanker payudara paling tinggi pada wanita yang berumur 75-79 tahun yaitu 464,8 per
100.000 perempuan. Di Indonesia sebanyak 30,35% kanker payudara ditemukan pada
umur 40-49 tahun, demikian juga di jepang sebanyak 40,6% kanker payudara ditemukan
pada umur 40-49 tahun.
Semua perempuan memiliki risiko terkena kanker payudara, penyakit ini juga bisa
teljadi pada laki-laki dengan perbandingan 1 : 100 antara laki-laki dan perempuan.
American Cancer Society melaporkan pada tahun 2005 di Amerika perempuan yang
didiagnosis men de rita kanker payudara sebanyak 269.730.
Diperkirakan 519000 wanita meninggal akibat kanker payudara pada tahun2004,
dan walaupun kanker payudara dianggap penyakit pada negara maju, trnyata mayoritas
(69%) dari semua kematian akibat kanker payudara teljadi pada negara sedang
berkembang (WHO Global Burden of Disease, 2004). lnsidens kanker payudara semakin
meningkat pada negara sedang berkembang disebabkan meningkatnya angka harapan
hidup, meningkatnya urbanisasi dan adopsi gaya hidup negara barat (WHO, 2004).
Berdasarkan data Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara
menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%),
5
disusul kanker leher rahim (il,78%). Seiain jumiah kasus yang banyak, lebih dari 70%
penderita kanker payudara ditemukan pada stadium lanjut (Depkes).
3.1.2.Kiasifikasi
Pembagian jenis histologik kanker payudara terbatas jenis epitel dan duktus invasif
menurut World Health Organization (WHO), sebagai berikut;
Epithelial tumours
Invasive ductal carcinoma, not otherwise specified
Mixed type carcinoma
Pleomorphic carcinoma
Carcinoma with osteoclastic giant cells
Carcinoma with choriocarcinomatous featuERs
Carcinoma with melanotic featuERs
Invasive lobular carcinoma
Tubular carcinoma
Invasive cribiform carcinoma
Medullary carcinoma
Mucinous carcinoma and other tumours with abundant mucin
Mucinous carcinoma
Cystadenocarcinoma and collumnar cell mucinous carcinoma
Signet ring cell carcinoma
Neuroendocrine tumours
Solid neuroendocrine carcinoma
Atypical carcinoid tumor
Small cell I oat cell carcinoma
Large cell neuroendocrine carcinoma
Invasive pappilary carcinoma
Invasive micropapillary carcinoma
Apocrine carcinoma
Metaplastic carcinomas
PuER epithelial metaplastic carcinomas
Squamous cell carcinoma
Adenocarcinoma with spindle cell metaplasia
Adenosquamous carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Mixed epithelial/mesenchymal metaplastic carcinomas(Ellis,
2004)
6
3.1.3. Faktor resiko
•
Umur
Meningkatnya resiko kanker payudara seja!an dengan bertambahnya umur. Wanita
yang paling sering terkena kanker payudara adalah di atas 40 tahun, meskipun
demikian tidak berarti wanita dibawah usia tersebut tidak mungkin terkena kanker
payudara, hanya kejadiannya lebih rendah dibandingkan dengan wanita diatas 40
tahun.
•
Riwayat Perkawinan
Riwayat perkawinan dihubungkan dengan paritas, umur melahirkan anak pertama dan
riwayat menyusui anak. Tidak kawin mempunyai risiko 2-4 kali lebih tinggi daripada
wanita yang kawin dan tidak punya anak.
Wanita yang melahirkan anak pertama setelah usia 35 tahun risikonya 2-4 kali Jebih
tinggi daripada wanita yang melahirkan anak pertama di bawah usia 35 tahun. Menurut
penelitian Lapau, dkk di Jakarta menunjukan wanita yang tidak kawin risikonya 2,7
kali lenih tinggi daripada wanita yang kawin dan mempunyai anak.Wanita yang tidak
menyusui anaknya mempunyai risiko kanker payudara dibandingkan wanita yang
menyusui anaknya.
•
Usia menarche dini
Bila haid pertama datang sebelum usia 12 tahun, maka wanita akan mengalami
sirkulasi hormon estrogen sepanjang hidupnya lebih lama. Hormon estrogen dapat
merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar payudara. Keterpajanan lebih lama
dari hermon estrogen dapat menimbulkan perubahan sel-sel duktus dari kelenjar
payudara. Menarche kurang dari 12 tahun mempunyai risiko 1,7-3,4 kali lebih tinggi
daripada wanita dengan menarche datang pada usia normal yaitu lebih dari 12 tahun.
•
Menopause Terlambat
Wanita yang mengalami masa menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun, risikonya
2,5 hingga 5 kali lebih tinggi dari pada wanita yang masa menopausenya kurang dari
55 tahun.
•
Menderita Tumor Jinak Payudara
Wanita yang pemah operasi tumor jinak payudara risikonya 2,5 kali lebih tinggi
daripada wanita yang tidak pemah memiliki tumor jinak payudara. Wanita dengan
7
karsinoma salu payudara mempunyai peningkatan risiko menderita karsinoma pada
payudara sisi yang lain.
•
Riwayat Keluarga
•
Obesitas
•
Konsumsi Makanan Tinggi Lemak
•
Alkohol dan rokok (Thor AD, Osunkoya AO. 2008.)
3.1.4. Etiologi dan Patogenesis
Berkembangnya kanker payudara umumnya berhubungan dengan faktor hormonal
dan genetik (riwayat keluarga). Secara sporadik, kanker payudara berhubungan dengan
paparan hormonal dan secara herediter berhubungan dengan mutasi germ-line.
Herediter
Ditemukan 13% kanker payudara terjadi secara herediter pada garis pertama
keturunan, hanya sekitar 15% yang diakibatkan oleh multifaktorial dan mutasi germ-line.
Sekitar 23% kanker payudara teijadi secara familial. Hal ini dikaitkan dengan BRCAI dan
BCRA2. Probabilitas terjadinya kanker payudara berhubungan dengan mutasi gen ini
meningkatjika teijadi pada garis pertama keturunan, penderita terkena sebelum menopause
dan atau dengan kanker multiple, atau pada Pria dengan kanker payudara dan jika ada
anggota keluarga menderita kanker ovarium.
Secara herediter penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya
antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu gen dari sekian
banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung oleh faktor lain
(Sjamsuhidajat R de ong. 2000).
Gen BRCAl dan BCRA2
Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada 2/3 kasus
familial atau 5% secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom
17(17q21) dan gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom Bq-12-13. Adanya mutasi dan
delesi BCRAl yang bersifat herediter pada 85% menyebbkan terjadinya peningkatan
resiko terkena kanker payudara, 10% secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari
BCRAl menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung high grade,
8
mitotik sangat aktif, poia pertumbuhan sinsitial dan status reseptor estrogen negatif dan
mempunyai Prognosis yang buruk. Gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q
melibatkan 70% untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan
mutasi sekunder dari BCRA 1. Seperti halnya BCRA 1 dan BCRA2 juga dapat
menyebabkan kanker ovarium dan pada pria dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker
payudara.
Mutasi Germline
Faktor genetik ditunjukkan dengan kecenderungan familial yang kuat. Tidak
adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh kerja
banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang
sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni teijadi mutasi dari tumor supressor gen p53.
Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak
dan kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1% mutasi p53 pada penderita
kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun.
Mutasi Sporadik
•
Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon,
jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui
dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti ini dijumpai pada wanita
postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai
dua kemampuan untuk berkembangnya kanker payudara. Metabolit estrogen dapat
menyebabkan mutasi dan menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas. Melalui
aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna
menjadi suatu maligna. Sifat bergantung harmon ini berkaitan dengan estrogen,
progesteron dan reseptor harmon steroid lain dj inti sel payudara.Pada neoplasma
yang memiliki resptor ini terapi harmon (antiestrogen) dapat memperlambat
pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor(Rosai, 2004).
9 .
3.1.5. Gejala KHnis
Kanker payudara pada tahap dini biasanya tidak menimbulkan keluhan. Penderita
merasa sehat, tidak merasa nyeri, dan tidak terganggu aktivitasnya. Gejala yang mungkin
dirasakan pada stadium dini adalah benjolan kecil di payudara. Keluhan baru muncul bila
penyakitnya sudah lanjut. Beberapa keluhannya yaitu :
•
Timbul rasa sakit atau nyeri pada payudara.
•
Semakin lama benjolan yang tumbuh semakin besar.
•
Payudara mengalami perubahan bentuk dan ukuran karena mulai timbul
•
pembengkakan.
•
Luka pada payudara dan puting susu.
•
Keluar darah, nanah, atau cairan encer dari putting atau keluar air susu pada
•
wanita yang tidak sedang hamil atau tidak sedang menyusui.
•
Puting susu tertarik kedalam.
•
Kulit payudara mengerut seperti kulitjeruk (Peau d'orange)(Rosai, 2004)
3.1.6. Diagnosis dan Skrining
Sejumlah studi memperlihatkan bahwa deteksi kanker payudara dan serta terapi
dini dapat meningkatkan harapan hidup dan memberikan pilihan terapi lebih banyak pada
pasien. Diperkirakan 95% wanita yang terdiagnosis pada tahap awal kanker payudara dapat
bertahan hidup lebih dari lima tahun setelah diagnosis sehingga banyak dokter yang
merekomendasikan agar para wanita menjalani 'sadari' (periksa payudara sendiri - saat
menstruasi) di rumah secara rutin dan menyarankan dilakukannya pemeriksaan rutin
tahunan untuk mendeteksi benjolan pada payudara. Pada umumnya, kanker payudara
dideteksi oleh penderita sendiri dan biasanya berupa benjolan yang keras dan kecil. Pada
banyak kasus ber!)olan ini tidak sakit, tapi beberapa wanita menga!ami kanker yang
menimbulkan rasa sakit. Selain tes fisik, mamografi tahunan atau dua kali setahun dan
USG khusus payudara disarankan untuk mendeteksi adanya kelainan pacta wanita berusia
lanjut dan wanita berisiko tinggi kanker payudara, sebelum terjadi kanker. Jika benjolan
bisa teraba atau kelainan terdeteksi saat mamografi, biopsi perlu dilakukan untuk
mendapatkan contoh jaringan guna dilakukan tes di bawah mikroskop dan meneliti
kemungkinan adanya tumor.
10
Jika terdiagnosis kanker, rnaka perlu dilakukan serangkaian tes seperti status
reseptor hormon pada jaringan yang terkena. Jenis tes yang baru menyertakan juga tes gen
Her2 (human epidermal growth factor receptor-2) untuk tumor. Gen ini berhubungan
dengan pertumbuhan sel kanker yang agresif. Pasien dikatakan Her2-positif jika pada
tumor ditemukan Her2 dalam jumlah besar. Kanker dengan Her2-positif dikenal sebagai
bentuk agresif dari kanker payudara dan memiliki perkiraan perjalanan penyakit yang lebih
buruk daripada pasien dengan Her2-negatif. Diperkirakan satu dari empat sampai lima
pasien dengan kanker payudara tahap akhir memiliki Her2-positif (Schnitt SJ. Millis RR.
Hanby AM. Oberman HA, 2004).
3.1.7. Grading Histologi
Grading histopatologi kanker payudara yang invasif ditemukan kira-kira 70 tahun
yang lalu oleh Greenhough, dimana ditemukan delapan bagian penting morfologi dari sel
kanker payudara. Kemudian penemuan ini dinilai ulang oleh Scarff dan melaporkan hanya
tiga saja yang penting yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan hyperchromatism.
Grading histopatologi dilakukan pemeriksaan oleh histopatologist yang berpengalaman
sesuai dengan protokol yang disetujui. Bloom dan Richardson melakukan modifikasi ulang
dengan melakukan pemeriksaan rutin yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan
mitotic count, sehingga perubahan ini bersifat kualitatif dan kuantitatif (Tan PH.200 1).
Grading histopatologi menurut Bloom Richardson dibagi atas tiga bagian
berdasarkan penilaian yaitu grade I (skor 3-5), grade II (skor 6-7) dan grade III (skor 8-9).
Kriteria Bloom dan Richardson :
1. Tubule/ormation
Majority of tumour (>75%) 1
Moderate amount (10-75%) 2
Little or none ( 20 per 10 high power fields 3
Dari pemeriksaan dan penilaian ini dapat dikatakan istilah well differentiated tumor
(grade I) dengan prognosis yang lebih baik, moderately differentiated tumor (grade II) dan
poorly differentiated tumor (grade III) dengan prognosa yang jelek.
3.1.8. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkaian pengobatan
meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, terapi radiasi dan yang terbaru adalah
terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini ditujukan untuk memusnahkan kanker atau
membatasi perkembangan penyakit serta menghilangkan gejala-gejalanya. Keberagaman
jenis terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara individual.
3.2. Her-2 dan Kanker Payudara
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu (c-erbB-2) adalah anggota
kedua human epidennal growth factor receptor (l!ER) family. Her-2 merupakan kunci Her
family, bekerja sama dengan reseptor Her-2 lainnya melalui complex signaling network
untuk mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi dan survival. Protoonkogen Her-2 mengkode
protein transmembran Her-2. Her-2 secara normal diekspresikan oleh banyak jaringan dan
sel, kecuali sel-sel hematopoetik dan sering kali ter-overekspresi pada kanker. Her receptor
family terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan perkembangan payudara normal dan over-
ekspresi Her-2 berhubungan dengan kanker payudara. Amplifikasi gen Her-2 merupakan
penyebab tingginya ekspresi protein Her-2.
12.
,,
' '
Gambar 3.1. Struktur Her-2
Payudara normal mempunyai sekitar 20.000 reseptor HER-2, sedangkan pada
kanker payudara sekitar 1,5 juta reseptor HER-2. Ekspresi berlebihan HER-2 dapat
diperiksa dengan imunohistokimia ataujluorescence in situ hybridization (FISH). Ekspresi
berlebihan HER-2 dihubungkan dengan peningkatan agresivitas tumor, rekurensi,
mortalitas pada penderita dengan nodus positif. Produksi protein gen HER-2/neu adalah
ekspresi berlebihan pada 25-30% kasus kanker payudara. Banyak studi menyatakan bahwa
ekspresi berlebihan HER-2 berhubungan dengan meningkatnya rekurensi penyakit dan
prognosa yang jelek.(Onitilo A, Enjel J, Greenlee R, Mukesh B. 2000). Her2 adalah target
monoklonal antibody transtuzumab (Herceptin). Transtuzumab hanya efektif pada kanker
dimana didapati overekspresi Her-2.
13
Tampilan immunohistokimia Her2 dikeicmpokkan berdasarkan sistem skoring:
Her2 scoring system and criter ia
ｓ｣ｯｮｾ［＠
system
ｎ･ｾ［｡
ｴｩ ｶ･＠
ｲＭ［･ｾ｡
ｴ Ｑｶ･＠
G
｜Ｚ･ｾＱ＠
pcsltive
Fositi-.... s
Ｑ］Ｚｮｾ･ｵ＠
ｳｴＱｾ＠
IS ｣ｾｳ･ｲＮ［Ｈｬ＠
cr mem::.r
I
I
L.A.POR4....."N AKHIR
SKIM DOSEN MUDA
PROGRAM PENELITIAN
PNBP UNIVERSITAS ｓｕｾＱａｔｅｒ＠
UTARA
JUDUL PENELITIAN :
KORELASI TAMPILAN IMMUNOHISTOKIMIA HER-2 DENGAN
JENIS DAN GRADING KARSINOMA PA YUDARA INVASIF
Dibiayai oleh Universitas Sumatera Utara,
Sesuai dengan Surat Penugasan Dalam Rangka Pelaksanaan Program
Penelitian Do sen Muda Tahun Anggaran 2012
Nomor: 33/UN5.2.3.l/SP4/PPM/2012 tanggall Agustus 2012
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
LEMBAGA PENELITIAN DAN PENGABDIAN/PELAYANAN KEPADA
MASYARAKAT
BIDANG PENELITIAN
NOPEMBER, 2012
LEMBAR IDENTITAS DAN PENGESAH..I\N LAPORAN AKHIR
SKIM DOSEN MUDA
PROGRAM PENELITIAN PNBP UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
TAHUN ANGGARAN 2012
1
2
3
I
4
5
6
7
8
a. Judul Penelitian
: Korelasi Tampilan Imunohistokimia Her-2 dengan Jenis
dan Grading Karsinoma Payudara Invasif
: Kedokteran/Kesehatan
b. Bidang Ilmu
i
Ketua Peneliti:
a. Nama Lengkap dan Gelar
: dr. Mega Sari Sitorus, M.Kes
b. J enis Kelamin
:P
c. NIP
:19772601200 1122002
! : Lektor
d. Jabatan Fungsional
e. Fakultas/Dept./Progran1 Studi : Kedokteranl Anatomilf. Handphone
: 081376499333
Alamat Ketua Peneliti
a. Alamat Kantor
: Jl. dr.Mansur No 5 Medan 20155
(Telp/fax/e-mail)
(0618210555/0618216264)
b. Alamat Rumah
: n. Komp. Taman Riviera Blok M-89 Medan.
(Telp/fax/e-mail)
(061-7941879/ ms sitorus@yahoo.com)
. 1
Jumlah Anggota Peneliti
I .
a. Nama Anggota Penelitian I
: dr. Lidya Imelda Laksmi, SpPA
b. Nama Anggota Penelitian II
c. Nama Anggota Penelitian III
Lokasi Penelitian
: USU, Medan
Kerjasama Dengan Institusi
Lain
Jangka Waktu Penelitian
: 5 bulan
Biaya yangDisetujui Thn 2012
a. Sumber dari PNBP USU
: Rp 5.000.000,00
b. Sumber Lainnya
: Rp 5.000.000,00
Total Biaya
ｾ＠
Medan, 21 November 2012
Ketua Tim Peneliti,
Menyetujui
LP3M Bidang Penelitian USU
Ketua,
Dr. Ir. Harmein Nasution, MSIE
NIP. 19520525 198003 1 003
ii
I
I
RINGKA.SAN
Kanker payudara merupakan kanker tersering, dan penyebab kematian tertinggi karena
kanker pada wanita, kira-kira 16% dari semua kanker pada wanita. Diperkirakan 519000 wanita
meninggal akibat kanker payudara pada tahun 2004, mayoritas (69%) dari semua kematian
akibat kanker payudara terjadi pada negara sedang berkembang (WHO Global Burden of
Disease, 2004). Dikenal beberapa jenis kanker payudara secara histopatologi, dimana yang
terbanyak adalah karsinoma duktus invasif payudara. Karsinoma payudara dibagi derajat
diferensiasinya (grading) menjadi 3 bagian yaitu well, moderately dan poorly differentiated. Her2 merupakan suatu protoonkogen, yang berperan dalam pertumbuhan sel. Sekitar 3-30%
karsinoma payudara invasif
ｭ･ｮｵｾｫ｡＠
amplifi.kasi gen ini. Adanya amplifikasi gen ini
penting untuk prognosis terapi kanker payudara yaitu transtuzumab (anti Her-2).Pada penelitian
ini akan diteliti hubungan tampilan her-2 dengan jenis dan grading karsinoma payudara invasif.
Penelitian dilakukan di Instalasi RSH. Adam Malik Medan periode januari 2011 sampai
Desember 2011, didapat jumlah sampel sebanyak 75 sampel. Sampel adalah slide dan rekam
medis pasien yang telah didiagnosa dengan kanker payudara invasif oleh ahli patologi dan telah
dilakukan pewamaan imunohistokimia Her-2. Kemudian dilakukan pemotongan blok paraffin
untuk pewamaan HE. Dilakukan pembacaan ulang slide HE dan imunohistokimia Her-2 oleh
ahli patologi dan dilakukan pemeriksaan terhadap jenis, grading kanker dan status Her-2.
Hasil penelitian menunjukkan sampel selurujnya
yang didiagnosa kanker payudara
berumur di atas 30 tahun. Penderita terbanyak berada pada umur 51-60 tahun, sebanyak 30 orang
(40%). Jenis karsinoma yang ditemukan sebanyak 72 kasus (96%) merupakan karsinoma duktus
invasif dan 3 (4%) merupakan karsinoma lobus invasif. Berdasarkan grading karsinoma
payudara r1idapati terba..11yak adalah well differentiated sebanyak 43 kasus (57,32) dan paling
sedikit, poorly differentiated sebanyak 4 kasus (18,68%). Dengan uji statistik Mann Whitney
tampilan imunohistokimia Her-2 pada jenis karsinoma payudara, temyata tidak ditemukan
adanya hubungan dengan p=0,115. Didapati adanya hubungan yang bermakna antara tampilan
Her-2 dengan grading karsinoma payudara invasif, p=O,OOOl.
Kata kunci : kanker payudara, Her-2, grading kanker payudara
iii
SUMMARY
Breast cancer is the most common cancer and cause of death from cancer in women
'
approximately 16% of all cancers in women. An estimated 519,000 women die from breast
cancer in 2004, the majority (69%) of all breast cancer deaths occur in developing countries
(WHO Global Burden ofDisease, 2004). It's known some types of breast cancer histopathology,
where the vast majority were invasive ductal carcinoma of breast. Divided by the degree of
differentiation of breast carcinoma (grading) into 3 parts well, moderately and poorly
differentiated. Her-2 is a protooncogene, which plays a role in cell growth. Approximately 330% of invasive breast carcinomas showed amplification of this gene. The existence of gene
amplification is essential for the prognosis of breast cancer therapy transtuzumab (anti-Her-2). In
this study, the relationship will be scrutinized her-2 expression with the type and grading of
invasive breast carcinoma.
Research performed at the RSH. Adam Malik Medan period January 2011 to December
2011, obtained 7 5 samples. Samples were slides and medical records of patients who had been
diagnosed with invasive breast cancer by a pathologist and has performed immunohistochemical
staining Her-2. Then do the cutting block of paraffm for HE staining. Do review HE and
immunohistochemistry slides Her-2 by the pathologist and the examination of the type, grading
cancer and Her-2 status.
The results showed that all the samples were diagnosed with breast cancerin woman over
the age of 30 years. Most sufferers are in the age of 51-60 years, a total of 30 people (40%).
Types of carcinoma were found, 72 cases (96%) were invasive ductal carcinoma, and 3 (4%)
were invasive carcinomas lobe. Based on the grading of breast carcinomas are well differentiated
ever found were 43 cases (57.32) and the least, poorly differentiated as many as 4 cases
(18.68%). By Mann Whitney test statistic Her-2 immunohistochemistry views on the type of
breast carcinoma, did not fmd any correlation with p = 0.115 . Found a significant relationship
between the Her-2 with a grading of invasive breast carcinoma, p = 0.0001 .
Key words : breast cancer, Her-2, grading breast cancer
iv
PRAKJ\TA
Puji dan syukur peneliti panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan
karuniaNyalah peneliti dapat menyelesaikan penelitian ini yang berjudul : "Korelasi Tampilan
Imunohistokimia Her-2 Dengan Jenis Dan Grading Karsinoma Payudara" dengan baik.
Tulisan ini merupakan salah satu syarat yang harus dilaksanakan penulis dalam rangka
memperoleh bantuan dana PNBP Bidang Penelitian LP3M USU tahun Ajaran 2012.
Dengan selesainya penelitian ini, penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga
kepada :
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof.Dr.dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc.(CTM),
Sp.A(K) dan seluruh jajarannya yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk bias
mengikuti program PNBP Bidang Penelitian LP3M USU.
Dekan Fakultas Kedokteran USU, Prof.dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH, atas
kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti program PNBP Bidang
Penelitian LP3M USU.
Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada Ketua Lembaga Penelitian USU
yang memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti program PNBP Bidang Penelitian
USU Tahun Ajaran 2012. Kepala Instalasi PAtologi Anatomi RSH. Adam Malik, dr.
Sumondang, SpPA atas izin dan kesempatan yang diberikan kepada saya untuk melakukan
penelitian di Instalasi RSH. Adam Malik, Medan.
Terima kasih juga penulis sampaikan kepada Ketua Departemen Anatomi, dr. Fitriani
Lwuongga, SpPA; A11ggota peneliti, dr. Lidya Imelda Laksmi,SpP A. Serta rekan sejawat lainnya
dr. Dwi Rita Anggraini, M.Kes, dr. Alya Amila Fitri, M.Kes, dr. Sufitni, M.Kes, dr. Lita
Feriyawati, M.Kes, dr. Radita Nuranggraini Ginting, laboran di RSH. Adam Malik dan keluarga
yang telah membantu dan ikut berpartisipasi dalam penyelesaian tulisan ini, penulis ucapterima
kasih yang sebesar-besarnya.
v
Akhir ------,
k::lt::l .1
m>:nnlis mP.nv::lchri
h::lhw::l
tnlis:om ini m::lsih h::lnv::lk
mP.mhntnhk::ln ----------kmr':ksi chm
----.. - --------- -- - - ----------- -------------
-
Ｍｾ
Ｍｾ＠
ＭＮｾ＠
ｾＭ
ＭＮｾ＠
ｾＭ
masukan yang bersifat membangun untuk kesempumaan tulisan ini. Semoga penelitian ini dapat
bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan, 22 Nopember 2012
Penulis,
Mega sari Sitorus, M.Kes
vi
ｾ＠
·11
.!K ｐｅｒｕｓｬＧａｋｊ
ｵｾ＠
M
DAFTAR lSI
• UNIVERSITAS SUMATERA ｵｾＮＺｊ＠
Ha!aman
LEMBAR IDENTITAS DAN PENGESAHAN........ . ... ......... . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
RINGKASAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
n1
SUMMARY .......... ...... ... .. ...... .................................................... .... ...... ..
1v
PRAKATA ............. ... ......... .... ... .. .......... ... .. ..... .. ...... .... ......... .. . .......... ..... v
DAFTAR ISI.. . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . .. ... ... ... . . . . .. . . . ... ... . . . . . . ... ... ... ... ... .. . ... ... .. . . . . . . . ...
Vll
DAFTAR T ABEL.......... .. .. .. .. ... ...................... ... ..................... .................
IX
l)AFTAR GAMBAR... ······ .... ........ ..... .... ...... ........ . ·· ··· · .... .. ....... .. ...... .. . ......
X
DAFTAR LAMP IRAN .............. . .. .. ..... ... .. .... ... .. . ...... .. .. ................ ... .... ....... xi
BAB 1. PENDAHULUAN ........................................................................... 1
BAB 2. TUJUAN DAN MANFAAT... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .... . ... ... ... ... ... .. . . 4
BAB 3. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 5
3 .1. Kanker Payudara.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 .1.1. Epidemiologi Kanker Payudara.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
5
3.1.2.Klasifikasi ...... ................................ ..... ....... . .. ....... ....... .. 6
3.1.3 . Faktor Resiko .. .. ......... ......... ......... ...... ... ...... ........ .. .... ..... . 7
3.1.4. Etiologi dan Patogenesis ...... ... ............... ... .... ............. .... .. ... . 8
3 .1.5. Gejala Klinis ............. .. .... ... .... .. ... ................ ... ..... .... ... ... .... 10
3.1.6. Diagnosis dan Skiring .................. . .. ........ ..... ........... ...... ... . .. 10
3.1 .7. GradingHistologi ................ .... .. .. .. ........ .. .... ............ .. .... .. .. 11
3.1.8. Penatalaksanaan. .. .. . .. . ... ... ... .. . ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... . ....
3.2. Her-2 dan Kanker ｐ｡ｹｾｵＮ､ｲ
Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ＠
12
.. . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . ..
12
BAB 4. METODE PENELITIAN... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ... .. . . .. ..
15
4.1. Jenis Penelitian..... . ... .......... ...... ............. . ..... .. .. ............. .. ...... ..
15
4.2. tempat dan Wa..lcttJ Pene!itia..TJ... .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .
15
4.3.Populasi dan Sarnpel.. . .. . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . .
15
4.3.1. Populasi... ... . .. ... ... ... . .. ... ... .. . .. . . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... . . . .. . ..
15
4.3 .2. Sarnpel... .... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
4.3.2.1. Besar Sarnpel... ... .. . ... ... .. . . .. ... ... ... ... ... ... ... . .. .. . . .. . . .
15
4.4 . Kriteria Inklusi dan Eksklusi . .. ... ... . . . . . . . . . ... ... . .. .. . . . . . .. . .. .. . . .. . . . .. . . . .
16
4.4.1. Kriteria lnklusi.. . ... ... ... ... ... .. . ... ... ... ...... ...... ... .. . ...... ... .. . ..
16
vii
-......,
.
!I
4.4.2 . Kriteria Eksklusi .. . . .. ... ... .. . ... ... ... . .. . .. .. . ... .. . . . . .. . ... . . . . . . .. . .. .
16
4.5 . Tehnik Penglllllpulan Data. ... ...... .. ..... . ....... .. ...... ........... ..... ... .. ...
16
4.6. Metode Analisa Data. ... .. ... ...... . ............... .. .... . ....... ...... ..............
17
BAB 5. HASIL DAN PEMBAHASAN. ... .. ... . .. . . . .. . . . . . . . . . . .. . ... ... . . . . .. . .. . . . ... . . . . .. .. 18
5 .1. Hasil Penelitian.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
5 .l.l.Distribusi penderita kanker payudara invasif berdasarkan umur . . . ..
18
18
5 .1.2 .Distribusi penderita kanker payudara invasif berdasarkan jenis
karsinoma payudara. ...... ... ..... ...... ...... ....... .. ............. .... . ..
19
5 .1.3. Distribusi penderita berdasarkan grading karsinoma payudara invasif 20
5.1.4.Tampilan imunohistokimia Her-2 berdasarkanjenis karsinoma
payudara .......................................................... .............. 20
5.1.5. Tampilan imunohistokimia her-2 berdasarkan grading karsinoma
payudara invasif. .. .. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. .. . .. . .. . .. . .. . . .. .. .. .. . .. .. . .. .. .. . .. 21
5.2. Pembahasan................................... ............. .. .... ... .. . . .. .. . .. . . .. . .. . 22
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN ...................................... . ..................... 24
DAFTARPUSTAKA............ .................. .. .... ....... ...................... ................ 25
LAlv1PIRAN
viii
DAFTAR TABEL
Daftar Tabel
Judul Tabel
Tabel 3 .1 .
Sistem Skoring dan kriteria tampilan Her-2
14
Tabel5 .1.
Distribusi penderita kanker payudara invasifberdasarkan umur.
18
Tabel5 .2.
Distribusi penderita karsinoma payudara invasif berdasarkan jenis
19
Halaman
karsinoma payudara invasif.
Tabel5.3.
Distrubusi penderita karsinoma payudara invasif berdasarkan grading
20
karsinoma
Tabel 5.4.
Tampilan imunohistokimia Her-2 pada beberapa jenis karsinoma
20
payudara
Tabel5.5.
Tampilan imunohistokimia Her-2 pada berbagai grading karsinoma
payudara
ix
22
DAFTAR GAMBAR
Daftar Gambar
Judul Gambar
Halaman
Gambar 3.1
Struktur Her-2
13
Gambar 3.2.
Karsinoma payudara invasifHer-2 positif
14
Gambar 5.1.
Karsinoma payudara invasif
19
Gambar 5.2.
Tampilan Her-2 pada karsinoma payudara invasif
21
X
Dft.J'T AR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1
Etichal Clearence
27
Lampiran 2
Master data
28
Lampiran 3
Data statistik
30
Lampiran 4
Berita acara seminar hasil penelitian
35
Lampiran 5
Daftar hadir peserta seminar hasil penelitian
36
Lampiran 6
Lembar pertanyaan, jawaban dan kesimpuln pada seminar hasil
37
penelitian
xi
Bab 1
Pendahuluan
Kanker payudara merupakan kanker tersering, dan penyebab kematian tertinggi
karena kanker pada wanita, kira-kira 16% dari semua kanker pada wanita. Diperkirakan
519000 wanita meninggal akibat kanker payudara pada tahun 2004, dan walaupun kanker
payudara dianggap penyakit pada negara maju, temyata mayoritas (69%) dari semua
kematian akibat kanker payudara terjadi pada negara sedang berkembang (WHO Global
Burden of Disease, 2004). lnsidens kanker payudara semakin meningkat pada negara
sedang berkembang disebabkan meningkatnya angka harapan hidup, meningkatnya
urbanisasi dan adopsi gaya hidup negara barat (WHO, 2004). Berdasarkan data Sistem
Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati urutan pertama
pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%), disusul kanker leher rahim
(11,78%). Selain jumlah kasus yang banyak, lebih dari 70% penderita kanker payudara
ditemukan pada stadium lanjut (invasif) (Depkes). Data dari Direktorat
Jenderal
Pelayanan Medik Departemen Kesehatan menunjukkan bahwa Case Fatality Rate (CFR)
akibat kanker payudara menurut golongan penyebab sakit menunjukkan peningkatan dari
tahun 1992-1993, yaitu dari 3,9 menjadi 7,8 (Moningkey, 2000).
Karsinoma payudara invasif merupakan kelompok tumor ganas epitel yang
memiliki karakteristik adanya invasi (infiltrasi) ke jaringan sekitamya dan ditandai dengan
adanya kecenderungan mengalami metastasis yang luas ke tempat lain. Pada umumnya
tumor ini adalah adenokarsinoma dan dipercaya berasal dari epitel parenkim payudara,
khususnya sel-sel yang berasal dari unit duktus lobular terminalis (TDLU) (Ellis IO, 2003).
Menurut Ellis, 2003, karsinoma pada payudara dapat dikelompokkan menjadi karsinoma
duktus invasif, karsinoma lobus invasif, karsinoma meduleri, dan lainnya. Sekitar 75% dari
semua karsinoma payudara adalah jenis karsinoma duktus invasif. Grading histopatologi
adaiah derajat diferensiasi (perubahan) sel tumor yang dini!ai berdasarkan kriteria tertentu.
Grading histopatologi kanker payudara invasif didasarkan pada penilaian terhadap kriteria
yang ditetapkan oleh Bloom dan Richardson, dibagi atas diferensiasi baik, sedang danjelek
(Rosai, 2004).
Studi menunjukkan hubungan grading histologi dengan angka ketahanan hidup,
khususnya pada pasien karsinoma duktus invasif atau tumor invasif lainnya merupakan
salah satu faktor prognostik yang penting. Prognosis dan terapi kanker payudara
1
dipengaruhi oleh variable klasik, seperti b1ading, tipe histologi , ukuran tumor, status limfe
node, status reseptor hormonal tumor estrogen receptor (ER) dan progesteron receptor
(PR) dan status Her-2 (Kumar V, Abbas, Fausto AK, 2005).
Her-2/neu juga dikenal dengan c-erb B-2 (Her-2), suatu protoonkogen yang
berlokasi pada kromosom 17q21. Her-2 adalah komponen membran sel normal semua sel
epitel dengan aktivitas tirosin kinase ekstraseluler, transmembran dan intraseluler.
Disamping perannya sebagai stimulus pertumbuhan molekul ini juga berperan penting
dalam pergerakan sel tumor yang berakibat terhadap meningkatnya potensi metastasis.
Her-2 dijumpai mengalami amplifikasi 3-30% karsinoma payudara invasif, dan banyak
studi menunjukkan adanya hubungan amplifikasi gen ini dengan variabel prognostik
lainnya pada pasien kanker payudara (De Potter, 1994).
Hubungan Her-2 memiliki peran yang penting untuk prognosis dan terapi kanker
payudara. Telah dilaporkan bahwa pasien-pasien dengan overekspresi Her-2 tidak
memberikan respon terhadap terapi anti estrogen reseptor (Ross JS, Fletcher).
Menurut penelitian Ross JS, Slodkowsk EA et, 2009, pemberian pengobatan
targeting terapi anti Her2 kepada pasien-pasien dengan Her2 positif memiliki angka efikasi
yang signifikan, terutama jika dikombinasi dengan obat sitotoksik. Hanya saja obat anti
Her2 ini mahal dan memiliki toksisitas serius. Untuk alasan ini, harus juga diseleksi jangan
sampai pasien dengan Her2 negatif misdiagnosa dengan Her2 positif, dan terkena biaya
yang mahal dan menerima efek samping obat padahal obat ini tidak memberikan perbaikan
klinis bagi pasien. Sehingga penting sekali untuk menentukan status tampilan Her2 pasien
kanker payudara invasifuntuk menentukan terapi selanjutnya.
Namun demikian di Indonesia, khususnya kota Medan pemeriksaan Her2 belum
dilakukan secara luas kepada seluruh pasien dengan kanker payudara ataupun bukan
merupakan pemeriksaan wajib dan rutin. Hal ini menurut peneliti disebabkan biaya
pemeriksaan Her2 yang relatif masih mahal dan pengetahuan pihak medis maupun pasien
yang masih kurang. Padahal status Her2 dapat m enunjukkan prediksi respon terhadap obat
kemoterapi tertentu (seperti doxorubicin yaitu Adriamyci) dan targeting terapi anti Her2
seperti transtuzumab dan lapitinib (penghambat tirosin kinase oral yang langsung menuju
reseptor Her2) (Markman M. 2011)
2
Pentingnya menentukan status Her2 sebagai prediksi respon pas1en membuat
peneliti meras perlu mencari hubungan tampilan Her2 dengan grading kanker payudara
(berdasarkan kriteria Bloom dan Richardson) dan jenis kanker.
3
Bab2
Tujuan Umum
Tujuan penelitian ini adalah mencari hubungan tampilan immunohistokimia Her2
dengan jenis dan grading karsinoma payudara invasif di Instalasi Patologi Anatomi (lnst.
PA) RS.H. Adam Malik Medan.
Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi umur penderita karsinoma payudara di Inst. PA
RS.H. Adam Malik Medan.
2. Untuk mengetahui jenis-jenis karsinoma payudara di Inst. PA, RS.H. Adam
Malik Medan.
3. Untuk mengetahui tampilan immunohistokimia Her2 pada kanker payudara
invasif di Inst. PA, RS. H. Adam Malik.
Manfaat Penelitian
Dari
penelitian
1m
diharapkan
dapat
membantu
memahami
tampilan
immunohistokimia pada jenis dan grading karsinoma invasive tertentu sehingga dapat
diterapkan dalam menentukan terapi dan prognosa pasien.
4
Bab3
Tinjauan Pustaka
3.1. Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan keadaan malignansi yang berasal dari sel-sel yang
terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobules, duktus, lemak dan jaringan
konektif, pembuluh darah serta limfe. Pada umumnya karsinoma berasal dari sel-sel yang
terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya
(Sjamsuhidajat R de ong, 2000).
3.1.1. Epidemiologi Kanker Payudara
Umur merupakan faktor penting yang ikut menentukan insiden atau frekuensi
kanker payudara. American Cancer Society melaporkan selama tahun 2000-2004, insiden
kanker payudara paling tinggi pada wanita yang berumur 75-79 tahun yaitu 464,8 per
100.000 perempuan. Di Indonesia sebanyak 30,35% kanker payudara ditemukan pada
umur 40-49 tahun, demikian juga di jepang sebanyak 40,6% kanker payudara ditemukan
pada umur 40-49 tahun.
Semua perempuan memiliki risiko terkena kanker payudara, penyakit ini juga bisa
teljadi pada laki-laki dengan perbandingan 1 : 100 antara laki-laki dan perempuan.
American Cancer Society melaporkan pada tahun 2005 di Amerika perempuan yang
didiagnosis men de rita kanker payudara sebanyak 269.730.
Diperkirakan 519000 wanita meninggal akibat kanker payudara pada tahun2004,
dan walaupun kanker payudara dianggap penyakit pada negara maju, trnyata mayoritas
(69%) dari semua kematian akibat kanker payudara teljadi pada negara sedang
berkembang (WHO Global Burden of Disease, 2004). lnsidens kanker payudara semakin
meningkat pada negara sedang berkembang disebabkan meningkatnya angka harapan
hidup, meningkatnya urbanisasi dan adopsi gaya hidup negara barat (WHO, 2004).
Berdasarkan data Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara
menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%),
5
disusul kanker leher rahim (il,78%). Seiain jumiah kasus yang banyak, lebih dari 70%
penderita kanker payudara ditemukan pada stadium lanjut (Depkes).
3.1.2.Kiasifikasi
Pembagian jenis histologik kanker payudara terbatas jenis epitel dan duktus invasif
menurut World Health Organization (WHO), sebagai berikut;
Epithelial tumours
Invasive ductal carcinoma, not otherwise specified
Mixed type carcinoma
Pleomorphic carcinoma
Carcinoma with osteoclastic giant cells
Carcinoma with choriocarcinomatous featuERs
Carcinoma with melanotic featuERs
Invasive lobular carcinoma
Tubular carcinoma
Invasive cribiform carcinoma
Medullary carcinoma
Mucinous carcinoma and other tumours with abundant mucin
Mucinous carcinoma
Cystadenocarcinoma and collumnar cell mucinous carcinoma
Signet ring cell carcinoma
Neuroendocrine tumours
Solid neuroendocrine carcinoma
Atypical carcinoid tumor
Small cell I oat cell carcinoma
Large cell neuroendocrine carcinoma
Invasive pappilary carcinoma
Invasive micropapillary carcinoma
Apocrine carcinoma
Metaplastic carcinomas
PuER epithelial metaplastic carcinomas
Squamous cell carcinoma
Adenocarcinoma with spindle cell metaplasia
Adenosquamous carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Mixed epithelial/mesenchymal metaplastic carcinomas(Ellis,
2004)
6
3.1.3. Faktor resiko
•
Umur
Meningkatnya resiko kanker payudara seja!an dengan bertambahnya umur. Wanita
yang paling sering terkena kanker payudara adalah di atas 40 tahun, meskipun
demikian tidak berarti wanita dibawah usia tersebut tidak mungkin terkena kanker
payudara, hanya kejadiannya lebih rendah dibandingkan dengan wanita diatas 40
tahun.
•
Riwayat Perkawinan
Riwayat perkawinan dihubungkan dengan paritas, umur melahirkan anak pertama dan
riwayat menyusui anak. Tidak kawin mempunyai risiko 2-4 kali lebih tinggi daripada
wanita yang kawin dan tidak punya anak.
Wanita yang melahirkan anak pertama setelah usia 35 tahun risikonya 2-4 kali Jebih
tinggi daripada wanita yang melahirkan anak pertama di bawah usia 35 tahun. Menurut
penelitian Lapau, dkk di Jakarta menunjukan wanita yang tidak kawin risikonya 2,7
kali lenih tinggi daripada wanita yang kawin dan mempunyai anak.Wanita yang tidak
menyusui anaknya mempunyai risiko kanker payudara dibandingkan wanita yang
menyusui anaknya.
•
Usia menarche dini
Bila haid pertama datang sebelum usia 12 tahun, maka wanita akan mengalami
sirkulasi hormon estrogen sepanjang hidupnya lebih lama. Hormon estrogen dapat
merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar payudara. Keterpajanan lebih lama
dari hermon estrogen dapat menimbulkan perubahan sel-sel duktus dari kelenjar
payudara. Menarche kurang dari 12 tahun mempunyai risiko 1,7-3,4 kali lebih tinggi
daripada wanita dengan menarche datang pada usia normal yaitu lebih dari 12 tahun.
•
Menopause Terlambat
Wanita yang mengalami masa menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun, risikonya
2,5 hingga 5 kali lebih tinggi dari pada wanita yang masa menopausenya kurang dari
55 tahun.
•
Menderita Tumor Jinak Payudara
Wanita yang pemah operasi tumor jinak payudara risikonya 2,5 kali lebih tinggi
daripada wanita yang tidak pemah memiliki tumor jinak payudara. Wanita dengan
7
karsinoma salu payudara mempunyai peningkatan risiko menderita karsinoma pada
payudara sisi yang lain.
•
Riwayat Keluarga
•
Obesitas
•
Konsumsi Makanan Tinggi Lemak
•
Alkohol dan rokok (Thor AD, Osunkoya AO. 2008.)
3.1.4. Etiologi dan Patogenesis
Berkembangnya kanker payudara umumnya berhubungan dengan faktor hormonal
dan genetik (riwayat keluarga). Secara sporadik, kanker payudara berhubungan dengan
paparan hormonal dan secara herediter berhubungan dengan mutasi germ-line.
Herediter
Ditemukan 13% kanker payudara terjadi secara herediter pada garis pertama
keturunan, hanya sekitar 15% yang diakibatkan oleh multifaktorial dan mutasi germ-line.
Sekitar 23% kanker payudara teijadi secara familial. Hal ini dikaitkan dengan BRCAI dan
BCRA2. Probabilitas terjadinya kanker payudara berhubungan dengan mutasi gen ini
meningkatjika teijadi pada garis pertama keturunan, penderita terkena sebelum menopause
dan atau dengan kanker multiple, atau pada Pria dengan kanker payudara dan jika ada
anggota keluarga menderita kanker ovarium.
Secara herediter penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya
antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu gen dari sekian
banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung oleh faktor lain
(Sjamsuhidajat R de ong. 2000).
Gen BRCAl dan BCRA2
Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada 2/3 kasus
familial atau 5% secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom
17(17q21) dan gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom Bq-12-13. Adanya mutasi dan
delesi BCRAl yang bersifat herediter pada 85% menyebbkan terjadinya peningkatan
resiko terkena kanker payudara, 10% secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari
BCRAl menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung high grade,
8
mitotik sangat aktif, poia pertumbuhan sinsitial dan status reseptor estrogen negatif dan
mempunyai Prognosis yang buruk. Gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q
melibatkan 70% untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan
mutasi sekunder dari BCRA 1. Seperti halnya BCRA 1 dan BCRA2 juga dapat
menyebabkan kanker ovarium dan pada pria dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker
payudara.
Mutasi Germline
Faktor genetik ditunjukkan dengan kecenderungan familial yang kuat. Tidak
adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh kerja
banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang
sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni teijadi mutasi dari tumor supressor gen p53.
Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak
dan kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1% mutasi p53 pada penderita
kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun.
Mutasi Sporadik
•
Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon,
jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui
dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti ini dijumpai pada wanita
postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai
dua kemampuan untuk berkembangnya kanker payudara. Metabolit estrogen dapat
menyebabkan mutasi dan menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas. Melalui
aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna
menjadi suatu maligna. Sifat bergantung harmon ini berkaitan dengan estrogen,
progesteron dan reseptor harmon steroid lain dj inti sel payudara.Pada neoplasma
yang memiliki resptor ini terapi harmon (antiestrogen) dapat memperlambat
pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor(Rosai, 2004).
9 .
3.1.5. Gejala KHnis
Kanker payudara pada tahap dini biasanya tidak menimbulkan keluhan. Penderita
merasa sehat, tidak merasa nyeri, dan tidak terganggu aktivitasnya. Gejala yang mungkin
dirasakan pada stadium dini adalah benjolan kecil di payudara. Keluhan baru muncul bila
penyakitnya sudah lanjut. Beberapa keluhannya yaitu :
•
Timbul rasa sakit atau nyeri pada payudara.
•
Semakin lama benjolan yang tumbuh semakin besar.
•
Payudara mengalami perubahan bentuk dan ukuran karena mulai timbul
•
pembengkakan.
•
Luka pada payudara dan puting susu.
•
Keluar darah, nanah, atau cairan encer dari putting atau keluar air susu pada
•
wanita yang tidak sedang hamil atau tidak sedang menyusui.
•
Puting susu tertarik kedalam.
•
Kulit payudara mengerut seperti kulitjeruk (Peau d'orange)(Rosai, 2004)
3.1.6. Diagnosis dan Skrining
Sejumlah studi memperlihatkan bahwa deteksi kanker payudara dan serta terapi
dini dapat meningkatkan harapan hidup dan memberikan pilihan terapi lebih banyak pada
pasien. Diperkirakan 95% wanita yang terdiagnosis pada tahap awal kanker payudara dapat
bertahan hidup lebih dari lima tahun setelah diagnosis sehingga banyak dokter yang
merekomendasikan agar para wanita menjalani 'sadari' (periksa payudara sendiri - saat
menstruasi) di rumah secara rutin dan menyarankan dilakukannya pemeriksaan rutin
tahunan untuk mendeteksi benjolan pada payudara. Pada umumnya, kanker payudara
dideteksi oleh penderita sendiri dan biasanya berupa benjolan yang keras dan kecil. Pada
banyak kasus ber!)olan ini tidak sakit, tapi beberapa wanita menga!ami kanker yang
menimbulkan rasa sakit. Selain tes fisik, mamografi tahunan atau dua kali setahun dan
USG khusus payudara disarankan untuk mendeteksi adanya kelainan pacta wanita berusia
lanjut dan wanita berisiko tinggi kanker payudara, sebelum terjadi kanker. Jika benjolan
bisa teraba atau kelainan terdeteksi saat mamografi, biopsi perlu dilakukan untuk
mendapatkan contoh jaringan guna dilakukan tes di bawah mikroskop dan meneliti
kemungkinan adanya tumor.
10
Jika terdiagnosis kanker, rnaka perlu dilakukan serangkaian tes seperti status
reseptor hormon pada jaringan yang terkena. Jenis tes yang baru menyertakan juga tes gen
Her2 (human epidermal growth factor receptor-2) untuk tumor. Gen ini berhubungan
dengan pertumbuhan sel kanker yang agresif. Pasien dikatakan Her2-positif jika pada
tumor ditemukan Her2 dalam jumlah besar. Kanker dengan Her2-positif dikenal sebagai
bentuk agresif dari kanker payudara dan memiliki perkiraan perjalanan penyakit yang lebih
buruk daripada pasien dengan Her2-negatif. Diperkirakan satu dari empat sampai lima
pasien dengan kanker payudara tahap akhir memiliki Her2-positif (Schnitt SJ. Millis RR.
Hanby AM. Oberman HA, 2004).
3.1.7. Grading Histologi
Grading histopatologi kanker payudara yang invasif ditemukan kira-kira 70 tahun
yang lalu oleh Greenhough, dimana ditemukan delapan bagian penting morfologi dari sel
kanker payudara. Kemudian penemuan ini dinilai ulang oleh Scarff dan melaporkan hanya
tiga saja yang penting yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan hyperchromatism.
Grading histopatologi dilakukan pemeriksaan oleh histopatologist yang berpengalaman
sesuai dengan protokol yang disetujui. Bloom dan Richardson melakukan modifikasi ulang
dengan melakukan pemeriksaan rutin yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan
mitotic count, sehingga perubahan ini bersifat kualitatif dan kuantitatif (Tan PH.200 1).
Grading histopatologi menurut Bloom Richardson dibagi atas tiga bagian
berdasarkan penilaian yaitu grade I (skor 3-5), grade II (skor 6-7) dan grade III (skor 8-9).
Kriteria Bloom dan Richardson :
1. Tubule/ormation
Majority of tumour (>75%) 1
Moderate amount (10-75%) 2
Little or none ( 20 per 10 high power fields 3
Dari pemeriksaan dan penilaian ini dapat dikatakan istilah well differentiated tumor
(grade I) dengan prognosis yang lebih baik, moderately differentiated tumor (grade II) dan
poorly differentiated tumor (grade III) dengan prognosa yang jelek.
3.1.8. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkaian pengobatan
meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, terapi radiasi dan yang terbaru adalah
terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini ditujukan untuk memusnahkan kanker atau
membatasi perkembangan penyakit serta menghilangkan gejala-gejalanya. Keberagaman
jenis terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara individual.
3.2. Her-2 dan Kanker Payudara
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu (c-erbB-2) adalah anggota
kedua human epidennal growth factor receptor (l!ER) family. Her-2 merupakan kunci Her
family, bekerja sama dengan reseptor Her-2 lainnya melalui complex signaling network
untuk mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi dan survival. Protoonkogen Her-2 mengkode
protein transmembran Her-2. Her-2 secara normal diekspresikan oleh banyak jaringan dan
sel, kecuali sel-sel hematopoetik dan sering kali ter-overekspresi pada kanker. Her receptor
family terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan perkembangan payudara normal dan over-
ekspresi Her-2 berhubungan dengan kanker payudara. Amplifikasi gen Her-2 merupakan
penyebab tingginya ekspresi protein Her-2.
12.
,,
' '
Gambar 3.1. Struktur Her-2
Payudara normal mempunyai sekitar 20.000 reseptor HER-2, sedangkan pada
kanker payudara sekitar 1,5 juta reseptor HER-2. Ekspresi berlebihan HER-2 dapat
diperiksa dengan imunohistokimia ataujluorescence in situ hybridization (FISH). Ekspresi
berlebihan HER-2 dihubungkan dengan peningkatan agresivitas tumor, rekurensi,
mortalitas pada penderita dengan nodus positif. Produksi protein gen HER-2/neu adalah
ekspresi berlebihan pada 25-30% kasus kanker payudara. Banyak studi menyatakan bahwa
ekspresi berlebihan HER-2 berhubungan dengan meningkatnya rekurensi penyakit dan
prognosa yang jelek.(Onitilo A, Enjel J, Greenlee R, Mukesh B. 2000). Her2 adalah target
monoklonal antibody transtuzumab (Herceptin). Transtuzumab hanya efektif pada kanker
dimana didapati overekspresi Her-2.
13
Tampilan immunohistokimia Her2 dikeicmpokkan berdasarkan sistem skoring:
Her2 scoring system and criter ia
ｓ｣ｯｮｾ［＠
system
ｎ･ｾ［｡
ｴｩ ｶ･＠
ｲＭ［･ｾ｡
ｴ Ｑｶ･＠
G
｜Ｚ･ｾＱ＠
pcsltive
Fositi-.... s
Ｑ］Ｚｮｾ･ｵ＠
ｳｴＱｾ＠
IS ｣ｾｳ･ｲＮ［Ｈｬ＠
cr mem::.r