Aktivitas Neuroproteksi dari Reseptor Metabotropic Glutamate Ligan.

Aktivitas Neuroproteksi dari Reseptor M etabotropic Glutamate Ligan

Pendahuluan

Glut amat diperoleh respon sinapt ik rangsang cepat dalam sist em saraf pusat (SSP)
dengan mengakt ifkan saluran kat ion ligan-gat ed disebut resept or glut amat ionot ropic
(iGluRs) dan memainkan peran pent ing dalam berbagai fungsi SSP. Selain it u, di pert engahan
hingga akhir 1980-an, penelit ian dilakukan yang memberikan bukt i pert ama keberadaan
resept or glut amat yang t idak ligan-gat ed saluran kat ion t et api digabungkan dengan sist em
efekt or melalui prot ein GTP-binding disebut resept or glut amat met abot ropic (mGluRs).
Keanekaragaman dan dist ribusi het erogen mGluR subt ipe bisa memberikan kesempat an
bagi pengembangan agen farmakologis yang selekt if t arget sist em CNS khusus unt uk
mencapai efek t erapeut ik.
Pada jaringan dengan perfusi yang kurang dengan adanya kegagalan energi
akan t erjadi depolarisasi membran dan pelepasan neurot ransmit er eksit at orik, sepert i
glut amat

yang

t erdapat

pada

ruangan

ekst raseluler,

dimana teminal

presinap

melepaskan glut amat , dan konsent rasinya akan meningkat hingga 20 kali lipat . Set elah
dilepaskan, glut amat dapat dit angkap oleh neuron dan sel glia. Sel glia akan mengubah
glut amat menjadi glut amin oleh akt ifit as enzim glutamin sint et ase. Glut amin dapat
dilepaskan dan diam bil kembali oleh neuron unt uk dihidrolisis menjadi glut amat .
Dalam

keadaan

normal,

glut amat dengan cepat diklirens dari sinapsis dan kadarnya

menjadi normal kembali. Tet api pada keadaan iskemik t erjadi pelepasan glut amat yang
berlebihan dan t erdapat adanya kegagalan pengambilan glut amat .
Terdapat 2 bent uk resept or glut amat , yait u :
1.

Resept or met abot ropik, dimana resept ornya bergandengan dengan

prot ein G

dan

memodulasi second messenger dalam sel sepert i inosit ol t rifosfat , Ca dan nukleot id
siklik.
2. Resept or inot ropik, yang t erdiri at as reseptor yang mempunyai hubungan langsung
dengan saluran ion membran. Resept or ini t erbagi lagi dalam resept or N-met hyl-daspart at e (NM DA), resept or a-amino-3-hydroxy-5-met hyl-4-isoxazole propionat e (AM PA)
dan kainat .

1

Resept or glut amat met abot ropic, at au mGluRs, adalah jenis resept or glut amat yang
akt if melalui proses met abot ropic t idak langsung. M ereka adalah anggot a dari keluarga C
kelompok G-prot ein-coupled recept ors, at au GPCRs. Sepert i semua resept or glut amat ,
mengikat mGluRs dengan glut amat , asam amino yang berfungsi sebagai neurot ransmit t er
anexcit at ory. mGluRs melakukan berbagai fungsi dalam sist em saraf pusat dan perifer:
M isalnya, mereka t erlibat dalam belajar, memori, kecemasan, dan persepsi nyeri. M ereka
dit emukan di neuron pra-dan post synapt ic di sinapsis dari hippocampus, cerebellum , dan
kort eks serebral, sert a bagian lain dari ot ak dan jaringan perifer. Sepert i resept or
met abot ropic lainnya, mGluRs memiliki t ujuh domain t ransmembran yang span membran
sel. Tidak sepert i resept or ionot ropic, resept or glut amat met abot ropic t idak saluran ion.
Sebaliknya, mereka mengakt ifkan kaskade biokimia, yang mengarah ke modifikasi prot ein
lain, misalnya sepert i unt uk saluran ion. Hal ini dapat menyebabkan perubahan dalam
rangsangan sinaps, misalnya dengan menghambat presynapt ic neurot ransmisi, at au
modulasi dan bahkan induksi respon post synapt ic.
The G prot ein-coupled mGluRs membent uk keluarga saat ini delapan subt ipe
(mGluR1 ke -8), dibagi menjadi t iga kelompok (I-III) at as dasar ident it as mereka asam amino
urut an, profil farmakologis dan jalur t ransduksi sinyal. Resept or glut amat met abot ropic
membent uk keluarga saat ini delapan subt ipe (m GluR1 ke -8), dibagi menjadi t iga kelompok
(I-III). Group-I mGluRs (mGluR1 dan mGluR5) yang posit if digabungkan ke phosphoinosit ide /

Cacascade. Group-II (mGluR2 dan mGluR3) dan kelompok-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 dan
mGluR8) resept or keduanya negat if digabungkan ke adenilat siklase dalam sist em ekspresi
het erolog. Keragaman mGluR selanjut nya meningkat oleh varian yang dihasilkan oleh
splicing alt ernat if pada int raseluler C w ilayah t erminal. Varian sambat an unt uk mGluR1
(disebut mGluR1a,-b,-c,-d,-e), mGluR4 (a, b), mGluR5 (a, b), mGluR7 (a, b) dan mGluR8 (a, b)
t elah kloning dan karakt erist ik farmakologi. Sedikit perbedaan fisiologis ant ara farmakologis
at au sepert i varian mGluR sambatan, kemungkinan besar dihasilkan dari gen resept or yang
sama, dilaporkan sampai saat ini. Tiga kelompok mGluRs dapat dibedakan farmakologi
dengan menggunakan agonis selekt if. 3,5-DHPG selekt if mengakt ifkan kelompok-I mGluRs,
sement ara (2R, 4R)-APDC dan LY-354740 adalah cont oh unt uk kelom pok-II agonis selekt if;

2

3