MAKALAH SEMINAR MATA KULIAH MEKANISME RE
MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT
MAKALAH SEMINAR KIMIA
Diajukan Sebagai Syarat dalam Menyelesaikan
Mata Kuliah Seminar Kimia
OLEH :
ARIYESSA DINANTIA
1205113125
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN KIMIA
JURUSAN PENDIDIKAN MATEMATIKA DAN
IPA
FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU
PENDIDIKAN
UNIVERSITAS RIAU
PEKANBARU
2016
1
2
LEMBAR PENGESAHAN
MAKALAH SEMINAR KIMIA
MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT
Diajukan Sebagai Syarat dalam Menyelesaikan
Mata Kuliah Seminar Kimia
Oleh:
ARIYESSA DINANTIA
1205113125
Telah diseminarkan pada:
26 April 2016
DISETUJUI OLEH
Dosen Pembimbing/ Penguji I
Dosen Pembimbing/ Penguji II
Dr. Susilawati, M.Si
NIP. 19730523 199802 2 001
Dr. Rasmiwetti, MS
NIP. 19620719 198603 2 002
3
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat
karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan makalah ini
dengan judul “Mekanisme Reaksi Sintesis Salisilanilida Dari Bahan Dasar
Asam Salisilat”. Makalah ini disusun guna menyelesaikan tugas mata kuliah
seminar kimia.
Dalam penyusunan makalah ini penulis banyak mendapatkan arahan
dan bimbingan serta petunjuk dari berbagai pihak. Untuk itu penulis
mengucapkan terimakasih kepada:
1. Ibu Dr. Susilawati, M.Si dan Ibu Dr. Rasmiwetti, MS selaku dosen
pembimbing dan dosen penguji yang telah memberikan nasehat dan
bimbingan kepada penulis serta arahan dan bantuan dalam penulisan makalah
ini.
2. Bapak/Ibu dosen staf pengajar program studi pendidikan kimia.
3. Kedua orang tua dan semua keluarga atas do’a dan motivasi yang telah
diberikan.
4. Abang dan kakak senior pendidikan kimia yang selalu menyemangati penulis.
5. Teman-teman seperjuangan Kimia 2012 yang selalu menyemangati penulis.
6. Teman-teman seperjuangan SM Kelas B yang selalu memberikan motivasi.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kesempurnaan,
maka dari itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun
guna menyempurnakan makalah ini. Semoga makalah ini dapat bermanfaat
bagi kita semua.
Pekanbaru, 26 April 2016
4
Penulis
DAFTAR ISI
Kata Pengantar.............................................................................................
...............................................................................................................................i
Daftar Isi.......................................................................................................
...............................................................................................................................ii
Daftar Gambar.............................................................................................
...............................................................................................................................iii
Ringkasan......................................................................................................
...............................................................................................................................iv
BAB I. PENDAHULUAN......................................................................................
..............................................................................................................................1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA.................................................................
3
2.1 Asam Salisilat........................................................................................
3
2.2 2-hidroksibenzoil Klorida.....................................................................
3
2.3 Salisilanilida..........................................................................................
4
2.4 Reaksi Pembentukan Klorida Asam......................................................
5
2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik................................................................
5
2.5.1 Reaksi Substitusi Nukleofilik 1....................................................
8
5
2.5.2 Reaksi Substitusi Nukleofilik 2....................................................
9
2.6 Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik........................................................ 9
BAB III. MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT...................................................
...................................................................................................................10
BAB V. KESIMPULAN..............................................................................
16
DAFTAR PUSTAKA...................................................................................
...............................................................................................................................17
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Struktur Asam Salisilat...............................................................
...............................................................................................................................3
Gambar 2.2 Struktur 2-hidroksibenzoil Klorida............................................
...............................................................................................................................4
Gambar 2.3 Struktur Salisilanilida.................................................................
...............................................................................................................................5
6
Gambar 2.4 Persamaan Umum Reaksi Pembentukan Klorida Asam............
...............................................................................................................................6
Gambar 2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik.....................................................
...............................................................................................................................6
Gambar 2.6 Reaksi Substitusi Nukleofilik 1..................................................
...............................................................................................................................8
Gambar 2.7 Reaksi Substitusi Nukleofilik 2..................................................
...............................................................................................................................9
Gambar 2.8 Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik............................................. 9
Gambar 3.1 Persamaan Reaksi Pembentukan 2-hidrokasibenzoil Klorida....
...............................................................................................................................11
Gambar 3.2 Mekanisme Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida....
...............................................................................................................................12
Gambar 3.3 Persamaan Reaksi Sintesis Salisilanilida...............................................
................................................................................................................14
Gambar 3.4 Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil........................................
................................................................................................................14
Gambar 3.5 Tahap Pembentukan Senyawa Salisilanilida..........................................
................................................................................................................15
7
RINGKASAN
Asam salisilat merupakan salah satu jenis dari asam karboksilat yang
banyak diperdagangkan di pasaran. Senyawa asam salisilat murni memiliki
sifat anti inflamasi, analgesik, dan anti piretik yang cukup rendah. Turunan
asam salisilat memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih tinggi seperti
aspirin dan salisilanilida. Salisilanilida dapat disintesis dari asam salisilat dan
anilin. Salisilanilida juga dapat disintesis dengan bahan dasar asam salisilat
yang diubah dalam bentuk halida asam berupa 2-hidroksibenzoil klorida
melalui reaksi asam salisilat dengan PCl3.
2-hidroksibenzoil klorida bila direaksikan dengan anilin melalui reaksi
substitusi
asil
nukleofilik
akan
menghasilkan
senyawa
salisilanilida.
Salisilanilida merupakan salah satu senyawa turunan karboksilat. Salisilanilida
tidak dapat larut dalam air akan tetapi larut dalam pelarut organik seperti dietil
eter, karbon tetraklorida, dan heksana. Salisilanilida merupakan obat
antiinflamasi yang berfungsi sebagai analgesik dan antipiretik. Salisilanilida
juga memiliki aktivitas anti jamur dan anti bakteri serta memiliki potensi
sebagai zat anti kanker.
8
BAB I
PENDAHULUAN
1. LATAR BELAKANG
Asam salisilat merupakan salah satu jenis dari asam karboksilat yang banyak
diperdagangkan di pasaran. Asam salisilat memiliki fungsi anti inflamasi,
analgesik, antipiretik, dan anti jamur. Senyawa asam salisilat murni memiliki sifat
anti inflamasi, analgesik, dan anti piretik yang cukup rendah, sehingga diperlukan
dosis asam salisilat yang tinggi untuk mengoptimalkan sifat anti inflamasi asam
salisilat. Dosis yang terlalu tinggi dapat menyebabkan radang mukosa lambung
akibat sifat asam salisilat yang asam, sehingga disintesis turunan asam salisilat
untuk meningkatkan sifat anti inflamasi, analgesik, dan antipiretik asam salisilat.
Turunan asam salisilat yang banyak beredar di pasaran adalah asam asetil
salisilat (aspirin) dan metil salisilat. Turunan asam salisilat lainnya adalah
salisilanilida. Modifikasi struktur pada gugus karboksil dari asam salisilat dengan
pensubstitusi senyawa golongan amina telah banyak dilakukan dan menghasilkan
senyawa-senyawa amida seperti salisilanilida (Rudyanto dkk, 2005). Salisilanilida
merupakan obat anti inflamasi yang berfungsi sebagai analgesik atau antipiretik,
dan juga memiliki aktivitas anti jamur. Salisilanilida dapat disintesis dari asam
salisilat dan anilin (Parfitt, 1999). Reaksi sintesis salisilanilida dari asam salisilat
dan anilin (Kratky dan Vinsova, 2012).
Menurut Kratky dan Vinsova (2012) asam salisilat dapat disintesis menjadi
salisilanilida
melalui
tahapan
pembentukan
klorida
asamnya
yaitu
2-
hidroksibenzoil klorida. Hasil pembentukan klorida asam bila direaksikan dengan
anilin akan mengalami reaksi substitusi asil nukleofilik dan menghasilkan
9
senyawa salisilanilida yang memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih
baik dari asam salisilat. Salisilanilida memiliki fungsi yang sangat banyak, namun
untuk di Indonesia belum dilakukan pengembangan sintesis salisilanilida tersebut.
Berdasarkan uraian tersebut, maka penulis tertarik untuk membuat suatu
makalah seminar mata kuliah untuk membahas “Mekanisme Reaksi Sintesis
Salisilanilida Dari Bahan Dasar Asam Salisilat”
10
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Asam Salisilat
Asam salisilat adalah salah satu jenis asam karboksilat dengan rumus molekul
C7H6O3. Asam salisilat banyak digunakan dalam industri obat-obatan sebagai obat
antijamur (Tjay, 2002)
O
C
OH
OH
Gambar 2.1 Struktur Asam Salisilat
Asam salisilat memiliki sifat fisik dan sifat kimia sebagai berikut:
Sifat Fisik
Sifat Kimia
- Bentuk
: padat
- Berat molekul
: 138,12 gr/mol
- Titik didih
: 211ºC
- Titik leleh
: 159 ºC
-
Kelarutan : larut dalam air
dan aseton
2.2 2-hidroksibenzoil Klorida
Halida asam adalah senyawa turunan asam karboksilat dengan rumus molekul
(RC=OX). Halida asam dapat diperoleh melalui reaksi antara asam karboksilat
11
dengan tionil klorida (SOCl2) ataupun dengan fosforus triklorida (PCl3)
(Fessenden dan Fessenden, 1995 B)
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu klorida asam yang merupakan
turunan dari asam salisilat (asam 2-hidroksibenzoat). Klorida asam memiliki sifat
yang paling reaktif diantara semua derivat asam karboksilat. Struktur 2hidroksibenzoil klorida adalah sebagai berikut:
O
C
Cl
OH
Gambar 2.2 Struktur 2-hidroksibenzoil klorida
Asam salisilat memiliki sifat fisik dan sifat kimia sebagai berikut:
Sifat Fisik
Sifat Kimia
-
Bentuk
: padat
-
-
Berat molekul
: 156,566 gr/mol
-
Titik didih
: 251,4 ºC
-
Titik leleh
: 105,9 ºC
Kelarutan : larut dalam air
2.3 Senyawa Salisilanilida
Salisilanilida merupakan salah satu senyawa turunan salisilat. Salisilanilida
tidak dapat larut dalam air akan tetapi larut dalam pelarut organik seperti dietil
eter, karbon tetraklorida, dan heksana. Salisilanilida dapat disintesis dari asam
salisilat dan anilin. Salisilanilida merupakan obat anti inflamasi yang berfungsi
sebagai analgesik dan antipiretik, dan juga memiliki aktivitas anti jamur
(Siswandono dan Bambang Soekardjo, 1995).
12
O
C
NH
OH
Gambar 2.3 Struktur Salisilanilida
Salisilanilida merupakan obat antiinflamasi yang berfungsi sebagai analgesik
dan antipiretik. Salisilanilida juga memiliki aktivitas anti jamur dan anti bakteri
serta diindikasikan memiliki fungsi sebagai zat anti kanker (Zhang et al, 2016)
2.4 Reaksi Pembentukan Klorida Asam
Klorida asam merupakan salah satu jenis halida asam yang termasuk ke
dalam turunan asam karboksilat. Klorida asam dapat diperoleh melalui reaksi
asam karboksilat dengan mensubstitusikan ion klorida untuk menggantikan gugus
hidroksida. Gugus hidroksida merupakan gugus pergi yang tidak baik, oleh sebab
itu untuk terjadi substitusi gugus hidroksida harus diubah terlebih dahulu menjadi
gugus pergi yang baik. Pereaksi yang digunakan dalam reaksi ini yaitu tionil
klorida (SOCl2) ataupun dengan fosforus triklorida (PCl3) (Fessenden dan
Fessenden, 1995 B).
Persamaan umum:
O
R
C
O
OH
+
SOCl2
R
C
Cl
+
SO2
+
HCl
Atau
O
3
R
C
O
OH
+
PCl3
3
R
C
Cl
+
Gambar 2.4 Persamaan Umum Reaksi Pembentukan Klorida Asam
H3PO 3
13
2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik
Reaksi substitusi nukleofilik merupakan reaksi dimana terjadi penyerangan
secara selektif oleh nukleofil yang kaya akan elektron ke muatan positif dari suatu
atom C pada suatu rantai karbon yang mengikat gugus pergi (leaving group)
sehingga nukleofil akan menggantikan posisi gugus pergi. Pergantian gugus ini
disebabkan karena atom karbon bersifat parsial positif, sehingga mudah diserang
oleh anion dan spesi lain yang mempunyai pasangan elektron sunyi (unshared)
pada kulit luarnya (Fessenden dan Fessenden, 1995 A)
+
Nu
nukleofil
Nu
+
nukleofil
R
L
substrat
R
L
substrat
R
Nu +
produk
R
Nu +
produk
L
-
...(1)
gugus pergi
L
-
...(2)
gugus pergi
Gambar 2.5 Persamaan Umum Reaksi Substitusi Nukleofilik
Berdasarkan persamaan satu, apabila nukleofil dan substrat bersifat netral
maka produk reaksi akan bermuatan negatif. Sedangkan bila nukleofil bermuatan
negatif dan substrat bersifat netral, maka produk reaksi yang dihasilkan akan
bersifat netral juga (dilihat di persamaan dua) (Hart et al, 2003).
Reaksi substitusi nukleofilik ini dipengaruhi oleh beberapa faktor. Ada tiga
faktor utama yang mengontrol mekanisme substitusi dan pembentukan hasil
sampingan yaitu struktur gugus alkil, sifat gugus pergi dan nukleofil. Nukleofilik
dapat bersifat non-basa, seperti ion halida dan basa seperti ion hidroksida
(Hardjono Sastrohamidjoyo, 2005).
Nukleofil merupakan basa yang dapat berupa basa Bronsted-Lowry dan basa
Lewis. Pada umumnya spesies/senyawa yang bermuatan negatif merupakan
nukleofil yang lebih kuat bila dibandingkan dengan spesies yang serupa namun
tidak bermuatan negatif. Untuk kuat-lemahnya nukleofil dilambangkan dengan
14
nukelofilitas. Nukelofilitas merupakan kelajuan penyerangan pada atom karbon
elektrofil (Hart et al, 2003)
Tabel 2.1 Beberapa jenis nukleofil
Rumus
Nukleofil oksigen
nama
HO
Hidroksida
Alkoksida
Air
-
RO
HOH
O
R
C O
-
Nukleofil nitrogen
NH3
R
Karboksilat
NH2
R2NH
R3N
Amonia
Amina primer
Amina sekunder
Amina tersier
Nukleofil sulfur
HS
RS
R2S
Nukleofili halogen
I
Nukleofili karbon
Hidrosulfida
Merkaptida
Tioeter
Iodida
C N
C CR
Sianida
Asetilida
15
Reaksi substitusi nukleofilik terdiri dari dua jenis yaitu SN 1 dan SN2. Hal
umum yang membedakan kedua reaksi tersebut adalah pengaruh substrat dan
nukleofil terhadap laju reaksi. Pada reaksi SN1 hanya substrat yang mempengaruhi
laju reaksi sehingga reaksi ini mengikuti orde satu dengan persamaan kecepatan
reaksi = k [RX] dan produk reaksi berupa campuran rasemik yang tidak optik
aktif. Sedangkan pada reaksi SN2 yang mempengaruhi laju reaksi adalah substrat
dan reakstan sehingga reaksi substitusi berlangsung mengikuti orde 2 dengan
kecepatan reaksi = k [RX] [Nu-] dimana terjadi reaksi inversi pada atom karbon
pusat (McMurry, 2008)
2.5.1 Reaksi SN1
Reaksi SN1 merupakan substitusi nukleofilik unimolekuler (orde 1). Reaksi
unimolekuler merupakan reaksi yang hanya melibatkan satu molekul dalam
keadaan transisi. Reaksi SN1 adalah reaksi ion. Mekanisme reaksi S N1 disebut
reaksi bertahap karena mekanisme reaksi terjadi secara kompleks yang terdiri dari
tiga tahapan (Fessenden dan Fessenden, 1995 A). Berikut adalah salah satu contoh
reaksi SN1
16
Tahap 1
(CH 3)3C
(CH 3)3C-Br
Br
Br
zat antara
karbokation tak stabil
keadaan transisi 1
Tahap 2
+
(CH 3)3C
H
(CH 3)3C
+
(CH 3)3C
H2O
nukleofil
H
(CH 3)3C
OH
OH
produk berproton
keadaan transisi 2
Tahap 3
H
(CH 3)3C
OH
+
H2O
pelarut
berlebih
(CH 3)3C
OH
+
H3 O
produk
Gambar 2.6 Salah Satu Contoh Reaksi SN1
(Fessenden dan Fessenden,1995 A)
2.5.2 Reaksi SN2
Reaksi SN2 merupakan reaksi nukleofilik bimolekuler (orde 2) yang
berlangsung secara satu tahap melalui tahap transisi (transition state) (Jorapur dan
Dae Yoon Chi, 2005). Berikut adalah skema reaksi SN2
R
X
+
Nu
nukleofil
Nu - - - R - - - X
keadaan transisi
Gambar 2.7 Skema Reaksi SN2
R
Nu
produk
+
X
gugus pergi
17
2.6 Reaksi Substitusi Nukleofilik Pada Senyawa Karbonil
Reaksi substitusi asil nukleofilik merupakan reaksi substitusi turunan asam
karboksilat dengan nukleofil (McMurry, 2008). Klorida asam adalah derivat asam
karboksilat yang paling reaktif. Atom klorida yang terikat pada atom C dari gugus
karbonil merupakan gugus pergi yang baik. Klorida asam dapat menjalani reaksi
substitusi asil nukleofilik dengan nukleofil (Fessenden dan Fessenden, 1995 B)
Reaksi substitusi asil nukleofilik terbagi menjadi 2 tahap, yaitu tahap adisi
nukleofil pada gugus karbonil dan tahap eliminasi klorida. Berikut adalah skema
reaksi substitusi asil nukleofilik
O
R
C
O
Cl
+
Nu
R
C
Nu
+
Cl
-
Gambar 2.8 Skema Reaksi Asil Nukleofilik
BAB III
MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI BAHAN
DASAR ASAM SALISILAT
Asam salisilat merupakan salah satu jenis asam karboksilat. Asam salisilat
memiliki sifat anti inflamasi seperti analgesik dan anti piretik. Sifat analgesik dan
anti piretik pada asam salisilat masih rendah, oleh sebab itu disintesis senyawa
turunan asam salisilat yang memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih
18
tinggi. Asam salisilat sudah banyak dikembangkan menjadi senyawa lain seperti
aspirin (asam asetil salisilat) dan salisilanilida (Rinda Sulistyo dkk, 2015).
Salisilanilida merupakan senyawa turunan asam salisilat yang memiliki
banyak fungsi. Salisilanilida dapat digunakan sebagai obat anti inflamasi yang
memiliki fungsi analgesik dan antipiretik, selain itu salisilanilida juga memiliki
aktivitas anti bakteri dan anti jamur yang baik serta memiliki potensi sebagai zat
anti kanker (Wang et al, 2016).
Asam salisilat bila direaksikan dengan anilin akan menghasilkan senyawa
salisilanilida. Sintesis salisilanilida dari asam salisilat dan anilin melalui reaksi
substitusi nukleofilik terjadi dalam dua tahapan. Tahapan pertama adalah
pembentukan klorida asam berupa 2-hidroksibenzoil klorida dan tahapan kedua
adalah reaksi substitusi asil nukleofilik 2-hidroksibenzoil klorida dan anilin.
3.1 Pembuatan 2-hidroksibenzoil Klorida
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu jenis klorida asam yang
merupakan turunan dari asam karboksilat. 2-hidroksibenzoil klorida dapat
disintesis melalui reaksi antara asam salisilat (asam 2-hidroksibenzoat) dengan zat
penghalogen aktif PCl3. Berikut merupakan persamaan reaksi pembentukan 2hidroksibenzoil klorida
O
C
3
OH
asam salisilat
O
OH
C
+
PCl 3
3
Cl
+
H3PO3
OH
2-hidroksibenzoil klorida
Gambar 3.1 Persamaan Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida
Tahapan awal pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida yaitu asam salisilat
direaksikan dengan PCl3. Elektron sunyi pada atom O dari gugus karbonil
menyerang atom P dari PCl3 sehingga menyebabkan atom O dari gugus karbonil
19
berikatan dengan atom P dan salah satu atom Cl terlepas dari ikatan dengan atom
P. Ion Cl- yang terlepas dari ikatan menyerang atom C karbonil sehingga
menyebabkan pemutusan ikatan rangkap antara atom C dengan
O
. Hal ini
berulang sebanyak tiga kali hingga atom P dari PCl3 berikatan dengan atom O
pada gugus karbonil dari tiga asam salisilat (dapat dilihat pada gambar 3.2).
Tahapan selanjutnya adalah terbentuknya ikatan rangkap antara atom C
dengan atom O yang berasal dari gugus hidroksi yang terikat dengan atom C
tersebut akibat penyerahan elektron oleh atom H. Terbentuknya ikatan rangkap ini
juga menyebabkan ikatan antara masing-masing atom C dan atom O yang terikat
dengan atom P terputus sehingga terjadi penyerahan elektron dari ikatan ke atom
O. Putusnya ikatan ini menyebabkan gugus PO3 terlepas dan terbentuklah 2hidroksibenzoil klorida. Ion PO33- berikatan dengan atom H yang terlepas dari
atom C yang membentuk ikatan rangkap dengan atom O sehingga menghasilkan
H3PO3 (dapat dilihat pada gambar 3.2).
Mekanisme reaksi pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida yang terjadi adalah
sebagai berikut:
20
Cl
O
O
C
OH
3
OH
Cl
P
P
C
Cl
+
+
Cl
Cl
OH
-Cl
OH
OH
OH
Cl
C
O
O
O
C
+
OH
Cl
P
C
Cl
OH
OH
-Cl
Cl
O
P
C
Cl
OH
OH
OH
O
C
-Cl
OH
OH
OH
OH
OH
OH
C
C
O
O
C
Cl
OH
P
OH
O
+
Cl
O
C
O
OH
HO
P
C
Cl
OH
O
C
OH
HO
OH
3H
+
PO3
-
O
C
3
Cl
OH
ambar 3.2 Mekanisme Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida
G
21
3.2 Reaksi Sintesis Salisilanilida
Salisilanilida dapat disintesis secara langsung dengan mereaksikan 2hidroksibenzoil klorida dan anilin dengan pelarut klorobenzen (Kratky dan
Vinsova, 2012). Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi asil nukleofilik. Reaksi
substitusi asil nukleofilik memiliki mekanisme reaksi yang hampir sama dengan
reaksi substitusi nukleofilik 2 (SN2), namun pada reaksi substitiusi asil nukleofilik
tidak terjadi pertukaran gugus yang sederhana seperti yang terjadi pada reaksi
substitusi nukleofilik 2 (SN2). Reaksi substitusi asil nukleofilik terbagi menjadi 2
tahapan, yaitu tahap adisi nukleofil pada gugus karbonil dan eliminasi ion klorida.
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu jenis klorida asam, dimana klorida
asam merupakan derivat asam karboksilat yang paling reaktif. Atom Cl yang
terikat pada atom C karbonil merupakan gugus pergi yang baik dan lebih mudah
di substitusikan daripada atom Cl yang terikat dengan alkil (Fessenden &
Fessenden, 1995 B). Berikut merupakan persamaan reaksi sintesis salisilanilida:
O
C
O
Cl
OH
2-hidroksibenzoil klorida
+
C
H2N
NH
OH
anilin
+
HCl
salisilanilida
Gambar 3.3 Reaksi Sintesis Salisilanilida
Sintesis salisilanilida dari 2-hidroksibenzoil klorida melalui reaksi substitusi
asil nukleofilik dengan nukleofil anilin berlangsung secara dua tahap. Tahapan
reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
a. Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil
Pada tahap ini terjadi reaksi adisi nukleofil Anilin terhadap molekul 2hidroksibenzoil klorida. Mekanisme reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
22
O
C
OH
O
Cl
+
H2N
-
C
OH
H
+
N
H
Cl
Gambar 3.4 Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil
Elektron sunyi yang terdapat dari atom N pada molekul anilin menyerang
atom C karbonil pada molekul 2-hidroksibenzoil klorida. Proses tersebut
menyebabkan keterikatan transisi antara anilin dan 2-hidroksibenzoil klorida.
Selain itu juga terjadi pemutusan ikatan rangkap antara atom karbon dengan atom
O dan penyerahan elektron dari ikatan rangkap ke atom O, sehingga atom O
menjadi bermuatan negatif karena kelebihan elektron (dapat dilihat pada gambar
3.4).
b. Tahap Eliminasi Ion Klorida
Pada tahap ini terjadi pembentukan ikatan rangkap antara gugus O - dengan
atom C. Hal ini dikarenakan atom O yang kelebihan elektron dalam kondisi tidak
stabil dan untuk mencapai kestabilan maka terbentuklah ikatan rangkap antara
atom O dengan atom C. Selanjutnya terjadi pemutusan ikatan antara atom C
dengan atom O dan elektron dari ikatan antara atom C dengan O diserahkan
kepada atom O sehingga ion Cl- terlepas dari ikatan. Proses tersebut kemudian
dilanjutkan dengan pelepasan atom H yang terikat pada atom N membentuk gugus
amida sehingga terbentuk produk reaksi yaitu salisilanilida. Atom H yang terlepas
berikatan dengan ion Cl- menghasilkan asam klorida (dapat dilihat pada gambar
3.5).
Mekanisme reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
23
O
-
C
Cl
OH
H
+
N
H
-Cl
O
H
C
N
-
OH
+
H
-HCl
O
H
C
N
OH
Gambar 3.7 Tahap Pembentukan Senyawa Salisilanilida
Hasil akhir dari reaksi ini adalah senyawa salisilanilida yang merupakan obat
anti inflamasi yang berfungsi sebagai analgesik atau antipiretik dan juga memiliki
aktivitas anti jamur yang jauh lebih baik dari asam salisilat.
24
BAB IV
KESIMPULAN
Berdasarkan pembahasan, dapat disimpulkan hal-hal sebagai berikut:
1. Reaksi sintesis salisilanilida dari bahan dasar asam salisilat melalui reaksi
substitusi asil nukleofilik terdiri dari dua tahapan reaksi yaitu, reaksi pembentukan
klorida asam dan reaksi substitusi asil nukleofilik.
2. Reaksi pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida menggunakan asam salisilat yang
direaksikan dengan PCl3.
3. Senyawa salisilanilida dapat disintesis melalui reaksi substitusi asil nukleofilik
dengan mereaksikan 2-hidroksibenzoil klorida dengan anilin melalui dua tahapan,
yaitu tahap adisi nukleofil pada gugus karbonil dan tahap eliminasi ion klorida.
25
DAFTAR PUSTAKA
Fessenden, Ralph J. & Joan S. Fessenden. 1995 A. Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid
1. Terjemahan Aloysius Hadyana Pudjatmaka. Penerbit Erlangga. Jakarta
Fessenden, Ralph J. & Joan S. Fessenden. 1995 B. Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid
2. Terjemahan Aloysius Hadyana Pudjatmaka. Penerbit Erlangga. Jakarta
Hardjono Sastrohamidjoyo. 2005. Kimia Organik. UGM Press. Yogyakarta
Hart, Harold., Leslie E. Craine & David J. Hart. 2003. Kimia Organik Suatu Kuliah
Singkat Edisi Kesebelas. Penerbit Erlangga. Jakarta
Jorapur, Yogesh R. & Dae Yoon Chi. 2005. Ionic Liquids: An Environmentally
Friendly Media For Nucleophilic Substitution Reaction. Bull Korean Chem Soc
27(3): 345-354. (Online) http://www.journal.kcsnet.or.kr (diakses tanggal 11
April 2016)
Kratky, Martin & J. Vinsova. 2012. Antifungal Activity of Salicylanilides and Their
Ester with 4-(triflouromethyl)benzoic Acid. Molecules 17:9426-9442. (Online)
http://www.mdpi.org (diakses tanggal 11 April 2016)
McMurry, J. 2008. Organic Chemistry7th Edition. Thomson Learning Inc. Belmont
Parfitt, K. 1999. Martindale The Complete Drugs Reference 32nd Edition.
Pharmaceutical Press. London
Rinda Sulistyo, Suratmo, & Rurini Ekawati. 2015. Sintesis Salisilanilida Dari
Komponen Minyak Gandapura. Kimia Student Journal 1(1): 805-811. (Online)
http://www.digilib-unibraw.ac.id (diakses tanggal 18 Januari 2016)
Roth, J.H. & G. Blaschke. 1998. Analisis Farmasi. Terjemahan Kisman. UGM Press.
Yogyakarta
Rudianto, Suzana,& G.N. Astika. 2005. Sintesis N-Metilsalisilamida, N,NDimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida. Akta Kimindo 1(1). (Online)
http://adln.lib.unair.ac.id/go.php?id=gdlhub-gdl-res-2006-rudyantoma276&PHPSESSID=e99ecec43aeb91a73c0e368ce140cf5f (diakses tanggal 19
April 2016)
Siswandono dan Bambang Soekardjo.1995. Kimia Medisinal. Universitas Airlangga.
Surabaya
Tjay, Tan Hoan. 2002. Obat-obat Penting. PT Gramedia. Jakarta
26
Vinsova, Jarmila., Amles Imramovsky, Vladimir Buchta, Martina Ceckova, Martin
Dolezal, Frantisek Staud, Josef Jampilek, & Jarmila Kaustova. 2007.
Salicylanilide Acetates: Synthesis and Bacterial Evaluation. Molecules. 12: 1-12.
(Online) http://www.mdpi.org (diakses 11 April 2016)
Wang, Weisi., Zhiqiang Qin, Dan Zhu,Yufen Wei, Shizhu Li, & Liping Duan. 2016.
Synthesis, Bioactivity Evaluation, Toxicity Assessment of Novel Salicylinilide
Ester Derivatives as Cercarides againts Schistosoma japonicum and Moluscicides
againts Oncomelania hupensis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 60(1):
323-331. (Online) http://www.aac.asm.org (diakses tanggal 11 April 2016)
Zang, Li., Li Hou, Wenyan Sun, Zidong Yu, Jibo Wang, Hua Gao, & Guiming Yang.
2016. Synthesisof p-O-Alkyl Salicilanilide Derivatives as Novel EFGR Inhibitors.
Drug
Development
Research
77:
37-42.
(Online)
http://www.chempap.org/file_access.php?file=552a121.pdf (diakses tanggal 11
April 2016)
27
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT
MAKALAH SEMINAR KIMIA
Diajukan Sebagai Syarat dalam Menyelesaikan
Mata Kuliah Seminar Kimia
OLEH :
ARIYESSA DINANTIA
1205113125
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN KIMIA
JURUSAN PENDIDIKAN MATEMATIKA DAN
IPA
FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU
PENDIDIKAN
UNIVERSITAS RIAU
PEKANBARU
2016
1
2
LEMBAR PENGESAHAN
MAKALAH SEMINAR KIMIA
MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT
Diajukan Sebagai Syarat dalam Menyelesaikan
Mata Kuliah Seminar Kimia
Oleh:
ARIYESSA DINANTIA
1205113125
Telah diseminarkan pada:
26 April 2016
DISETUJUI OLEH
Dosen Pembimbing/ Penguji I
Dosen Pembimbing/ Penguji II
Dr. Susilawati, M.Si
NIP. 19730523 199802 2 001
Dr. Rasmiwetti, MS
NIP. 19620719 198603 2 002
3
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat
karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan makalah ini
dengan judul “Mekanisme Reaksi Sintesis Salisilanilida Dari Bahan Dasar
Asam Salisilat”. Makalah ini disusun guna menyelesaikan tugas mata kuliah
seminar kimia.
Dalam penyusunan makalah ini penulis banyak mendapatkan arahan
dan bimbingan serta petunjuk dari berbagai pihak. Untuk itu penulis
mengucapkan terimakasih kepada:
1. Ibu Dr. Susilawati, M.Si dan Ibu Dr. Rasmiwetti, MS selaku dosen
pembimbing dan dosen penguji yang telah memberikan nasehat dan
bimbingan kepada penulis serta arahan dan bantuan dalam penulisan makalah
ini.
2. Bapak/Ibu dosen staf pengajar program studi pendidikan kimia.
3. Kedua orang tua dan semua keluarga atas do’a dan motivasi yang telah
diberikan.
4. Abang dan kakak senior pendidikan kimia yang selalu menyemangati penulis.
5. Teman-teman seperjuangan Kimia 2012 yang selalu menyemangati penulis.
6. Teman-teman seperjuangan SM Kelas B yang selalu memberikan motivasi.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kesempurnaan,
maka dari itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun
guna menyempurnakan makalah ini. Semoga makalah ini dapat bermanfaat
bagi kita semua.
Pekanbaru, 26 April 2016
4
Penulis
DAFTAR ISI
Kata Pengantar.............................................................................................
...............................................................................................................................i
Daftar Isi.......................................................................................................
...............................................................................................................................ii
Daftar Gambar.............................................................................................
...............................................................................................................................iii
Ringkasan......................................................................................................
...............................................................................................................................iv
BAB I. PENDAHULUAN......................................................................................
..............................................................................................................................1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA.................................................................
3
2.1 Asam Salisilat........................................................................................
3
2.2 2-hidroksibenzoil Klorida.....................................................................
3
2.3 Salisilanilida..........................................................................................
4
2.4 Reaksi Pembentukan Klorida Asam......................................................
5
2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik................................................................
5
2.5.1 Reaksi Substitusi Nukleofilik 1....................................................
8
5
2.5.2 Reaksi Substitusi Nukleofilik 2....................................................
9
2.6 Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik........................................................ 9
BAB III. MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI
BAHAN DASAR ASAM SALISILAT...................................................
...................................................................................................................10
BAB V. KESIMPULAN..............................................................................
16
DAFTAR PUSTAKA...................................................................................
...............................................................................................................................17
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Struktur Asam Salisilat...............................................................
...............................................................................................................................3
Gambar 2.2 Struktur 2-hidroksibenzoil Klorida............................................
...............................................................................................................................4
Gambar 2.3 Struktur Salisilanilida.................................................................
...............................................................................................................................5
6
Gambar 2.4 Persamaan Umum Reaksi Pembentukan Klorida Asam............
...............................................................................................................................6
Gambar 2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik.....................................................
...............................................................................................................................6
Gambar 2.6 Reaksi Substitusi Nukleofilik 1..................................................
...............................................................................................................................8
Gambar 2.7 Reaksi Substitusi Nukleofilik 2..................................................
...............................................................................................................................9
Gambar 2.8 Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik............................................. 9
Gambar 3.1 Persamaan Reaksi Pembentukan 2-hidrokasibenzoil Klorida....
...............................................................................................................................11
Gambar 3.2 Mekanisme Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida....
...............................................................................................................................12
Gambar 3.3 Persamaan Reaksi Sintesis Salisilanilida...............................................
................................................................................................................14
Gambar 3.4 Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil........................................
................................................................................................................14
Gambar 3.5 Tahap Pembentukan Senyawa Salisilanilida..........................................
................................................................................................................15
7
RINGKASAN
Asam salisilat merupakan salah satu jenis dari asam karboksilat yang
banyak diperdagangkan di pasaran. Senyawa asam salisilat murni memiliki
sifat anti inflamasi, analgesik, dan anti piretik yang cukup rendah. Turunan
asam salisilat memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih tinggi seperti
aspirin dan salisilanilida. Salisilanilida dapat disintesis dari asam salisilat dan
anilin. Salisilanilida juga dapat disintesis dengan bahan dasar asam salisilat
yang diubah dalam bentuk halida asam berupa 2-hidroksibenzoil klorida
melalui reaksi asam salisilat dengan PCl3.
2-hidroksibenzoil klorida bila direaksikan dengan anilin melalui reaksi
substitusi
asil
nukleofilik
akan
menghasilkan
senyawa
salisilanilida.
Salisilanilida merupakan salah satu senyawa turunan karboksilat. Salisilanilida
tidak dapat larut dalam air akan tetapi larut dalam pelarut organik seperti dietil
eter, karbon tetraklorida, dan heksana. Salisilanilida merupakan obat
antiinflamasi yang berfungsi sebagai analgesik dan antipiretik. Salisilanilida
juga memiliki aktivitas anti jamur dan anti bakteri serta memiliki potensi
sebagai zat anti kanker.
8
BAB I
PENDAHULUAN
1. LATAR BELAKANG
Asam salisilat merupakan salah satu jenis dari asam karboksilat yang banyak
diperdagangkan di pasaran. Asam salisilat memiliki fungsi anti inflamasi,
analgesik, antipiretik, dan anti jamur. Senyawa asam salisilat murni memiliki sifat
anti inflamasi, analgesik, dan anti piretik yang cukup rendah, sehingga diperlukan
dosis asam salisilat yang tinggi untuk mengoptimalkan sifat anti inflamasi asam
salisilat. Dosis yang terlalu tinggi dapat menyebabkan radang mukosa lambung
akibat sifat asam salisilat yang asam, sehingga disintesis turunan asam salisilat
untuk meningkatkan sifat anti inflamasi, analgesik, dan antipiretik asam salisilat.
Turunan asam salisilat yang banyak beredar di pasaran adalah asam asetil
salisilat (aspirin) dan metil salisilat. Turunan asam salisilat lainnya adalah
salisilanilida. Modifikasi struktur pada gugus karboksil dari asam salisilat dengan
pensubstitusi senyawa golongan amina telah banyak dilakukan dan menghasilkan
senyawa-senyawa amida seperti salisilanilida (Rudyanto dkk, 2005). Salisilanilida
merupakan obat anti inflamasi yang berfungsi sebagai analgesik atau antipiretik,
dan juga memiliki aktivitas anti jamur. Salisilanilida dapat disintesis dari asam
salisilat dan anilin (Parfitt, 1999). Reaksi sintesis salisilanilida dari asam salisilat
dan anilin (Kratky dan Vinsova, 2012).
Menurut Kratky dan Vinsova (2012) asam salisilat dapat disintesis menjadi
salisilanilida
melalui
tahapan
pembentukan
klorida
asamnya
yaitu
2-
hidroksibenzoil klorida. Hasil pembentukan klorida asam bila direaksikan dengan
anilin akan mengalami reaksi substitusi asil nukleofilik dan menghasilkan
9
senyawa salisilanilida yang memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih
baik dari asam salisilat. Salisilanilida memiliki fungsi yang sangat banyak, namun
untuk di Indonesia belum dilakukan pengembangan sintesis salisilanilida tersebut.
Berdasarkan uraian tersebut, maka penulis tertarik untuk membuat suatu
makalah seminar mata kuliah untuk membahas “Mekanisme Reaksi Sintesis
Salisilanilida Dari Bahan Dasar Asam Salisilat”
10
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Asam Salisilat
Asam salisilat adalah salah satu jenis asam karboksilat dengan rumus molekul
C7H6O3. Asam salisilat banyak digunakan dalam industri obat-obatan sebagai obat
antijamur (Tjay, 2002)
O
C
OH
OH
Gambar 2.1 Struktur Asam Salisilat
Asam salisilat memiliki sifat fisik dan sifat kimia sebagai berikut:
Sifat Fisik
Sifat Kimia
- Bentuk
: padat
- Berat molekul
: 138,12 gr/mol
- Titik didih
: 211ºC
- Titik leleh
: 159 ºC
-
Kelarutan : larut dalam air
dan aseton
2.2 2-hidroksibenzoil Klorida
Halida asam adalah senyawa turunan asam karboksilat dengan rumus molekul
(RC=OX). Halida asam dapat diperoleh melalui reaksi antara asam karboksilat
11
dengan tionil klorida (SOCl2) ataupun dengan fosforus triklorida (PCl3)
(Fessenden dan Fessenden, 1995 B)
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu klorida asam yang merupakan
turunan dari asam salisilat (asam 2-hidroksibenzoat). Klorida asam memiliki sifat
yang paling reaktif diantara semua derivat asam karboksilat. Struktur 2hidroksibenzoil klorida adalah sebagai berikut:
O
C
Cl
OH
Gambar 2.2 Struktur 2-hidroksibenzoil klorida
Asam salisilat memiliki sifat fisik dan sifat kimia sebagai berikut:
Sifat Fisik
Sifat Kimia
-
Bentuk
: padat
-
-
Berat molekul
: 156,566 gr/mol
-
Titik didih
: 251,4 ºC
-
Titik leleh
: 105,9 ºC
Kelarutan : larut dalam air
2.3 Senyawa Salisilanilida
Salisilanilida merupakan salah satu senyawa turunan salisilat. Salisilanilida
tidak dapat larut dalam air akan tetapi larut dalam pelarut organik seperti dietil
eter, karbon tetraklorida, dan heksana. Salisilanilida dapat disintesis dari asam
salisilat dan anilin. Salisilanilida merupakan obat anti inflamasi yang berfungsi
sebagai analgesik dan antipiretik, dan juga memiliki aktivitas anti jamur
(Siswandono dan Bambang Soekardjo, 1995).
12
O
C
NH
OH
Gambar 2.3 Struktur Salisilanilida
Salisilanilida merupakan obat antiinflamasi yang berfungsi sebagai analgesik
dan antipiretik. Salisilanilida juga memiliki aktivitas anti jamur dan anti bakteri
serta diindikasikan memiliki fungsi sebagai zat anti kanker (Zhang et al, 2016)
2.4 Reaksi Pembentukan Klorida Asam
Klorida asam merupakan salah satu jenis halida asam yang termasuk ke
dalam turunan asam karboksilat. Klorida asam dapat diperoleh melalui reaksi
asam karboksilat dengan mensubstitusikan ion klorida untuk menggantikan gugus
hidroksida. Gugus hidroksida merupakan gugus pergi yang tidak baik, oleh sebab
itu untuk terjadi substitusi gugus hidroksida harus diubah terlebih dahulu menjadi
gugus pergi yang baik. Pereaksi yang digunakan dalam reaksi ini yaitu tionil
klorida (SOCl2) ataupun dengan fosforus triklorida (PCl3) (Fessenden dan
Fessenden, 1995 B).
Persamaan umum:
O
R
C
O
OH
+
SOCl2
R
C
Cl
+
SO2
+
HCl
Atau
O
3
R
C
O
OH
+
PCl3
3
R
C
Cl
+
Gambar 2.4 Persamaan Umum Reaksi Pembentukan Klorida Asam
H3PO 3
13
2.5 Reaksi Substitusi Nukleofilik
Reaksi substitusi nukleofilik merupakan reaksi dimana terjadi penyerangan
secara selektif oleh nukleofil yang kaya akan elektron ke muatan positif dari suatu
atom C pada suatu rantai karbon yang mengikat gugus pergi (leaving group)
sehingga nukleofil akan menggantikan posisi gugus pergi. Pergantian gugus ini
disebabkan karena atom karbon bersifat parsial positif, sehingga mudah diserang
oleh anion dan spesi lain yang mempunyai pasangan elektron sunyi (unshared)
pada kulit luarnya (Fessenden dan Fessenden, 1995 A)
+
Nu
nukleofil
Nu
+
nukleofil
R
L
substrat
R
L
substrat
R
Nu +
produk
R
Nu +
produk
L
-
...(1)
gugus pergi
L
-
...(2)
gugus pergi
Gambar 2.5 Persamaan Umum Reaksi Substitusi Nukleofilik
Berdasarkan persamaan satu, apabila nukleofil dan substrat bersifat netral
maka produk reaksi akan bermuatan negatif. Sedangkan bila nukleofil bermuatan
negatif dan substrat bersifat netral, maka produk reaksi yang dihasilkan akan
bersifat netral juga (dilihat di persamaan dua) (Hart et al, 2003).
Reaksi substitusi nukleofilik ini dipengaruhi oleh beberapa faktor. Ada tiga
faktor utama yang mengontrol mekanisme substitusi dan pembentukan hasil
sampingan yaitu struktur gugus alkil, sifat gugus pergi dan nukleofil. Nukleofilik
dapat bersifat non-basa, seperti ion halida dan basa seperti ion hidroksida
(Hardjono Sastrohamidjoyo, 2005).
Nukleofil merupakan basa yang dapat berupa basa Bronsted-Lowry dan basa
Lewis. Pada umumnya spesies/senyawa yang bermuatan negatif merupakan
nukleofil yang lebih kuat bila dibandingkan dengan spesies yang serupa namun
tidak bermuatan negatif. Untuk kuat-lemahnya nukleofil dilambangkan dengan
14
nukelofilitas. Nukelofilitas merupakan kelajuan penyerangan pada atom karbon
elektrofil (Hart et al, 2003)
Tabel 2.1 Beberapa jenis nukleofil
Rumus
Nukleofil oksigen
nama
HO
Hidroksida
Alkoksida
Air
-
RO
HOH
O
R
C O
-
Nukleofil nitrogen
NH3
R
Karboksilat
NH2
R2NH
R3N
Amonia
Amina primer
Amina sekunder
Amina tersier
Nukleofil sulfur
HS
RS
R2S
Nukleofili halogen
I
Nukleofili karbon
Hidrosulfida
Merkaptida
Tioeter
Iodida
C N
C CR
Sianida
Asetilida
15
Reaksi substitusi nukleofilik terdiri dari dua jenis yaitu SN 1 dan SN2. Hal
umum yang membedakan kedua reaksi tersebut adalah pengaruh substrat dan
nukleofil terhadap laju reaksi. Pada reaksi SN1 hanya substrat yang mempengaruhi
laju reaksi sehingga reaksi ini mengikuti orde satu dengan persamaan kecepatan
reaksi = k [RX] dan produk reaksi berupa campuran rasemik yang tidak optik
aktif. Sedangkan pada reaksi SN2 yang mempengaruhi laju reaksi adalah substrat
dan reakstan sehingga reaksi substitusi berlangsung mengikuti orde 2 dengan
kecepatan reaksi = k [RX] [Nu-] dimana terjadi reaksi inversi pada atom karbon
pusat (McMurry, 2008)
2.5.1 Reaksi SN1
Reaksi SN1 merupakan substitusi nukleofilik unimolekuler (orde 1). Reaksi
unimolekuler merupakan reaksi yang hanya melibatkan satu molekul dalam
keadaan transisi. Reaksi SN1 adalah reaksi ion. Mekanisme reaksi S N1 disebut
reaksi bertahap karena mekanisme reaksi terjadi secara kompleks yang terdiri dari
tiga tahapan (Fessenden dan Fessenden, 1995 A). Berikut adalah salah satu contoh
reaksi SN1
16
Tahap 1
(CH 3)3C
(CH 3)3C-Br
Br
Br
zat antara
karbokation tak stabil
keadaan transisi 1
Tahap 2
+
(CH 3)3C
H
(CH 3)3C
+
(CH 3)3C
H2O
nukleofil
H
(CH 3)3C
OH
OH
produk berproton
keadaan transisi 2
Tahap 3
H
(CH 3)3C
OH
+
H2O
pelarut
berlebih
(CH 3)3C
OH
+
H3 O
produk
Gambar 2.6 Salah Satu Contoh Reaksi SN1
(Fessenden dan Fessenden,1995 A)
2.5.2 Reaksi SN2
Reaksi SN2 merupakan reaksi nukleofilik bimolekuler (orde 2) yang
berlangsung secara satu tahap melalui tahap transisi (transition state) (Jorapur dan
Dae Yoon Chi, 2005). Berikut adalah skema reaksi SN2
R
X
+
Nu
nukleofil
Nu - - - R - - - X
keadaan transisi
Gambar 2.7 Skema Reaksi SN2
R
Nu
produk
+
X
gugus pergi
17
2.6 Reaksi Substitusi Nukleofilik Pada Senyawa Karbonil
Reaksi substitusi asil nukleofilik merupakan reaksi substitusi turunan asam
karboksilat dengan nukleofil (McMurry, 2008). Klorida asam adalah derivat asam
karboksilat yang paling reaktif. Atom klorida yang terikat pada atom C dari gugus
karbonil merupakan gugus pergi yang baik. Klorida asam dapat menjalani reaksi
substitusi asil nukleofilik dengan nukleofil (Fessenden dan Fessenden, 1995 B)
Reaksi substitusi asil nukleofilik terbagi menjadi 2 tahap, yaitu tahap adisi
nukleofil pada gugus karbonil dan tahap eliminasi klorida. Berikut adalah skema
reaksi substitusi asil nukleofilik
O
R
C
O
Cl
+
Nu
R
C
Nu
+
Cl
-
Gambar 2.8 Skema Reaksi Asil Nukleofilik
BAB III
MEKANISME REAKSI SINTESIS SALISILANILIDA DARI BAHAN
DASAR ASAM SALISILAT
Asam salisilat merupakan salah satu jenis asam karboksilat. Asam salisilat
memiliki sifat anti inflamasi seperti analgesik dan anti piretik. Sifat analgesik dan
anti piretik pada asam salisilat masih rendah, oleh sebab itu disintesis senyawa
turunan asam salisilat yang memiliki sifat analgesik dan antipiretik yang lebih
18
tinggi. Asam salisilat sudah banyak dikembangkan menjadi senyawa lain seperti
aspirin (asam asetil salisilat) dan salisilanilida (Rinda Sulistyo dkk, 2015).
Salisilanilida merupakan senyawa turunan asam salisilat yang memiliki
banyak fungsi. Salisilanilida dapat digunakan sebagai obat anti inflamasi yang
memiliki fungsi analgesik dan antipiretik, selain itu salisilanilida juga memiliki
aktivitas anti bakteri dan anti jamur yang baik serta memiliki potensi sebagai zat
anti kanker (Wang et al, 2016).
Asam salisilat bila direaksikan dengan anilin akan menghasilkan senyawa
salisilanilida. Sintesis salisilanilida dari asam salisilat dan anilin melalui reaksi
substitusi nukleofilik terjadi dalam dua tahapan. Tahapan pertama adalah
pembentukan klorida asam berupa 2-hidroksibenzoil klorida dan tahapan kedua
adalah reaksi substitusi asil nukleofilik 2-hidroksibenzoil klorida dan anilin.
3.1 Pembuatan 2-hidroksibenzoil Klorida
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu jenis klorida asam yang
merupakan turunan dari asam karboksilat. 2-hidroksibenzoil klorida dapat
disintesis melalui reaksi antara asam salisilat (asam 2-hidroksibenzoat) dengan zat
penghalogen aktif PCl3. Berikut merupakan persamaan reaksi pembentukan 2hidroksibenzoil klorida
O
C
3
OH
asam salisilat
O
OH
C
+
PCl 3
3
Cl
+
H3PO3
OH
2-hidroksibenzoil klorida
Gambar 3.1 Persamaan Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida
Tahapan awal pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida yaitu asam salisilat
direaksikan dengan PCl3. Elektron sunyi pada atom O dari gugus karbonil
menyerang atom P dari PCl3 sehingga menyebabkan atom O dari gugus karbonil
19
berikatan dengan atom P dan salah satu atom Cl terlepas dari ikatan dengan atom
P. Ion Cl- yang terlepas dari ikatan menyerang atom C karbonil sehingga
menyebabkan pemutusan ikatan rangkap antara atom C dengan
O
. Hal ini
berulang sebanyak tiga kali hingga atom P dari PCl3 berikatan dengan atom O
pada gugus karbonil dari tiga asam salisilat (dapat dilihat pada gambar 3.2).
Tahapan selanjutnya adalah terbentuknya ikatan rangkap antara atom C
dengan atom O yang berasal dari gugus hidroksi yang terikat dengan atom C
tersebut akibat penyerahan elektron oleh atom H. Terbentuknya ikatan rangkap ini
juga menyebabkan ikatan antara masing-masing atom C dan atom O yang terikat
dengan atom P terputus sehingga terjadi penyerahan elektron dari ikatan ke atom
O. Putusnya ikatan ini menyebabkan gugus PO3 terlepas dan terbentuklah 2hidroksibenzoil klorida. Ion PO33- berikatan dengan atom H yang terlepas dari
atom C yang membentuk ikatan rangkap dengan atom O sehingga menghasilkan
H3PO3 (dapat dilihat pada gambar 3.2).
Mekanisme reaksi pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida yang terjadi adalah
sebagai berikut:
20
Cl
O
O
C
OH
3
OH
Cl
P
P
C
Cl
+
+
Cl
Cl
OH
-Cl
OH
OH
OH
Cl
C
O
O
O
C
+
OH
Cl
P
C
Cl
OH
OH
-Cl
Cl
O
P
C
Cl
OH
OH
OH
O
C
-Cl
OH
OH
OH
OH
OH
OH
C
C
O
O
C
Cl
OH
P
OH
O
+
Cl
O
C
O
OH
HO
P
C
Cl
OH
O
C
OH
HO
OH
3H
+
PO3
-
O
C
3
Cl
OH
ambar 3.2 Mekanisme Reaksi Pembentukan 2-hidroksibenzoil Klorida
G
21
3.2 Reaksi Sintesis Salisilanilida
Salisilanilida dapat disintesis secara langsung dengan mereaksikan 2hidroksibenzoil klorida dan anilin dengan pelarut klorobenzen (Kratky dan
Vinsova, 2012). Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi asil nukleofilik. Reaksi
substitusi asil nukleofilik memiliki mekanisme reaksi yang hampir sama dengan
reaksi substitusi nukleofilik 2 (SN2), namun pada reaksi substitiusi asil nukleofilik
tidak terjadi pertukaran gugus yang sederhana seperti yang terjadi pada reaksi
substitusi nukleofilik 2 (SN2). Reaksi substitusi asil nukleofilik terbagi menjadi 2
tahapan, yaitu tahap adisi nukleofil pada gugus karbonil dan eliminasi ion klorida.
2-hidroksibenzoil klorida adalah salah satu jenis klorida asam, dimana klorida
asam merupakan derivat asam karboksilat yang paling reaktif. Atom Cl yang
terikat pada atom C karbonil merupakan gugus pergi yang baik dan lebih mudah
di substitusikan daripada atom Cl yang terikat dengan alkil (Fessenden &
Fessenden, 1995 B). Berikut merupakan persamaan reaksi sintesis salisilanilida:
O
C
O
Cl
OH
2-hidroksibenzoil klorida
+
C
H2N
NH
OH
anilin
+
HCl
salisilanilida
Gambar 3.3 Reaksi Sintesis Salisilanilida
Sintesis salisilanilida dari 2-hidroksibenzoil klorida melalui reaksi substitusi
asil nukleofilik dengan nukleofil anilin berlangsung secara dua tahap. Tahapan
reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
a. Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil
Pada tahap ini terjadi reaksi adisi nukleofil Anilin terhadap molekul 2hidroksibenzoil klorida. Mekanisme reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
22
O
C
OH
O
Cl
+
H2N
-
C
OH
H
+
N
H
Cl
Gambar 3.4 Tahap Adisi Nukleofil Pada Gugus Karbonil
Elektron sunyi yang terdapat dari atom N pada molekul anilin menyerang
atom C karbonil pada molekul 2-hidroksibenzoil klorida. Proses tersebut
menyebabkan keterikatan transisi antara anilin dan 2-hidroksibenzoil klorida.
Selain itu juga terjadi pemutusan ikatan rangkap antara atom karbon dengan atom
O dan penyerahan elektron dari ikatan rangkap ke atom O, sehingga atom O
menjadi bermuatan negatif karena kelebihan elektron (dapat dilihat pada gambar
3.4).
b. Tahap Eliminasi Ion Klorida
Pada tahap ini terjadi pembentukan ikatan rangkap antara gugus O - dengan
atom C. Hal ini dikarenakan atom O yang kelebihan elektron dalam kondisi tidak
stabil dan untuk mencapai kestabilan maka terbentuklah ikatan rangkap antara
atom O dengan atom C. Selanjutnya terjadi pemutusan ikatan antara atom C
dengan atom O dan elektron dari ikatan antara atom C dengan O diserahkan
kepada atom O sehingga ion Cl- terlepas dari ikatan. Proses tersebut kemudian
dilanjutkan dengan pelepasan atom H yang terikat pada atom N membentuk gugus
amida sehingga terbentuk produk reaksi yaitu salisilanilida. Atom H yang terlepas
berikatan dengan ion Cl- menghasilkan asam klorida (dapat dilihat pada gambar
3.5).
Mekanisme reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:
23
O
-
C
Cl
OH
H
+
N
H
-Cl
O
H
C
N
-
OH
+
H
-HCl
O
H
C
N
OH
Gambar 3.7 Tahap Pembentukan Senyawa Salisilanilida
Hasil akhir dari reaksi ini adalah senyawa salisilanilida yang merupakan obat
anti inflamasi yang berfungsi sebagai analgesik atau antipiretik dan juga memiliki
aktivitas anti jamur yang jauh lebih baik dari asam salisilat.
24
BAB IV
KESIMPULAN
Berdasarkan pembahasan, dapat disimpulkan hal-hal sebagai berikut:
1. Reaksi sintesis salisilanilida dari bahan dasar asam salisilat melalui reaksi
substitusi asil nukleofilik terdiri dari dua tahapan reaksi yaitu, reaksi pembentukan
klorida asam dan reaksi substitusi asil nukleofilik.
2. Reaksi pembentukan 2-hidroksibenzoil klorida menggunakan asam salisilat yang
direaksikan dengan PCl3.
3. Senyawa salisilanilida dapat disintesis melalui reaksi substitusi asil nukleofilik
dengan mereaksikan 2-hidroksibenzoil klorida dengan anilin melalui dua tahapan,
yaitu tahap adisi nukleofil pada gugus karbonil dan tahap eliminasi ion klorida.
25
DAFTAR PUSTAKA
Fessenden, Ralph J. & Joan S. Fessenden. 1995 A. Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid
1. Terjemahan Aloysius Hadyana Pudjatmaka. Penerbit Erlangga. Jakarta
Fessenden, Ralph J. & Joan S. Fessenden. 1995 B. Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid
2. Terjemahan Aloysius Hadyana Pudjatmaka. Penerbit Erlangga. Jakarta
Hardjono Sastrohamidjoyo. 2005. Kimia Organik. UGM Press. Yogyakarta
Hart, Harold., Leslie E. Craine & David J. Hart. 2003. Kimia Organik Suatu Kuliah
Singkat Edisi Kesebelas. Penerbit Erlangga. Jakarta
Jorapur, Yogesh R. & Dae Yoon Chi. 2005. Ionic Liquids: An Environmentally
Friendly Media For Nucleophilic Substitution Reaction. Bull Korean Chem Soc
27(3): 345-354. (Online) http://www.journal.kcsnet.or.kr (diakses tanggal 11
April 2016)
Kratky, Martin & J. Vinsova. 2012. Antifungal Activity of Salicylanilides and Their
Ester with 4-(triflouromethyl)benzoic Acid. Molecules 17:9426-9442. (Online)
http://www.mdpi.org (diakses tanggal 11 April 2016)
McMurry, J. 2008. Organic Chemistry7th Edition. Thomson Learning Inc. Belmont
Parfitt, K. 1999. Martindale The Complete Drugs Reference 32nd Edition.
Pharmaceutical Press. London
Rinda Sulistyo, Suratmo, & Rurini Ekawati. 2015. Sintesis Salisilanilida Dari
Komponen Minyak Gandapura. Kimia Student Journal 1(1): 805-811. (Online)
http://www.digilib-unibraw.ac.id (diakses tanggal 18 Januari 2016)
Roth, J.H. & G. Blaschke. 1998. Analisis Farmasi. Terjemahan Kisman. UGM Press.
Yogyakarta
Rudianto, Suzana,& G.N. Astika. 2005. Sintesis N-Metilsalisilamida, N,NDimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida. Akta Kimindo 1(1). (Online)
http://adln.lib.unair.ac.id/go.php?id=gdlhub-gdl-res-2006-rudyantoma276&PHPSESSID=e99ecec43aeb91a73c0e368ce140cf5f (diakses tanggal 19
April 2016)
Siswandono dan Bambang Soekardjo.1995. Kimia Medisinal. Universitas Airlangga.
Surabaya
Tjay, Tan Hoan. 2002. Obat-obat Penting. PT Gramedia. Jakarta
26
Vinsova, Jarmila., Amles Imramovsky, Vladimir Buchta, Martina Ceckova, Martin
Dolezal, Frantisek Staud, Josef Jampilek, & Jarmila Kaustova. 2007.
Salicylanilide Acetates: Synthesis and Bacterial Evaluation. Molecules. 12: 1-12.
(Online) http://www.mdpi.org (diakses 11 April 2016)
Wang, Weisi., Zhiqiang Qin, Dan Zhu,Yufen Wei, Shizhu Li, & Liping Duan. 2016.
Synthesis, Bioactivity Evaluation, Toxicity Assessment of Novel Salicylinilide
Ester Derivatives as Cercarides againts Schistosoma japonicum and Moluscicides
againts Oncomelania hupensis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 60(1):
323-331. (Online) http://www.aac.asm.org (diakses tanggal 11 April 2016)
Zang, Li., Li Hou, Wenyan Sun, Zidong Yu, Jibo Wang, Hua Gao, & Guiming Yang.
2016. Synthesisof p-O-Alkyl Salicilanilide Derivatives as Novel EFGR Inhibitors.
Drug
Development
Research
77:
37-42.
(Online)
http://www.chempap.org/file_access.php?file=552a121.pdf (diakses tanggal 11
April 2016)
27