Dispersed phase Continuous phase Interface

  DISPERSI KASAR: SUSPENSI & EMULSI @Dhadhang_WK

  Dispersed Systems Dispersed phase Continuous phase Interface

Coarse Dispersions

  

(Lyophobic colloids)

• Suspension: Solid drug in liquid vehicle
• Emulsion: Liquid drug in liquid vehicle:

   Oil-in-water emulsions (o/w)

   Water-in-oil (w/o)

Reasons for Use

   Drug is insoluble

   Drug is more stable in suspension or emulsion

   There is a need to control the rate of release of the drug

   Drug has bad taste (oral)

Routes of Administration

   Oral

   Ocular

   Otic

   Rectal

   Parenteral

   Topical

SUSPENSI: Konsep

  

  Suspensi farmasetik adalah dispersi kasar yang di dalamnya terdispersi partikel-partikel padat yang tidak larut dalam medium cair. Sebagian besar partikel tersebut memiliki diameter lebih besar dari 0,1

  μm; di bawah pengamatan mikroskop, sebagian partikel menunjukkan gerak Brown jika dispersi memiliki viskositas yang rendah.

  

  Suspensi berperan dalam dunia farmasi dan kedokteran dengan memberikan bentuk sediaan yang mengandung bahan bahan tak larut yang jika terlarut sering memiliki rasa yang tidak enak.

  

  Suspensi juga berperan dengan menyediakan bentuk sediaan yang sesuai untuk pemakaian dermatologis pada kulit dan terkadang ke dalam membran mukosa, dan untuk pemberian obat taklarut secara parenteral.

Suspensi yang dapat diterima memiliki mutu tertentu yang diinginkan, diantaranya:

  1. Bahan tersuspensi tidak mengendap dengan cepat

  2. Partikel-partikel yang turun ke dasar wadah tidak membentuk gumpalan padat, tetapi harus dapat tersuspensi kembali dengan mudah dan menjadi campuran homogen jika wadah dikocok

  3. Suspensi tidak terlalu kental supaya dapat dituang dengan mudah melalui tutup botol atau melewati jarum suntik.

  Wetting Wetting agent

Well Formulated Suspension

   Resuspend easily upon shaking

   Settle rapidly after shaking

   Homogeneous mix of drug

   Physically and chemically stable during its shelf life

   Sterile (parenteral, ocular)

   Gets into syringe (parenteral, ocular)

Physical Stability

• the large surface area of dispersed particles results in high surface free energy DG = 

  SL

  DA

• thermodynamically unstable

  by using surfactants but not often can one reach DG = 0

• can reduce 

  SL

• particles tend to come together

Interfacial Phenomena

  

  flocculation or caking

  

  determined by forces of attraction (van der Waals) versus forces of repulsion (electrostatic)

  

  deflocculated

  

  repulsion> attraction

  

  affected by [electrolytes]

  

  flocculated

  

  attraction > repulsion

  “External” Forces Acting on Particles Gravity Brownian Movement

  V( - )g o

  

Sedimentation equilibrium: Gravity is

  2-5 m neutralized by Brownian movement

Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi

  

  Partikel-partikel dalam suspensi cair cenderung berflokulasi, yaitu membentuk gumpalan yang lunak dan ringan yang tergabung bersama-sama karena gaya van der Waals yang lemah.

  

  Pada kondisi tertentu, partikel-partikel dapat menyatu dengan gaya yang lebih kuat dan membentuk agregat.

  Penggumpalan (caking) sering terjadi karena pertumbuhan dan peleburan kristal-kristal dalam endapan dan menghasilkan suatu agregat padat.

  

  Pembentukan setiap tipe aglomerat, baik bentuk flokulat maupun agregat, digunakan sebagai ukuran kecenderungan sistem untuk mencapai keadaan yang lebih stabil secara termodinamika.

Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi

  

  Peningkatan kerja, W, atau energi bebas permukaan, ΔG, didapat dengan membagi padatan menjadi partikel-partikel yang lebih kecil sehingga meningkatkan luas permukaan total,

  ΔA, yang digambarkan pada persamaan berikut:

  

  Untuk mendekati keadaan stabil, sistem cenderung mengurangi energi bebas permukaan, kesetimbangan dicapai saat

  ΔG = 0. Kondisi ini dapat dicapai, dengan mengurangi tegangan antarmuka atau luas antarmuka.

Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi

  

  Tegangan antarmuka dapat diturunkan melalui penambahan suatu surfaktan, tapi biasanya tidak dapat dibuat = 0.

  

  Karena itu, suatu suspensi yang terdiri dari partikel- partikel tidak larut biasanya memiliki tegangan antarmuka positif yang terbatas, dan partikel-partikelnya cenderung membentuk flokulat. Analisis setipe juga dapat dilakukan pada pemecahan suatu emulsi.

  

  Gaya pada permukaan partikel mempengaruhi derajat flokulasi dan aglomerasi dalam suatu suspensi. Gaya tarik menarik yang terjadi adalah tipe London van der Waals; gaya tolak menolaknya merupakan hasil interaksi lapisan rangkap listrik yang mengelilingi setiap partikel.

Settling and Aggregation

   The suspension shall flock form loose networks of flocks that settle rapidly, do not form cakes and are easy to resuspend.

   Settling and aggregation may result in formation of cake cakes (suspension) that is difficult to resuspend or phase separation (emulsion)

Sediment Volume

  F={volume of sediment V }/{original volume V } u o

• V

  u

• V

  o

• V

  o

• V

  u

  F=0.5 F=1.0 F=1.5 Partikel-partikel yang terflokulasi terikat lemah, mengendap cepat, tidak membentuk gumpalan, dan mudah disuspensikan kembali.

  Partikel-partikel yang terdeflokulasi mengendap secara perlahan-lahan dan pada akhirnya membentuk suatu sedimen dengan agregat dan gumpalan keras yang sulit untuk disuspensikan kembali.

DLVO (Derjaguin & Landua, Verwey & Overbeek): Optimal Distance

  Energy No flocks can form

  Repulsion Attraction

  Attraction Distance

Deflocculated Condition

• repulsion energy is high
• particles settle slowly
• particles in sediment compressed over time to form a cake (aggregation)
• difficult to re-suspend caked sediment by agitation
• forms a turbid supernatant

Flocculated Condition

• weakly bonded to form fluffy conglomerates
• 3-D structure (gel-like)
• settle rapidly but will not form a cake - resist close- packing
• easily re-suspended
• forms a clear supernatant

Controlled Flocculation

   Flocculating agent changes zeta-

• potential of the particles (it can be

  Non-caking electrolyte,

  Caking Caking charged surfactant or charged polymer

  F=V /V adsorbing on a u o surface).

   If the absolute value of the zeta- potential is too high

  Flocculating Agent the system

• deflocculates
• because of increased repulsion

  Zeta-potential and the dispersion cakes.

Flokulasi Terkendali

  

Dengan berasumsi bahwa serbuk terbasahi

dan terdispersi dengan baik, dapat kita pertimbangkan berbagai cara untuk

menghasilkan flokulasi terkendali sehingga

mencegah terbentuknya sedimen padat yang sulit terdispersi kembali.

   Hiestand, membahas bahan-bahan yang digunakan untuk menghasilkan flokulasi

dalam suspensi adalah elektrolit, surfaktan,

dan polimer.

Flokulasi Terkendali

  

  Elektrolit bekerja sebagai bahan pemflokulasi dg mengurangi sawar elektrik antarpartikel, seperti dibuktikan oleh penurunan potensial zeta & pembentukan jembatan antara partikel-partikel berdekatan yg menghubungkan partikel-partikel tersebut dalam suatu struktur yg longgar.

  

  Surfaktan telah digunakan untuk menghasilkan flokulasi partikel-partikel tersuspensi. Konsentrasi yg diperlukan untuk mendapatkan efek ini perlu diperhatikan karena senyawa ini juga dapat bekerja sebagai bahan pembasah & bahan pendeflokulasi.

  

  Polimer hidrofilik juga bekerja sebagai koloid pelindung, dan partikel-partikel yg terlapisi dg cara ini memiliki kecenderungan menggumpal lebih kecil daripada

Other Considerations

   temperature

   raising T often causes flocculation of sterically stabilised suspensions

   freezing may result in cake formation

   fluctuations in T may cause crystal growth

EMULSI

  Emulsi adalah suatu sistem yang tidak stabil secara termodinamika yang terdiri dari sedikitnya dua fase cair tak tercampurkan, salah satunya terdispersi sebagai globul (fase terdispersi) dalam fase cair lainnya (kontinu).

  Emulsi distabilkan dengan adanya bahan pengemulsi.

  Emulsification Emulsifier

EMULSI

  

Konsistensi fase terdispersi atau fase kontinu

dapat berkisar dari cairan yang mudah mengalir hingga semipadat.

  

Sistem teremulsi berkisar dari losion dengan

viskositas yang relatif rendah hingga salep dan krim yang bersifat semipadat.

   Diameter partikel fase terdispersi umumnya sekitar 0,1 hingga 10

  μm, meskipun diameter partikel sekecil 0,01 μm dan sebesar 100 μm

juga tidak jarang ditemukan dalam beberapa

sediaan.

EMULSI

   Bahan pengemulsi dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu:

  1. Bahan aktif permukaan (surfaktan), yang diadsorpsi

  pada antarmuka minyak-air untuk membentuk selaput monomolekul dan mengurangi tegangan antarmuka.

  2. Koloid hidrofilik, yang membentuk selaput

  multimolekul di sekeliling tetesan-tetesan minyak yang terdispersi dalam emulsi m/a.

  3. Partikel padat yang terbagi dengan halus, yang

  diadsorpsi pada antarmuka antara dua fase cair tak tercampurkan dan membentuk suatu selaput partikel di sekitar globul terdispersi.

EMULSI

  

  Faktor umum untuk ketiga kelompok bahan pengemulsi tersebut adalah pembentukan selaput, baik monomolekul, multimolekul, atau partikulat.

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

   Gel merupakan suatu sistem padat atau semipadat yang sedikitnya mengandung 2 konstituen, yang terdiri dari massa terkondensasi yang dilingkupi dan diinterpenetrasi oleh cairan.

   Jika cairan banyak mengandung matriks koheren, produknya sering disebut jeli. Jika cairannya dihilangkan dan hanya tinggal

kerangkanya, gel ini disebut xerogel. Contoh

xerogel adalah lembaran gelatin, pita tragakan, dan tetesan akasia.

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

  

  Hidrogel mengandung sejumlah besar air, tetapi tidak larut dalam air dan, karena sifat-sifat ini, hidrogel sering digunakan dalam rancangan obat topikal.

  

  Kecepatan difusi obat bergantung pada struktur fisik jaringan polimer dan sifat kimianya. Jika gel sangat terhidrasi, difusi terjadi melalui pori-pori. Dalam gel yang lebih sedikit terhidrasi, obat terlarut dalam polimer dan diangkut di antara rantai-rantai.

  

  Tautan silang meningkatkan hidrofobisitas suatu gel dan mengurangi kecepatan difusi obat.

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

   Massa gel dapat terdiri dari flokulat partikel-partikel kecil dan bukan molekul-molekul besar, seperti yg ditemukan dalam gel Al(OH)3, magma bentonit, & magma magnesia. Struktur gel dalam sistem 2 fase ini tidak selalu stabil (Gambar 17-14a; b). Gel-gel ini dapat bersifat tiksotropik, yaitu membentuk semipadat selama pendiaman &

   Untaian-untaian ini sering menjadi cair bila diaduk. terikat bersama dg gaya van der Waals yg lebih kuat

   Gel juga dapat terdiri dari sehingga membentuk daerah makromolekul yg berada sebagai kristalin & amorf dalam seluruh untaian anyaman berbentuk tikar sistem, seperti yg ditunjukkan (Gambar 17-14c). pada Gambar 17-14d.

  

Sineresis & Pengembangan



  Jika dibiarkan selama beberapa lama, suatu gel sering menciut secara alami, dan sebagian cairannya tertekan keluar. Fenomena yang disebut sebagai sineresis ini diperkirakan terjadi akibat struktur matriks atau serabut gel yang terus menerus mengasar sehingga menimbulkan efek penekanan keluar.

  

  Sineresis terlihat pada jeli makanan dan pencuci mulut gelatin.

  

  “Keluaran” terkait dengan pelepasan minyak atau air dari basis gel biasanya diakibatkan oleh struktur gel yang tidak sempurna dan bukan akibat kontraksi yang terjadi pada sineresis.

  

Sineresis & Pengembangan



  Kebalikan sineresis adalah penyerapan cairan oleh suatu gel yang menghasilkan peningkatan volume.

  Fenomena ini dikenal sebagai pengembangan (swelling).

  

  Gel juga dapat mengambil sejumlah tertentu cairan tanpa adanya peningkatan volume yang terukur, dan ini disebut imbibisi.

  

  Cairan yang dapat menyebabkan terjadinya pengembangan adalah cairan yang dapat mensolvasi suatu gel. Pengembangan gel protein dipengaruhi oleh pH dan keberadaan elektrolit. Bioavailability from Coarse Dispersions I.

  Bioavailability from Suspensions II. Bioavailability from Emulsions.

  Bioavailability of indoxole (NSAID) in different dosage forms Bioavailability of Griseofulvin in different dosage forms