Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen

  

Autoimun Autoimun

  Dorta  Simamora 

  

Defenisi Autoimun Defenisi Autoimun

Autoimunitas adalah Autoimunitas adalah respon imun respon imun terhadap antigen terhadap antigen

jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme

normal yang gagal untuk mempertahankan self normal yang gagal untuk mempertahankan self tolerance sel B, sel T atau keduanya.

  

Kegagalan pada toleransi imunitas sendiri

Penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan oleh respon autoimun

  Kegagalan pada sistem imun 1.

   Overactive response ‐ Hypersensitivity  ‐ Hypersensitivity

  2.

   Auto‐reactive response  ‐ Autoimmunity

  3.

  3 Ineffective response  Ineffective response ‐ Immunodeficiency

VS

  VS.

  Autoimmune disease A i di Autoimmunity

  … Bergantung  pada faktor 

  …

  Self reaktive limfosit dan genetik genetik virus dan  virus dan  antibodinya kurang hormon

  …

  Berpotensi reversibel …

  Terjadinya  kerusakan  yang  parah pada jaringan

  …

  Insidennya lebih tinggi …

  Gejala  klinis pada usia menua

  … Kejadiannya  perlahan  tapi  fatal

  … … Familiar Familiar clustering  clustering

Pendahuluan

  9 Dalam keadaan normal sistem imun tubuh tidak akan menghancurkan antigen sendiri. menghancurkan antigen sendiri

  9 Autoimunitas dapat didefinisikan Autoimunitas dapat didefinisikan sebagai breakdown pada mekanisme yang bertanggung jawab pada self tolerance dan induksi respon imun terhadap komponen diri.

  9

diketahui bahwa produk sistem

imun menyebabkan kerusakan diri sendiri. di i

  

9 Dalam banyak penyakit autoimun

  

Postulat Koch = Kriteria autoimun

  

1. Autoantibodi atau sel T autoreaktif dengan spesifitas

untuk organ yang terkena ditemukan pada penyakit

  2. Autoantibodi dan atau sel T, ditemukan di jaringan dengan cedera.

  3. Ambang autoantibodi atau respon sel T menggambarkan aktivitas penyakit.

  4 P i b ik b ik penyakit

  4. Penurunan respon autoimun memberikan perbaikan

  5 T f tib di t l T k j k d menimbulkan penyakit autoimun pada resipien

  5. Transfer antibodi atau sel T ke pejamu sekunder

  

6 Imunisasi dengan autoantigen dan kemudian induksi

respon autoimun menimbulkan penyakit.

  

6. Imunisasi dengan autoantigen dan kemudian induksi

  

Autoimun

A t i t j di k tik t b h tid k d t b d k

  … Autoimun terjadi ketika tubuh tidak dapat membedakan “self" dari "non-self"

  … Terjadi akibat respon imun yang terlalu aktif terhadap

  … Terjadi akibat respon imun yang terlalu aktif terhadap sel dan jaringan “diri sendiri”

  … Mempengaruhi 5 8% dari populasi

  … Mempengaruhi 5-8% dari populasi

  … 78% terkena adalah perempuan

  … L bih d i 80 k di i t k it d t i

  … Lebih dari 80 kondisi terkait dengan autoimun

  … 15 penyakit yang terhubung langsung ke respon autoimun

  Causes of Autoimmunity Classification of autoimmune diseases

• Autoantibody - Autoantibody - T cell mediated

Penyebab penyakit Autoimune : y p y

  9 sendiri (toleransi diri hilang)

  

9 Kegagalan autoantibodi dan sel T mengenali sel

  9 Jika T helper limfosit terlalu aktif.

  9 Autoantibodi dan sel T menyerang sel-sel sendiri

  9

imun ke komponen jaringan normal dari tubuh

  9 Gangguan klinis yang diproduksi oleh respon

  9 penyebab proses inflamasi kronis.

  9 Ketidakmampuan untuk menghilangkan antigen

Causes of Autoimmunity Causes  of  Autoimmunity Susceptibility   ( ll

  Triggering  factors  (probably genes  (usually  multiple) (probably   environmental) L f t l Loss  of tolerance (  break down of tolerance ) Auto  reactive T  cells activation Auto  reactive B  cells activation Inadequate   regulatory cells  activation cells activation regulatory   mechanism  

Pathogenesis of autoimmune diseases Pathogenesis of autoimmune diseases Environment Hormones Critical Autoimmunity Genetic factors Stochastic factors threshold threshold (l (loss of tolerance) f t l ) Initiation of pathogenesis Dendritic cell

• IFN? Secretion

  Defective

• T independent _{Defective priming}

Antigen presentation Ab production Autoreactive

  T cell B cell B cell

I Increased activity d i i Increased activity T and B cells

• Increased costimulation

  activation

• Cytokine help

  Auto Ab production Auto Ab production

• Abnormal complement fixation
• Increased apoptosis

Inflammation p g y

• Defective phagocyte activation
• Defective AICD
• Circulating immune complex
• Defective cytokine production

  Tissue

  Penyebab Kelainan pada autoimun y p

  …

Destruksi  satu type atau lebih pada jaringan tubuh

  …

Pertumbuhan Pertumbuhan yang abnormal pada organ  yang abnormal pada organ

  … Perubahan  pada fungsi organ

  Factors  influencing  autoimmune diseases development  ₁₄ Genetic

   

HLA,  FcgR, FAS/FASL, Complement proteins

HLA AS/ ASL C l i … Genetic

  …

  …

Environmental: microbes

Environmental:   microbes

  …

  …

Gender: females greater than males

Gender:  females greater than males

  …

  … Others:  injury 

Others: injury

  14

Autoimmune Diseases

  …

Examples of Autoimmune Diseases p

  † Two major categories

  „

  Systemic autoimmune diseases

  „

  

Single-organ autoimmune diseases

  …

  

PENYAKIT dimediasi oleh ANTIBODI DAN KOMPLEKS

IMUN

IMUN

Organ-spesifik penyakit autoimun

  Polyarteritis nodosa

  „

  Lupus eritematosus sistemik (SLE) Lupus eritematosus sistemik (SLE) †

  „

  Goodpasture Sindrom †

  „

  G d t Si d

  „

  Penyakit Graves

  „

  Myasthenia gravis

  „

  Autoimun trombositopenia

  „

  Autoimun hemolitik anemia

  g p p y „

  …

Sistemik penyakit autoimun

Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksi terhadap antigen mikroba

PENYAKIT dimediasi oleh T SEL

  …

Organ-spesifik penyakit autoimun

  † † Tipe 1 diabetes mellitus

  † Multiple sclerosis

  … …

Sistemik penyakit autoimun

• †

  Rheumatoid arthritis

• † †

  Sistemik sclerosis

• †

  Sjogren syndrome

  … …

Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau reaksi terhadap antigen mikroba

  † † Penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis) P ki d ( ki C h l i li i )

  †

  Endocrine system

Organ Organ--specific autoimmune diseases specific autoimmune diseases

  9 Multiple sclerosis ƒ Experimental allergic encephalomyelitis Cardiopulmonary System

  9 Pernicious anemia

  9 Autoimmune neutropenia ƒ Rheumatic carditis ƒ Goodpasture’s syndrome ƒ Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome) p

  9 Autoimmune thrombocytopenia

  9 Paroxysmal cold hemoglobinuria

  9 Autoimmune haemolytic anemia

  Rh ti diti

  Hematopoietic system

  Endocrine system ƒ

  

Skin

ƒ Pemphigus and other bullous diseases

  Autoimmune polyneuritis ƒ Multiple sclerosis

  Myasthenia gravis ƒ

  Autoimmune oophritis N l t Neuromuscular system ƒ

  Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease) ƒ

  I li i t t di b t ƒ Insulin-resistant diabetes ƒ

  Autoimmune (Hasimoto’s) thyroiditis ƒ Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis) ƒ Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes)

  9 Pure red cell anemia

  

Contoh2 penyakit Autoimun

Beberapa contoh penyakit karena serangan B b h ki k

sistem imun tubuh sendiri

  9 Multiple sclerosis gangguan autoimun yang

  mempengaruhi otak dan sistem saraf pusat tulang b l k belakang

  9 Myasthenia gravis gangguan neuromuskuler yang

  melibatkan otot dan saraf melibatkan otot dan saraf

  

9 Reactive arthritis (peradangan sendi, saluran kencing

  dan mata))

  

9 Grave’s disease gangguan autoimun yang mengarah

  ke kelenjar tiroid hiperaktif

  9 Type 1 Diabetes mellitus ketidak mampuan /

Beberapa contoh penyakit karena serangan sistem imun tubuh sendiri

  9 Hashimoto tiroiditis (gangguan kelenjar tiroid)

  i i i ( l d h h

  9 P

  9 Pernicious anemia (penurunan sel darah merah

  yang terjadi ketika tubuh tidak dapat dengan baik menyerap vitamin B12 dari saluran pencernaan) menyerap vitamin B12 dari saluran pencernaan)

  9 Penyakit Addison (penyakit yang terjadi ketika

  kelenjar adrenal tidak memproduksi cukup hormon) j p p )

  9 Systemic lupus erythematosus (SLE) gangguan

  autoimun kronis, yang mempengaruhi kulit, sendi, ginjal dan organ lainnya. i j l d l i Sex-based Differences

• causes autoimmunity (generally)
• stimulates prolactin secretion (helps regulate immune response) stimulates prolactin secretion (helps regulate immune response)
• stimulates the gene for CRH (corticotropin-releasing hormone) that promotes cortisol secretion
• causes more T 1-dominated immune responses

  H (promotes inflammation) Testosterone

• can cause autoimmunity or protect against it

  Estrogens and Autoimmunity

  

Examples of Organ Specific

Lungs of a patient with Goodpasture’s

  Vitiligo Vitiligo Graves-Basedow´s disease Graves Basedow s disease

  Hashimoto s disease Hashimoto’s disease Graves-Basedow´s disease

  (thyroiditis)

• hyperfunction of thyreoid,

  hypofunction of thyreoid hypofunction of thyreoid thyreotoxicosis thyreotoxicosis

• autoantibodies against TSH

  

HASHIMOTO’S THYROIDITIS

Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter)

  a. Gbr kelenjar tiroid normal sel epitel folikularnya berbentuk seperti kubus Gb k l j ti id l l it l f lik l b b t k ti k b

  b. Hashimoto’s thyroiditis limfositnya mengalami infiltrasi

PENYAKIT AUTOIMUN MENURUT MEKANISME 1

  1 Melalui autoantibodi Æ autoantigen (AIHA, ITP, Grave, Melalui autoantibodi Æ autoantigen (AIHA ITP Grave

Hashimoto, miksedema primer, miastenia gravis, seliak) 2

  2 Melalui antibodi dan sel T Æ terbentuk kompleks imun Melalui antibodi dan sel T Æ terbentuk kompleks imun Æ RA dan LES (sistemik), sindrome sjogren, guillain

  bare, miastenis gravis, grave, DM, hashimoto, ITP, , g , g , , , , pemfigus, dermatomiositis (organ) 3. Melalui kompleks antigen-antibodi Æ LES, miastenia p g , gravis, DM tipe I, sklerosis multipel 4. Melalui komplemen Æ LES

  Sex differences in autoimmunity Common Autoimmune Diseases Name

  Affects… Addison's disease adrenal cortex Ankylosing spondylitis spine and sacroiliac joints Antiphospholipid antibody syndrome (APS) veins and/or arteries.

  Aplastic anemia bone marrow p Diabetes mellitus type 1 insulin-producing beta cells Goodpasture's syndrome kidneys and lungs Gra es' disease Graves' disease h perth roidism hyperthyroidism

Guillain-Barré syndrome (GBS) peripheral nervous system

  Hashimoto's disease Hypothyroidism atrofi Idiopathic thrombocytopenic purpura platelets

  Lupus erythematosus All tissue Multiple sclerosis Multiple sclerosis central nervous system central nervous system Rheumatoid arthritis bone joints

  Syndrome y Clinical Presentation Immunologic g Abnormality

Ataxia Telangiectasia Ataxia Telangiectasia Ataxia, Telangiectasia Ataxia Telangiectasia Variable T and B cell Variable T and B cell

dysfunction

DiGeorge CHD, facies, Thymic aplasia (CD8)

h hypoparathyroid h id Dysmotile Cilia Situs inversus, male Immotile cilia infertility, ectopic preg, URI and Pneum

Hyper IgE (Job) Coarse facies, Elevated serum IgE,

eczematoid rash, Eosinophilia p retained prim teeth, Pneu

  

Wiskott-Aldrich Thrombocytopenia, Variable B and T cell

eczema dysfunction y

  

Symptoms

Diagnosa beberapa simptom pada penyakit autoimmune parah

  … Tubuh sakit

  … Insomnia

  … Kehilangan nafsu makan

  … Kelelahan

  … Keringat berlebihan I i

  … Irritability

  … Tremor

  … Ruam

  … Kelelahan

  … kram

  … Kehilangan otot

  … Depresi

  … Ruam g p p p p y p

  … Pembengkakan

  … Depresi

  … Kehilangan koordinasi makan

  Diagnosis

  … …

  Berdasarkan gejala dan deteksi antibodi Berdasarkan gejala dan deteksi antibodi

  …

  Antibodi terhadap antigen sel / jaringan terkait dideteksi dengan menggunakan imunofluoresensi dideteksi dengan menggunakan imunofluoresensi

  …

  

Antibodi terhadap antigen yang larut biasanya

terdeteksi dengan ELISA atau radioimmunoassay terdeteksi dengan ELISA atau radioimmunoassay

  …

  Juga diuji dengan cara Biological and biochemical assay biochemical assay

  Clinical features of SLE

Immunological Tolerance g

  Ada tiga teori untuk menjelaskan hilangnya Imunologi Toleransi †

  Clonal Deletion Theory- self reactive lymphnoid cells destroyed during development of immune system

  † Clonal Anergy Theory- self reactive T or B cells menjadi lemah atau inactivated

  † † Idiotype Network Theory Idiotype Network Theory- network of antibodies mampu network of antibodies mampu menetralisir self reactive antibodies secara alami dalam tubuh

Penyebab Kegagalan Imun : y g g

  …

Genetik

  …

  …

  …

Defisiensi vitamin dan mineral

  …

Gangguan embriogenesis P kit t i

  …

  …

Genetik

Defisiensi metabolisme dan biokimia

Defisiensi vitamin dan mineral

Penyakit autoimun

  …

  Defisiensi imun didapat

  

Gen gen yang berpengaruh pada autoimun

• Multiple sclerosis tertentu pada alela HLA DR • Multiple

   sclerosis – tertentu pada alela  HLA‐DR 

  (DRB1*1501,  DRB5*0101)

SLE d C1 d C4

• SLE– pada C1q

   dan C4

• Secara

   genetik ditentukan melalui rendahnya  ekspresi  yang diberikan oleh non self‐antigen pada thymus

• Mutasi (biasanya

   dengan delesi pada gen regulator  autoimun ‐1 (autoimmune regulator‐1 gene (AIRE‐1) ( g g ( )

Susceptibility Factors Gender

  … Increased risk associated with gender.

  † e.g. Female to male ratio for

  „

  SLE 10:1

  „

  MS 5:1

  „

  Hashimoto's thyroiditis 4:1

  „

  But IDDM is 1:1 and AS is 0 3:1

  „ But IDDM is 1:1 and AS is 0.3:1. Susceptibility Factors Immune regulation genes

  …

  Increased risk associated with changes in expression of immune regulation genes.

  …

Decreased expression of Fas, FasL, assoc with SLE.

…

  Decreased amount of Complement proteins (C1, C2, C4) has been assoc with SLE.

  

Faktor yang berperan pada autoimunitas

A. Sequestered antigen A Sequestered antigen adalah adalah antigen sendiri letak anatomi jauh antigen sendiri letak anatomi jauh sehingga tidak terpajan dengan sel B dan

  

sel T dari sistem imun. Keadaan normal sel T dari sistem imun Keadaan normal

dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun. dikenal sistem imun

Faktor yang berperan pada autoimunitas B B . Gangguan presentasi. . Gangguan presentasi. Terjadi pada presentasi antigen Terjadi pada presentasi antigen , infeksi , infeksi meningkatkan respon MHC dan kadar sitokin yang rendah sitokin yang rendah mis : TGF- β dan gangguan respon terhadap

  IL-2

  IL 2

  

Faktor yang berperan pada autoimunitas

  IDDM mengekpresikan kadar tinggi MHC-1 dan MHC-2, sedang dan MHC 2 sedang subjek sehat subjek sehat mengekpresikan mengekpresikan MHC-1 yang MHC 1 yang lebih sedikit dan tidak mengekpresikan MHC-2 sama sekali. MHC 2 sama sekali

Faktor yang berperan pada autoimunitas D. Aktivasi sel B policlonal

D. Aktivasi sel B policlonal

  

Autoimunitas dapat terjadi oleh karena Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi aktivasi

sel B policlonal oleh oleh virus EBV .

  LPS dan parasit malaria merangsang sel B secara langsung menimbulkan autoimunitas secara langsung menimbulkan autoimunitas

Faktor yang berperan pada autoimunitas

  j bahwa CD-4 merupakan efektor utama p pada penyakit autoimun p y

  

Faktor yang berperan pada autoimunitas

F. Keseimbangan Th1 dan Th2 F Keseimbangan Th1 dan Th2

Penyakit autoimun organ spesifik terbanyak terjadi y g p y j melalui sel T CD4. Keseimbangan T1 dan th2 dapat mempengaruhi terjadinya autoimunitas. Th1

  Æ peran pada autoimunitas

Th2 Th2 melindungi melindungi terhadap induksi dan progres terhadap induksi dan progres

  Æ Æ

  penyakit

Faktor yang berperan pada autoimunitas G. Sitokin pada autoimunitas

  Sitokin dapat p menimbulkan translasi berbagai faktor etiologis kedalam kekuatan patogenik

dan mempertahankan inflamasi fase kronis

serta destruksi jaringan .

Terapi pada Autoimmune Diseases

  …

  Pharmacotherapy py † Anti-inflammatories--steroids or NSAIDS. †

  Other specific drugs for symptoms e.g. insulin

  …

  Possible Immunotherapies †

  Block co-stimulation †

  Peptide vaccines. Inject peptides to block MHC and prevent self peptides from binding.

  † Oral Tolerance MBP ingested to induce tolerance

  † Oral Tolerance. MBP ingested to induce tolerance.

PENGOBATAN

  …

Prinsip :  supresi respons imun atau mengganti fungsi organ  yang rusak

  … Kontrol metabolik …

Obat antiinflamasi

  …

Imunosupresan

  … Kontrol imunologis Æ riset

  g

  

Summary

  …

Autoimun : kegagalan pada imunitas self tolerance

  … …

Penyakit autoimun dapat dibagi dalam organ Penyakit autoimun dapat dibagi dalam organ spesifik dan sistemik

  … …

Defek genetik dalam molekul melibatkan sinyal Defek genetik dalam molekul melibatkan sinyal transduksi atau komunikasi seluler

  … …

Penatalaksanaan masih sulit Penatalaksanaan masih sulit

  …

  Perlu penelitian lebih lanjut