World Health Organization, Documents and publications
2009, 84, 405–420
No. 40
Weekly epidemiological record
Relevé épidémiologique hebdomadaire
2 OCTOBER 2009, 84th YEAR / 2 OCTOBRE 2009, 84e ANNÉE
No. 40, 2009, 84, 405–420
http://www.who.int/wer
Contents
Hepatitis B vaccines
Vaccins anti-hépatite B
WHo position paper
Note de synthèse position de l’oms
In accordance with its mandate to provide
guidance to Member States on health-policy matters, WHO is issuing a series of
regularly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against
diseases that have an international public
health impact. These papers are concerned
primarily with the use of vaccines in
large-scale immunization programmes;
they summarize essential background information on diseases and vaccines, and
conclude with the current WHO position
concerning their use in the global context.
The papers have been reviewed by a number of experts within and outside WHO,
and since 2006 they have been reviewed
and endorsed by WHO’s Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization. The position papers are designed
for use mainly by national public health
oficials and managers of immunization
programmes. However, they may also be
of interest to international funding agencies, the vaccine manufacturing industry,
the medical community, the scientiic media and the public.
Conformément à son mandat, qui est de
conseiller les Etats Membres en matière de
politique de santé, l’OMS publie une série de
notes de synthèse, régulièrement mises à jour
sur les vaccins et les associations vaccinales
utilisés contre des maladies ayant des répercussions sur la santé publique internationale.
Ces notes portent principalement sur l’utilisation des vaccins dans les programmes de
vaccination à grande échelle, elles résument
les informations générales essentielles sur les
maladies et les vaccins et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant
leur utilisation dans le cadre mondial. Ces
notes ont été soumises à un certain nombre
de spécialistes, à l’OMS et à l’extérieur et,
depuis 2006, sont revues et approuvées par le
Groupe stratégique consultatif d’experts de la
vaccination de l’OMS. Elles sont principalement destinées aux responsables nationaux de
la santé publique et aux administrateurs des
programmes de vaccination. Mais elles peuvent
également présenter un intérêt pour les organismes internationaux de inancement, les
fabricants de vaccins, le milieu médical, les
médias scientiiques et le grand public.
This document replaces the WHO position
paper on hepatitis B vaccines published in
the Weekly Epidemiological Record in July
2004. Footnotes to this paper provide a
limited number of core references; their
abstracts as well as a more comprehensive
list of references may be found at http://
www.who.int/immunization/documents/
positionpapers/en/index.html.
La présente note d’information sur les vaccins
anti-hépatite B remplace la note correspondante publiée précédemment dans le Relevé
épidémiologique hebdomadaire de juillet 2004.
Les notes de bas de page fournissent un certain
nombre de références bibliographiques essentielles; le lecteur trouvera leurs résumés et une
liste bibliographique plus complète à l’adresse
suivante
http://www.who.int/immunization/
documents/positionpapers/en/index.html.
Grading tables assessing the level of scientiic evidence are also available through
this link and are referenced in this position paper.
Ce lien permet également d’avoir accès à des
tableaux d’évaluation de la qualité des données
scientiiques citées en référence dans la
présente note.
Background
généralités
Epidemiology and public health
Epidémiologie et santé publique
Diseases caused by the hepatitis B virus
(HBV) have a worldwide distribution. It is
estimated that >2 billion people world-
Les maladies causées par le virus de l’hépatite B (VHB) se retrouvent partout dans le
monde. On estime que >2 milliards de person-
405 Hepatitis B vaccines
420 Global Polio Laboratory
Network: Fifteenth Annual
Informal Consultation
420 Corrigendum
sommaire
405 Vaccins anti-hépatite B
420 Réseau mondial
de laboratoires pour
la poliomyélite: quinzième
consultation annuelle
informelle
420 Rectificatif
World HealtH
orgaNizatioN
geneva
orgaNisatioN moNdiale
de la saNté
genève
Annual subscription / Abonnement annuel
Sw. fr. / Fr. s. 334.–
10.2009
ISSN 0049-8114
Printed in Switzerland
405
wide have been infected with HBV. Of these, approximately 360 million individuals are chronically infected
and at risk of serious illness and death, mainly from
liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC).
Mathematical modelling for the year 2000 estimated the
number of deaths from HBV-related diseases at about
600 000 each year worldwide.1 Humans are the only reservoir of HBV. The virus is transmitted by percutaneous
and permucosal exposure to infected blood and other
body luids, mainly semen and vaginal luid. The incubation period is 75 days on average, but may vary from
about 30 days to 180 days. The surface antigen of HBV
(HBsAg) may be detected in serum 30–60 days following
infection and may persist for widely variable periods
of time. An important proportion (7–40%) of individuals who are HBsAg-positive may also carry the hepatitis B e-antigen (HBeAg), which is associated with high
infectivity. Unless vaccinated at birth, the majority of
children born to mothers who are HBeAg-positive
become chronically infected.2
nes ont été infectées par le VHB dans le monde. Parmi elles,
près de 360 millions présentent une infection chronique et sont
exposées à un risque de maladie grave et de décès, principalement par cirrhose et cancer du foie. La modélisation mathématique pour l’année 2000 a permis d’estimer que le nombre de
décès dus à des maladies liées au VHB était de près de 600 000
par an dans le monde.1 L’homme est le seul réservoir du VHB.
Celui-ci est transmis par exposition percutanée et permuqueuse
à du sang et à d’autres liquides organiques infectés, principalement le sperme et les sécrétions vaginales. La période d’incubation est en moyenne de 75 jours, mais peut aller de 30 à
180 jours. L’antigène de surface du VHB (HBs Ag) peut être
détecté dans le sérum 30 à 60 jours après l’infection et il peut
y persister pendant des périodes extrêmement variables. Une
proportion importante (7 à 40%) de sujets HBs Ag-positifs
peuvent également être porteurs de l’antigène e de l’hépatite B
(HBe Ag), qui est associé à une forte infectivité. A moins d’être
vaccinés à la naissance, la plupart des enfants nés de mères
HBe Ag-positives vont présenter une infection chronique.2
The endemicity of hepatitis B is described by the prevalence of HBsAg in the general population of a deined
geographical area, and it varies considerably globally:
HBsAg prevalences of >8% are typical of highly endemic areas, prevalences of 2–7% are found in areas of
intermediate endemicity, whereas in areas with low endemicity 6 mois) de l’HBs Ag (avec ou sans HBe Ag concomitant). La
persistance du HBs Ag est le principal marqueur du risque
qu’une personne a de développer une maladie hépatique chronique et un cancer du foie par la suite. La présence de l’HBe Ag
indique que le sang et les liquides organiques du sujet infecté
sont extrêmement contagieux. Chaque année, près de 10% des
cas chroniques deviennent HBe Ag-négatifs et fabriquent des
anticorps contre l’antigène HBe, signalant un passage au stade
où la réplication du virus est faible. La perte de l’HBs Ag chez
des cas chroniques non traités survient au rythme d’environ
1% par an selon les estimations.
Currently, in industrialized countries, at least 7 medicines are approved for treating chronic HBV infection
and have been shown to delay progression of cirrhosis,
reduce the incidence of HCC and improve long-term
survival. Treatment outcomes have shown dramatic improvement in this fast-moving area of medical research.
Several professional organizations (the American Association for the Study of Liver Diseases,12 the Asia Paciic
Association for the Study of the Liver13 and the European Association for the Study of the Liver14) have developed guidelines for treating chronic HBV infection.
Treatment, however, is not readily accessible in many
resource-constrained settings and is complicated by the
toxicity of the agents, antiviral resistance, the development of HBV mutants and the need for long-term follow-up.
A l’heure actuelle, dans les pays industrialisés, 7 médicaments
au moins sont approuvés pour le traitement de l’infection
chronique par le VHB et on a montré qu’ils retardaient l’évolution vers la cirrhose, réduisaient l’incidence des cancers du
foie et amélioraient la survie à long terme. Les résultats du
traitement ont montré une amélioration spectaculaire dans ce
domaine en pleine évolution de la recherche médicale.
Plusieurs organisations professionnelles (l’American Association for the Study of Liver Diseases,12 l’Asia Paciic Association for the Study of the Liver,13 et l’Association européenne
pour l’étude du foie14) ont élaboré des lignes directrices pour
le traitement de l’infection chronique par le VHB. Cependant,
ce traitement est dificilement accessible dans beaucoup d’endroits où les ressources sont limitées et il est compliqué par
la toxicité des agents, la résistance aux antiviraux, le développement de mutants du VHB et la nécessité d’un suivi à long
terme.
Anti-HBs of immunoglobulin G-type (IgG) is used as a
marker of immunity, and immune globulin containing
high titres of anti-HBs is used for passive immunization, often in combination with hepatitis B vaccine, immediately following a high-risk exposure. However,
studies of previously vaccinated people indicate that
despite low or undetectable antibody titres years after
vaccination, most of these vaccinees were still protected
On utilise des immunoglobulines G (IgG) anti-HBs comme
marqueurs de l’immunité et on se sert d’immunoglobulines
contenant des titres élevés d’anti-HBs pour la vaccination
passive, souvent en association avec le vaccin anti-hépatite B,
immédiatement après une exposition à haut risque. Cependant,
les études portant sur des sujets vaccinés antérieurement indiquent que, malgré de faibles titres d’anticorps ou des titres
indécelables des années après la vaccination, la plupart d’entre
11
Beasley RP, Hwang LY. Overview of the epidemiology of hepatocellular carcinoma.
In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS, eds. Viral hepatitis and liver disease.
Proceedings of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease: contemporary issues and future prospects. Baltimore, Williams & Wilkins,1991:532–535.
11
Beasley RP, Hwang LY. Overview of the epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: Hollinger
FB, Lemon SM, Margolis HS, eds. Viral hepatitis and liver disease. Proceedings of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease: contemporary issues and future
prospects. Baltimore, Williams & Wilkins,1991:532–535.
12
Lok AS, McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: update 2009.
Hepatology, 2009, 50:1–36.
12
Lok AS, McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology,
2009, 50:1–36.
13
Liaw YF et al. APASL guidelines for HBV management. Hepatology International,
2008, 2:263–283.
13
Liaw YF et al. APASL guidelines for HBV management. Hepatology International, 2008, 2:263283.
14
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Journal of
Hepatology, 2009, 50:227–242.
14
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology,
2009, 50:227–242.
408
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 40, 2 OCTOBER 2009
against asymptomatic and symptomatic HBV infections
following exposure. The majority of these people also
mounted a typical anamnestic response to revaccination, indicating that long-term protection depends upon
memory T-cells (see Duration of protection and need
for booster injections below). Both the severity of clinical disease and the viral clearance correlate with the
cellular immune response to various viral proteins.
eux sont encore protégés contre des infections à VHB asymptomatiques et symptomatiques suite à une exposition. La majorité de ces sujets ont également présenté une réponse amanestique typique à la revaccination, indiquant que la protection à
long terme repose sur les lymphocytes-T impliqués dans la
mémoire immunologique. (voir Durée de la protection et nécessité des rappels ci-dessous). La gravité de la maladie clinique
comme l’élimination virale sont corrélées à la réponse immunitaire cellulaire à diverses protéines virales.
Immune tolerance to viral antigens acquired at birth is
believed to play an important role in neonatal HBV persistence, whereas the immune mechanisms underlying
chronic HBV infection are poorly deined. Recent
research has demonstrated an association between
certain human leukocyte antigen alleles and haplotypes,
and the lack of an antibody response to HBV antigens.15
Genetically linked host factors may have important implications for recovery from HBV infection and vaccine
eficacy.
On pense que la tolérance immunitaire aux antigènes viraux
acquis à la naissance joue un rôle important dans la persistance
du VHB durant la période néonatale, tandis que les mécanismes
immunitaires sous-jacents à l’infection chronique par le VHB
sont mal connus. La recherche récente a mis en évidence une
association entre certains allèles et haplotypes des antigènes
leukocytaires humains et l’absence d’une réponse en anticorps
aux antigènes du VHB.15 Des facteurs liés au proil génétique
de l’hôte peuvent avoir des conséquences importantes sur la
guérison d’une infection par le VHB et sur l’eficacité des
vaccins.
Vaccines and vaccination against hepatitis B
Vaccins et vaccination contre l’hépatite B
Recombinant hepatitis B vaccine was introduced in
1986 and has gradually replaced the plasma-derived
hepatitis B vaccine. The active substance in recombinant hepatitis B vaccine is HBsAg that has been produced in yeast or mammalian cells into which the
HBsAg gene (or HBsAg/pre-HBsAg genes) has been
inserted using plasmids. The transformed cells are
grown in large vessels, and the expressed HBsAg selfassembles into spherical particles that expose the
highly immunogenic a determinant. The recombinant
particles differ from natural ones only in the glycosylation of the HBsAg. Following thorough puriication
from host-cell components, alum (and, in certain formulations, thiomersal) is added. A new recombinant
hepatitis B vaccine that is intended for adult patients
with renal insuficiency uses alum and lipid A as
adjuvants.16
Le vaccin anti-hépatite B recombiné a été introduit en 1986 et
a progressivement remplacé le vaccin préparé à partir de
plasma. Le principe actif dans le vaccin anti-hépatite B recombiné est l’antigène HBs qui a été produit dans des levures ou
des cellules mammaliennes dans lesquelles le gène de l’HBs Ag
(ou les gènes HBs Ag/pré-HBs Ag) ont été insérés à l’aide de
plasmides. Les cellules ainsi transformées sont cultivées dans
de gros fermenteurs et les HBs Ag exprimés s’assemblent en
particules sphériques exposant le déterminant a hautement
immunogène. Les particules recombinées ne diffèrent des
naturelles que par la glycosylation de l’HBs Ag. Suite à une
puriication complète visant à éliminer tous les éléments de
la cellule hôte, on ajoute de l’alun (et dans certaines formulations, du thiomersal). Un nouveau vaccin anti-hépatite B
recombiné destiné aux adultes atteints d’insufisance rénale
comprend de l’alun et du lipide A comme adjuvants.16
Monovalent hepatitis B vaccine should be transported
and stored at 2–8 °C; freezing must be avoided because
it dissociates antigen from the alum adjuvant. Although
the vaccine has been exposed to temperatures of up to
45 °C for 1 week and temperatures up to 37 °C for
1 month without change in immunogenicity or reactogenicity, exposure to hot environmental temperatures
should be minimized. Given differences in the manufacturing processes, the quantity of HBsAg protein per
dose of vaccine that will induce a protective immune
response differs among the various vaccine products
(from 10 µg to 40 µg per adult dose).
Le vaccin anti-hépatite B monovalent doit être transporté et
conservé entre 2°C et 8°C; on évitera la congélation parce qu’elle
dissocie l’antigène de l’alun. Bien que ce vaccin ait été exposé
à des températures pouvant atteindre 45°C pendant 1 semaine
et jusqu’à 37°C pendant 1 mois sans qu’on ait observé de modiication de son immunogénicité ou de sa réactogénicité, il
convient de réduire au minimum son exposition à des températures environnementales élevées. Etant donné les différences
qui existent dans les procédés de fabrication, la quantité
d’HBs Ag par dose de vaccin qui induira une réponse immunitaire protectrice diffère d’un vaccin à l’autre (de 10 µg à 40 µg
par dose destinée à l’adulte).
Hepatitis B vaccine is available as monovalent formulations or in ixed combination with other vaccines, including diphtheria–tetanus–pertussis (DTP), Haemo-
Le vaccin anti-hépatite B est disponible sous forme monovalente ou en associations ixes avec d’autres vaccins, notamment le vaccin antidiphtérique-antitétanique-anticoquelu-
15
Amirzargar AA et al. HLA-DRB1, DQA1 and DQB1 alleles and haplotypes frequencies in Iranian healthy adult responders and non-responders to recombinant hepatitis B vaccine. Iranian Journal of Immunology, 2008, 5:92–99.
15
Amirzargar AA et al. HLA-DRB1, DQA1 and DQB1 alleles and haplotypes frequencies in Iranian
healthy adult responders and non-responders to recombinant hepatitis B vaccine. Iranian Journal of Immunology, 2008, 5:92–99.
16
Beran J. Safety and immunogenicity of a new hepatitis B vaccine for the protection
of patients with renal insuficiency including pre-haemodialysis and haemodialysis
patients. Expert Opinion on Biological Therapy, 2008, 8:235–247.
16
Beran J. Safety and immunogenicity of a new hepatitis B vaccine for the protection of patients
with renal insuficiency including pre-haemodialysis and haemodialysis patients. Expert Opinion
on Biological Therapy, 2008, 8:235–247.
RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 40, 2 OCTOBRE 2009
409
philus inluenzae type b, hepatitis A and inactivated
polio. The immune responses and safety of these combinations of vaccines are comparable to those observed
when the vaccines are administered separately.17,18,19
When immunizing against HBV at birth, only monovalent hepatitis B vaccine should be used. Internationally
marketed hepatitis B vaccines are considered immunologically comparable and can be used interchangeably.
cheux (DTC), le vaccin anti-Haemophilus inluenzae type b, le
vaccin anti-hépatite A et le vaccin antipoliomyélitique inactivé. Les réponses immunitaires et l’innocuité de ces associations vaccinales sont comparables à celles observées lorsque
les vaccins sont administrés séparément.17,18,19 Lorsqu’on
vaccine des enfants à la naissance contre le VHB, il convient
de n’utiliser que le vaccin anti-hépatite B monovalent. Les
vaccins anti-hépatite B commercialisés au plan international
sont considérés comme comparables sur le plan immunologique et sont interchangeables.
Immunogenicity, clinical efficacy and effectiveness
The protective eficacy of hepatitis B vaccination is
related to the induction of anti-HBs antibodies, but also
involves the induction of memory T-cells. An anti-HBs
concentration of 10 mIU/ml measured 1–3 months after
administration of the last dose of the primary vaccination series is considered a reliable marker of protection
against infection.20 The primary 3-dose vaccine series
induces protective antibody concentrations in >95% of
healthy infants, children and young adults.15,21,22,23
After the age of 40 years, antibody response rates
decline gradually.24 Among individuals who did not
respond to a primary 3-dose series with anti-HBs
concentrations of >10 mIU/ml, almost all respond to a
3-dose revaccination series.25
Immunogénicité et efficacité clinique
L’eficacité protectrice de la vaccination anti-hépatite B est liée
à l’induction d’anticorps anti-HBs, mais également à celle des
lymphocytes T responsables de la mémoire immunologique.
Une concentration d’anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml mesurée
1 à 3 mois après l’administration de la dernière dose de la
série de primovaccination est considérée comme un marqueur
iable de la protection contre l’infection.20 La série des 3 doses
de primovaccination induit des concentrations protectrices
d’anticorps chez >95% des nourrissons, enfants et jeunes adultes en bonne santé.15,21,22,23 Après 40 ans, les taux de réponse
en anticorps diminuent progressivement.24 Parmi les sujets
qui n’ont pas répondu à une première série de 3 doses de
vaccin par des concentrations d’anticorps anti-HBs >10 mUI/ml,
presque tous ont répondu à une deuxième série de
3 doses.25
A recent meta-analysis of randomized controlled trials
of hepatitis B vaccine administered at birth found that
immunized infants born to mothers infected with hepatitis B were 3.5 times less likely to become infected
with HBV (relative risk, 0.28; 95% conidence interval,
0.20–0.40).26 The vaccine is also effective in reducing
Une méta-analyse récente d’essais contrôlés randomisés du
vaccin anti-hépatite B administré à la naissance a permis
de constater que les nourrissons vaccinés nés de mère
infectée par l’hépatite B avaient 3,5 fois moins de chances
d’être infectés par le VHB (risque relatif 0,28; intervalle de
confiance à 95% 0,20-0,40). 26 Ce vaccin permet également
17
17
Bavdekar SB et al. Immunogenicity and safety of combined diphtheria tetanus whole cell pertussis hepatitis B/Haemophilus inluenzae type b vaccine in Indian infants. Indian Paediatrics,
2007, 44:505–510.
18 Pichichero
ME et al. Immunogenicity and safety of a combination diphtheria, tetanus toxoid, acellular pertussis, hepatitis B, and inactivated poliovirus vaccine
coadministered with a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and a Haemophilus inluenzae type b conjugate vaccine. Journal of Pediatrics, 2007,151:43–
49, e1–2.
18
Pichichero ME et al. Immunogenicity and safety of a combination diphtheria, tetanus toxoid,
acellular pertussis, hepatitis B, and inactivated poliovirus vaccine coadministered with a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and a Haemophilus inluenzae type b conjugate vaccine.
Journal of Pediatrics, 2007,151:43–49, e1–2.
19
Heininger U et al. Booster immunization with a hexavalent diphtheria, tetanus,
acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus inluenzae type b conjugate combination vaccine in the second year of life: safety,
immunogenicity and persistence of antibody responses. Vaccine, 2007, 25:1055–
1063.
19
Heininger U et al. Booster immunization with a hexavalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus inluenzae type b conjugate
combination vaccine in the second year of life: safety, immunogenicity and persistence of antibody responses. Vaccine, 2007, 25:1055–1063.
20
Jack AD et al. What level of hepatitis B antibody is protective? Journal of Infectious
Diseases, 1999,179:489–492.
20
Jack AD et al. What level of hepatitis B antibody is protective? Journal of Infectious Diseases,
1999,179:489–492.
21
Viviani S et al. Hepatitis B vaccination in infancy in The Gambia: protection against
carriage at 9 years of age. Vaccine, 1999, 17:2946–2950.
21
Viviani S et al. Hepatitis B vaccination in infancy in The Gambia: protection against carriage at
9 years of age. Vaccine, 1999, 17:2946–2950.
22 Bialek SR et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection among
22
Bialek SR et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection among adolescents
vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth: a 15-year follow-up study.
Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27:881–885.
Bavdekar SB et al. Immunogenicity and safety of combined diphtheria tetanus
whole cell pertussis hepatitis B/Haemophilus inluenzae type b vaccine in Indian
infants. Indian Paediatrics, 2007, 44:505–510.
adolescents vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth:
a 15-year follow-up study. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27:881–
885.
23
Floreani A et al. Long-term persistence of anti-HBs after vaccination against HBV:
an 18 year experience in health care workers. Vaccine, 2004, 22: 607–610.
23
Floreani A et al. Long-term persistence of anti-HBs after vaccination against HBV: an 18 year
experience in health care workers. Vaccine, 2004, 22: 607–610.
24
Averhoff F et al. Immunogenicity of hepatitis B vaccines. Implications for persons at
occupational risk of hepatitis B virus infection. American Journal of Preventive Medicine, 1998,15:1–8.
24
Averhoff F et al. Immunogenicity of hepatitis B vaccines. Implications for persons at occupational risk of hepatitis B virus infection. American Journal of Preventive Medicine, 1998,15:1–8.
25
Tan KL et al. Immunogenicity of recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine in
nonresponders to perinatal immunization. Journal of the American Medical Association, 1994, 271:859–861.
25
Tan KL et al. Immunogenicity of recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine in nonresponders
to perinatal immunization. Journal of the American Medical Association, 1994, 271:859–861.
26
Lee C et al. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface
antigen-positive mothers. Cochrane Database of Systematic Reviews,
2006,(2):CD004790.
26
Lee C et al. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006,(2):CD004790.
410
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 40, 2 OCTOBER 2009
both the incidence of HCC and mortality from
HCC.27,28
de réduire à la fois l’incidence et la mortalité du cancer du
foie.27,28
Delaying the birth dose results in an increased risk of
HBV infection. One study showed that the risk of HBV
infection for infants born to HBsAg-positive mothers
increased signiicantly when the irst dose of hepatitis B
vaccine was received after 7 days compared with those
vaccinated on days 1-3 following birth (odds ratio,
8.6).29,30
Le fait de retarder l’administration de la dose à la naissance
entraîne un risque accru d’infection par le VHB. Une étude a
montré que le risque d’infection chez les nourrissons nés de
mères HBs Ag positives augmentait nettement lorsque la
première dose de vaccin anti-hépatite B était administrée après
7 jours, lorsqu’on les comparait à ceux vaccinés de 1 à 3 jours
après la naissance (odds ratio 8,6).29,30
Vaccine dose and administration
The recommended dose varies by product and with the
age of the recipient. In general, the dose for infants and
children (aged ≤15 years) is half the recommended
adult dose. The vaccine is administered by intramuscular injection into the anterolateral aspect of the thigh
(for infants and children aged
No. 40
Weekly epidemiological record
Relevé épidémiologique hebdomadaire
2 OCTOBER 2009, 84th YEAR / 2 OCTOBRE 2009, 84e ANNÉE
No. 40, 2009, 84, 405–420
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Hepatitis B vaccines
Vaccins anti-hépatite B
WHo position paper
Note de synthèse position de l’oms
In accordance with its mandate to provide
guidance to Member States on health-policy matters, WHO is issuing a series of
regularly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against
diseases that have an international public
health impact. These papers are concerned
primarily with the use of vaccines in
large-scale immunization programmes;
they summarize essential background information on diseases and vaccines, and
conclude with the current WHO position
concerning their use in the global context.
The papers have been reviewed by a number of experts within and outside WHO,
and since 2006 they have been reviewed
and endorsed by WHO’s Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization. The position papers are designed
for use mainly by national public health
oficials and managers of immunization
programmes. However, they may also be
of interest to international funding agencies, the vaccine manufacturing industry,
the medical community, the scientiic media and the public.
Conformément à son mandat, qui est de
conseiller les Etats Membres en matière de
politique de santé, l’OMS publie une série de
notes de synthèse, régulièrement mises à jour
sur les vaccins et les associations vaccinales
utilisés contre des maladies ayant des répercussions sur la santé publique internationale.
Ces notes portent principalement sur l’utilisation des vaccins dans les programmes de
vaccination à grande échelle, elles résument
les informations générales essentielles sur les
maladies et les vaccins et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant
leur utilisation dans le cadre mondial. Ces
notes ont été soumises à un certain nombre
de spécialistes, à l’OMS et à l’extérieur et,
depuis 2006, sont revues et approuvées par le
Groupe stratégique consultatif d’experts de la
vaccination de l’OMS. Elles sont principalement destinées aux responsables nationaux de
la santé publique et aux administrateurs des
programmes de vaccination. Mais elles peuvent
également présenter un intérêt pour les organismes internationaux de inancement, les
fabricants de vaccins, le milieu médical, les
médias scientiiques et le grand public.
This document replaces the WHO position
paper on hepatitis B vaccines published in
the Weekly Epidemiological Record in July
2004. Footnotes to this paper provide a
limited number of core references; their
abstracts as well as a more comprehensive
list of references may be found at http://
www.who.int/immunization/documents/
positionpapers/en/index.html.
La présente note d’information sur les vaccins
anti-hépatite B remplace la note correspondante publiée précédemment dans le Relevé
épidémiologique hebdomadaire de juillet 2004.
Les notes de bas de page fournissent un certain
nombre de références bibliographiques essentielles; le lecteur trouvera leurs résumés et une
liste bibliographique plus complète à l’adresse
suivante
http://www.who.int/immunization/
documents/positionpapers/en/index.html.
Grading tables assessing the level of scientiic evidence are also available through
this link and are referenced in this position paper.
Ce lien permet également d’avoir accès à des
tableaux d’évaluation de la qualité des données
scientiiques citées en référence dans la
présente note.
Background
généralités
Epidemiology and public health
Epidémiologie et santé publique
Diseases caused by the hepatitis B virus
(HBV) have a worldwide distribution. It is
estimated that >2 billion people world-
Les maladies causées par le virus de l’hépatite B (VHB) se retrouvent partout dans le
monde. On estime que >2 milliards de person-
405 Hepatitis B vaccines
420 Global Polio Laboratory
Network: Fifteenth Annual
Informal Consultation
420 Corrigendum
sommaire
405 Vaccins anti-hépatite B
420 Réseau mondial
de laboratoires pour
la poliomyélite: quinzième
consultation annuelle
informelle
420 Rectificatif
World HealtH
orgaNizatioN
geneva
orgaNisatioN moNdiale
de la saNté
genève
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10.2009
ISSN 0049-8114
Printed in Switzerland
405
wide have been infected with HBV. Of these, approximately 360 million individuals are chronically infected
and at risk of serious illness and death, mainly from
liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC).
Mathematical modelling for the year 2000 estimated the
number of deaths from HBV-related diseases at about
600 000 each year worldwide.1 Humans are the only reservoir of HBV. The virus is transmitted by percutaneous
and permucosal exposure to infected blood and other
body luids, mainly semen and vaginal luid. The incubation period is 75 days on average, but may vary from
about 30 days to 180 days. The surface antigen of HBV
(HBsAg) may be detected in serum 30–60 days following
infection and may persist for widely variable periods
of time. An important proportion (7–40%) of individuals who are HBsAg-positive may also carry the hepatitis B e-antigen (HBeAg), which is associated with high
infectivity. Unless vaccinated at birth, the majority of
children born to mothers who are HBeAg-positive
become chronically infected.2
nes ont été infectées par le VHB dans le monde. Parmi elles,
près de 360 millions présentent une infection chronique et sont
exposées à un risque de maladie grave et de décès, principalement par cirrhose et cancer du foie. La modélisation mathématique pour l’année 2000 a permis d’estimer que le nombre de
décès dus à des maladies liées au VHB était de près de 600 000
par an dans le monde.1 L’homme est le seul réservoir du VHB.
Celui-ci est transmis par exposition percutanée et permuqueuse
à du sang et à d’autres liquides organiques infectés, principalement le sperme et les sécrétions vaginales. La période d’incubation est en moyenne de 75 jours, mais peut aller de 30 à
180 jours. L’antigène de surface du VHB (HBs Ag) peut être
détecté dans le sérum 30 à 60 jours après l’infection et il peut
y persister pendant des périodes extrêmement variables. Une
proportion importante (7 à 40%) de sujets HBs Ag-positifs
peuvent également être porteurs de l’antigène e de l’hépatite B
(HBe Ag), qui est associé à une forte infectivité. A moins d’être
vaccinés à la naissance, la plupart des enfants nés de mères
HBe Ag-positives vont présenter une infection chronique.2
The endemicity of hepatitis B is described by the prevalence of HBsAg in the general population of a deined
geographical area, and it varies considerably globally:
HBsAg prevalences of >8% are typical of highly endemic areas, prevalences of 2–7% are found in areas of
intermediate endemicity, whereas in areas with low endemicity 6 mois) de l’HBs Ag (avec ou sans HBe Ag concomitant). La
persistance du HBs Ag est le principal marqueur du risque
qu’une personne a de développer une maladie hépatique chronique et un cancer du foie par la suite. La présence de l’HBe Ag
indique que le sang et les liquides organiques du sujet infecté
sont extrêmement contagieux. Chaque année, près de 10% des
cas chroniques deviennent HBe Ag-négatifs et fabriquent des
anticorps contre l’antigène HBe, signalant un passage au stade
où la réplication du virus est faible. La perte de l’HBs Ag chez
des cas chroniques non traités survient au rythme d’environ
1% par an selon les estimations.
Currently, in industrialized countries, at least 7 medicines are approved for treating chronic HBV infection
and have been shown to delay progression of cirrhosis,
reduce the incidence of HCC and improve long-term
survival. Treatment outcomes have shown dramatic improvement in this fast-moving area of medical research.
Several professional organizations (the American Association for the Study of Liver Diseases,12 the Asia Paciic
Association for the Study of the Liver13 and the European Association for the Study of the Liver14) have developed guidelines for treating chronic HBV infection.
Treatment, however, is not readily accessible in many
resource-constrained settings and is complicated by the
toxicity of the agents, antiviral resistance, the development of HBV mutants and the need for long-term follow-up.
A l’heure actuelle, dans les pays industrialisés, 7 médicaments
au moins sont approuvés pour le traitement de l’infection
chronique par le VHB et on a montré qu’ils retardaient l’évolution vers la cirrhose, réduisaient l’incidence des cancers du
foie et amélioraient la survie à long terme. Les résultats du
traitement ont montré une amélioration spectaculaire dans ce
domaine en pleine évolution de la recherche médicale.
Plusieurs organisations professionnelles (l’American Association for the Study of Liver Diseases,12 l’Asia Paciic Association for the Study of the Liver,13 et l’Association européenne
pour l’étude du foie14) ont élaboré des lignes directrices pour
le traitement de l’infection chronique par le VHB. Cependant,
ce traitement est dificilement accessible dans beaucoup d’endroits où les ressources sont limitées et il est compliqué par
la toxicité des agents, la résistance aux antiviraux, le développement de mutants du VHB et la nécessité d’un suivi à long
terme.
Anti-HBs of immunoglobulin G-type (IgG) is used as a
marker of immunity, and immune globulin containing
high titres of anti-HBs is used for passive immunization, often in combination with hepatitis B vaccine, immediately following a high-risk exposure. However,
studies of previously vaccinated people indicate that
despite low or undetectable antibody titres years after
vaccination, most of these vaccinees were still protected
On utilise des immunoglobulines G (IgG) anti-HBs comme
marqueurs de l’immunité et on se sert d’immunoglobulines
contenant des titres élevés d’anti-HBs pour la vaccination
passive, souvent en association avec le vaccin anti-hépatite B,
immédiatement après une exposition à haut risque. Cependant,
les études portant sur des sujets vaccinés antérieurement indiquent que, malgré de faibles titres d’anticorps ou des titres
indécelables des années après la vaccination, la plupart d’entre
11
Beasley RP, Hwang LY. Overview of the epidemiology of hepatocellular carcinoma.
In: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS, eds. Viral hepatitis and liver disease.
Proceedings of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease: contemporary issues and future prospects. Baltimore, Williams & Wilkins,1991:532–535.
11
Beasley RP, Hwang LY. Overview of the epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: Hollinger
FB, Lemon SM, Margolis HS, eds. Viral hepatitis and liver disease. Proceedings of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease: contemporary issues and future
prospects. Baltimore, Williams & Wilkins,1991:532–535.
12
Lok AS, McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: update 2009.
Hepatology, 2009, 50:1–36.
12
Lok AS, McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology,
2009, 50:1–36.
13
Liaw YF et al. APASL guidelines for HBV management. Hepatology International,
2008, 2:263–283.
13
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14
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Journal of
Hepatology, 2009, 50:227–242.
14
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology,
2009, 50:227–242.
408
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 40, 2 OCTOBER 2009
against asymptomatic and symptomatic HBV infections
following exposure. The majority of these people also
mounted a typical anamnestic response to revaccination, indicating that long-term protection depends upon
memory T-cells (see Duration of protection and need
for booster injections below). Both the severity of clinical disease and the viral clearance correlate with the
cellular immune response to various viral proteins.
eux sont encore protégés contre des infections à VHB asymptomatiques et symptomatiques suite à une exposition. La majorité de ces sujets ont également présenté une réponse amanestique typique à la revaccination, indiquant que la protection à
long terme repose sur les lymphocytes-T impliqués dans la
mémoire immunologique. (voir Durée de la protection et nécessité des rappels ci-dessous). La gravité de la maladie clinique
comme l’élimination virale sont corrélées à la réponse immunitaire cellulaire à diverses protéines virales.
Immune tolerance to viral antigens acquired at birth is
believed to play an important role in neonatal HBV persistence, whereas the immune mechanisms underlying
chronic HBV infection are poorly deined. Recent
research has demonstrated an association between
certain human leukocyte antigen alleles and haplotypes,
and the lack of an antibody response to HBV antigens.15
Genetically linked host factors may have important implications for recovery from HBV infection and vaccine
eficacy.
On pense que la tolérance immunitaire aux antigènes viraux
acquis à la naissance joue un rôle important dans la persistance
du VHB durant la période néonatale, tandis que les mécanismes
immunitaires sous-jacents à l’infection chronique par le VHB
sont mal connus. La recherche récente a mis en évidence une
association entre certains allèles et haplotypes des antigènes
leukocytaires humains et l’absence d’une réponse en anticorps
aux antigènes du VHB.15 Des facteurs liés au proil génétique
de l’hôte peuvent avoir des conséquences importantes sur la
guérison d’une infection par le VHB et sur l’eficacité des
vaccins.
Vaccines and vaccination against hepatitis B
Vaccins et vaccination contre l’hépatite B
Recombinant hepatitis B vaccine was introduced in
1986 and has gradually replaced the plasma-derived
hepatitis B vaccine. The active substance in recombinant hepatitis B vaccine is HBsAg that has been produced in yeast or mammalian cells into which the
HBsAg gene (or HBsAg/pre-HBsAg genes) has been
inserted using plasmids. The transformed cells are
grown in large vessels, and the expressed HBsAg selfassembles into spherical particles that expose the
highly immunogenic a determinant. The recombinant
particles differ from natural ones only in the glycosylation of the HBsAg. Following thorough puriication
from host-cell components, alum (and, in certain formulations, thiomersal) is added. A new recombinant
hepatitis B vaccine that is intended for adult patients
with renal insuficiency uses alum and lipid A as
adjuvants.16
Le vaccin anti-hépatite B recombiné a été introduit en 1986 et
a progressivement remplacé le vaccin préparé à partir de
plasma. Le principe actif dans le vaccin anti-hépatite B recombiné est l’antigène HBs qui a été produit dans des levures ou
des cellules mammaliennes dans lesquelles le gène de l’HBs Ag
(ou les gènes HBs Ag/pré-HBs Ag) ont été insérés à l’aide de
plasmides. Les cellules ainsi transformées sont cultivées dans
de gros fermenteurs et les HBs Ag exprimés s’assemblent en
particules sphériques exposant le déterminant a hautement
immunogène. Les particules recombinées ne diffèrent des
naturelles que par la glycosylation de l’HBs Ag. Suite à une
puriication complète visant à éliminer tous les éléments de
la cellule hôte, on ajoute de l’alun (et dans certaines formulations, du thiomersal). Un nouveau vaccin anti-hépatite B
recombiné destiné aux adultes atteints d’insufisance rénale
comprend de l’alun et du lipide A comme adjuvants.16
Monovalent hepatitis B vaccine should be transported
and stored at 2–8 °C; freezing must be avoided because
it dissociates antigen from the alum adjuvant. Although
the vaccine has been exposed to temperatures of up to
45 °C for 1 week and temperatures up to 37 °C for
1 month without change in immunogenicity or reactogenicity, exposure to hot environmental temperatures
should be minimized. Given differences in the manufacturing processes, the quantity of HBsAg protein per
dose of vaccine that will induce a protective immune
response differs among the various vaccine products
(from 10 µg to 40 µg per adult dose).
Le vaccin anti-hépatite B monovalent doit être transporté et
conservé entre 2°C et 8°C; on évitera la congélation parce qu’elle
dissocie l’antigène de l’alun. Bien que ce vaccin ait été exposé
à des températures pouvant atteindre 45°C pendant 1 semaine
et jusqu’à 37°C pendant 1 mois sans qu’on ait observé de modiication de son immunogénicité ou de sa réactogénicité, il
convient de réduire au minimum son exposition à des températures environnementales élevées. Etant donné les différences
qui existent dans les procédés de fabrication, la quantité
d’HBs Ag par dose de vaccin qui induira une réponse immunitaire protectrice diffère d’un vaccin à l’autre (de 10 µg à 40 µg
par dose destinée à l’adulte).
Hepatitis B vaccine is available as monovalent formulations or in ixed combination with other vaccines, including diphtheria–tetanus–pertussis (DTP), Haemo-
Le vaccin anti-hépatite B est disponible sous forme monovalente ou en associations ixes avec d’autres vaccins, notamment le vaccin antidiphtérique-antitétanique-anticoquelu-
15
Amirzargar AA et al. HLA-DRB1, DQA1 and DQB1 alleles and haplotypes frequencies in Iranian healthy adult responders and non-responders to recombinant hepatitis B vaccine. Iranian Journal of Immunology, 2008, 5:92–99.
15
Amirzargar AA et al. HLA-DRB1, DQA1 and DQB1 alleles and haplotypes frequencies in Iranian
healthy adult responders and non-responders to recombinant hepatitis B vaccine. Iranian Journal of Immunology, 2008, 5:92–99.
16
Beran J. Safety and immunogenicity of a new hepatitis B vaccine for the protection
of patients with renal insuficiency including pre-haemodialysis and haemodialysis
patients. Expert Opinion on Biological Therapy, 2008, 8:235–247.
16
Beran J. Safety and immunogenicity of a new hepatitis B vaccine for the protection of patients
with renal insuficiency including pre-haemodialysis and haemodialysis patients. Expert Opinion
on Biological Therapy, 2008, 8:235–247.
RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 40, 2 OCTOBRE 2009
409
philus inluenzae type b, hepatitis A and inactivated
polio. The immune responses and safety of these combinations of vaccines are comparable to those observed
when the vaccines are administered separately.17,18,19
When immunizing against HBV at birth, only monovalent hepatitis B vaccine should be used. Internationally
marketed hepatitis B vaccines are considered immunologically comparable and can be used interchangeably.
cheux (DTC), le vaccin anti-Haemophilus inluenzae type b, le
vaccin anti-hépatite A et le vaccin antipoliomyélitique inactivé. Les réponses immunitaires et l’innocuité de ces associations vaccinales sont comparables à celles observées lorsque
les vaccins sont administrés séparément.17,18,19 Lorsqu’on
vaccine des enfants à la naissance contre le VHB, il convient
de n’utiliser que le vaccin anti-hépatite B monovalent. Les
vaccins anti-hépatite B commercialisés au plan international
sont considérés comme comparables sur le plan immunologique et sont interchangeables.
Immunogenicity, clinical efficacy and effectiveness
The protective eficacy of hepatitis B vaccination is
related to the induction of anti-HBs antibodies, but also
involves the induction of memory T-cells. An anti-HBs
concentration of 10 mIU/ml measured 1–3 months after
administration of the last dose of the primary vaccination series is considered a reliable marker of protection
against infection.20 The primary 3-dose vaccine series
induces protective antibody concentrations in >95% of
healthy infants, children and young adults.15,21,22,23
After the age of 40 years, antibody response rates
decline gradually.24 Among individuals who did not
respond to a primary 3-dose series with anti-HBs
concentrations of >10 mIU/ml, almost all respond to a
3-dose revaccination series.25
Immunogénicité et efficacité clinique
L’eficacité protectrice de la vaccination anti-hépatite B est liée
à l’induction d’anticorps anti-HBs, mais également à celle des
lymphocytes T responsables de la mémoire immunologique.
Une concentration d’anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml mesurée
1 à 3 mois après l’administration de la dernière dose de la
série de primovaccination est considérée comme un marqueur
iable de la protection contre l’infection.20 La série des 3 doses
de primovaccination induit des concentrations protectrices
d’anticorps chez >95% des nourrissons, enfants et jeunes adultes en bonne santé.15,21,22,23 Après 40 ans, les taux de réponse
en anticorps diminuent progressivement.24 Parmi les sujets
qui n’ont pas répondu à une première série de 3 doses de
vaccin par des concentrations d’anticorps anti-HBs >10 mUI/ml,
presque tous ont répondu à une deuxième série de
3 doses.25
A recent meta-analysis of randomized controlled trials
of hepatitis B vaccine administered at birth found that
immunized infants born to mothers infected with hepatitis B were 3.5 times less likely to become infected
with HBV (relative risk, 0.28; 95% conidence interval,
0.20–0.40).26 The vaccine is also effective in reducing
Une méta-analyse récente d’essais contrôlés randomisés du
vaccin anti-hépatite B administré à la naissance a permis
de constater que les nourrissons vaccinés nés de mère
infectée par l’hépatite B avaient 3,5 fois moins de chances
d’être infectés par le VHB (risque relatif 0,28; intervalle de
confiance à 95% 0,20-0,40). 26 Ce vaccin permet également
17
17
Bavdekar SB et al. Immunogenicity and safety of combined diphtheria tetanus whole cell pertussis hepatitis B/Haemophilus inluenzae type b vaccine in Indian infants. Indian Paediatrics,
2007, 44:505–510.
18 Pichichero
ME et al. Immunogenicity and safety of a combination diphtheria, tetanus toxoid, acellular pertussis, hepatitis B, and inactivated poliovirus vaccine
coadministered with a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and a Haemophilus inluenzae type b conjugate vaccine. Journal of Pediatrics, 2007,151:43–
49, e1–2.
18
Pichichero ME et al. Immunogenicity and safety of a combination diphtheria, tetanus toxoid,
acellular pertussis, hepatitis B, and inactivated poliovirus vaccine coadministered with a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and a Haemophilus inluenzae type b conjugate vaccine.
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19
Heininger U et al. Booster immunization with a hexavalent diphtheria, tetanus,
acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus inluenzae type b conjugate combination vaccine in the second year of life: safety,
immunogenicity and persistence of antibody responses. Vaccine, 2007, 25:1055–
1063.
19
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20
Jack AD et al. What level of hepatitis B antibody is protective? Journal of Infectious
Diseases, 1999,179:489–492.
20
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21
Viviani S et al. Hepatitis B vaccination in infancy in The Gambia: protection against
carriage at 9 years of age. Vaccine, 1999, 17:2946–2950.
21
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9 years of age. Vaccine, 1999, 17:2946–2950.
22 Bialek SR et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection among
22
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Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27:881–885.
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whole cell pertussis hepatitis B/Haemophilus inluenzae type b vaccine in Indian
infants. Indian Paediatrics, 2007, 44:505–510.
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a 15-year follow-up study. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27:881–
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23
Floreani A et al. Long-term persistence of anti-HBs after vaccination against HBV:
an 18 year experience in health care workers. Vaccine, 2004, 22: 607–610.
23
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24
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occupational risk of hepatitis B virus infection. American Journal of Preventive Medicine, 1998,15:1–8.
24
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nonresponders to perinatal immunization. Journal of the American Medical Association, 1994, 271:859–861.
25
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26
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antigen-positive mothers. Cochrane Database of Systematic Reviews,
2006,(2):CD004790.
26
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410
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 40, 2 OCTOBER 2009
both the incidence of HCC and mortality from
HCC.27,28
de réduire à la fois l’incidence et la mortalité du cancer du
foie.27,28
Delaying the birth dose results in an increased risk of
HBV infection. One study showed that the risk of HBV
infection for infants born to HBsAg-positive mothers
increased signiicantly when the irst dose of hepatitis B
vaccine was received after 7 days compared with those
vaccinated on days 1-3 following birth (odds ratio,
8.6).29,30
Le fait de retarder l’administration de la dose à la naissance
entraîne un risque accru d’infection par le VHB. Une étude a
montré que le risque d’infection chez les nourrissons nés de
mères HBs Ag positives augmentait nettement lorsque la
première dose de vaccin anti-hépatite B était administrée après
7 jours, lorsqu’on les comparait à ceux vaccinés de 1 à 3 jours
après la naissance (odds ratio 8,6).29,30
Vaccine dose and administration
The recommended dose varies by product and with the
age of the recipient. In general, the dose for infants and
children (aged ≤15 years) is half the recommended
adult dose. The vaccine is administered by intramuscular injection into the anterolateral aspect of the thigh
(for infants and children aged