Poliarteritis Nodosa
Poliarteritis Nodosa
Zuhrial Zubir, Jarmila Elmaco
Divisi Alergi Imunologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU
RSUP Haji Adam Malik
Pendahuluan
Walaupun prevalensi vaskulitis belum banyak dilaporkan, tetapi penyakit ini dapat
dijumpai seiring dengan kemajuan pemeriksaan histopatologi dan pemeriksaan imunologi
lainnya. Vaskulitis baru dicurigai bila dijumpai gejala yang tidak dapat diterangkan dengan
keadaan iskemik pada kelompok usia muda dan ditemukan kelainan berbagai organ, neuritis
atau adanya kelainan pada kulit. Berbagai ahli mengemukakan kriteria diagnostik vaskulitis
agar penyakit tersebut mudah diketahui supaya pengobatan dapat dilakukan lebih dini. Arti
kata vaskulitis adalah suatu proses inflamasi pembuluh darah. Disebut vaskulitis primer bila
kumpulan gejala (sindrom) yang ditemukan tidak diketahui penyebabnya dan ini merupakan
kelompok terbanyak, sedangkan vaskulitis sekunder penyebabnya dapat dikethui misal oleh
karena infeksi, tumor, penyakit kolagen dan kerusakan pembuluh darah akibat obat, bahan
kimia atau radiasi.1
Umumnya pembagian vaskulitis primer didasarkan ukuran pembuluh darah dan
pembagian ini telah diterima banyak klinis. Masalah yang muncul untuk kepastian diagnosis
dapat diatasi dengan diterimanya konsensus Chapell Hill tahun 1994. Kehadiran konsensus
ini membuka peluang bila menemukan masalah diagnostik, karena pembagian tersebut lebih
lengkap. Penyakit Kawasaki, poliarteritis mikroskopik (poliangitis miskroskopik) dan
vaskulitis esensial krioglobulinemia dimasukkan dimasukkan ke dalam konsensus tersebut
dan tiadak ada pada kriteria American College of Rheumatology (ARA) tahun 1990.
Walaupun demikian kriteria ARA masih dapat dipergunakan dalam upaya pendekatan
diagnostik oleh karena kriteria tersebut berdasarkan pada gejala klinis, pemeriksaan jasmani,
pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan penunjang (angiogram), biopsi jaringan, pengobatan,
dan hasil pengobatan bahkan pemeriksaan autopsi. Kriteria ARA 1990 hanya membuat tujuh
penyakit yaitu poliarteritis nodosa, sindrom Churg-Strauss, granulomatosa Wagener,
vaskulitis hipersensitif, purpura Henoch-Schonlein, arteritis temporal dan penyakit Takayasu.
1
Universitas Sumatera Utara
Dengan diterimanya kedua konsensus tersebut terbuka peluang bagi klinis untuk
mendiagnosis vaskulitis sebaik mungkin sesuai dengan sarana yang ada. Pada makalah ini
akan dibahas menegenai vaskulitis primer.
Poliarteritis nodosa klasik adalah vaskulitis sistemik pertama telah dijelaskan
sebelumnya. Pada tahun 1866 Kussmaul dan Maier2 menandai kondisi fatal yang disebabkan
''periarteritis nodosa”. Pada tahun 1903, Ferrari3 menjelaskan sifat transmural peradangan
arteri yang terlibat dan mengusulkan istilah ''poliarteritis nodosa (PAN) ''. Tahun 1931 bahwa
Lindberg4 pertama kali menyatakan bahwa PAN terbatas pada kulit. Meskipun cutaneous
polyarteritis nodosa (CPAN) terutama mempengaruhi kulit, temuan diluar kulit juga ditemui
beberapa gejala berupa demam, malaise, mialgia, arthralgia dan sakit saraf. Sementara PAN
sistemik pertama kali mengenai kulit, keterlibatan multi organ pada PAN sistemik juga
terjadi, terutama ginjal, jantung, dan hati. Perbedaan ini penting.
Epidemiologi
Poliarteritis nodosa sistemik jarang. PAN pada kulit lebih sering ditemui tetapi kejadian
sebenarnya banyak tidak diketahui. Vaskulitis kulit ini mempengaruhi semua usia, mulai dari
3-81 tahun. Sementara kebanyakan studi kecil tidak menunjukkan dominasi gender di antara
pasien dengan CPAN, satu studi besar menemukan rasio laki-laki: perempuan = 1: 1.7. Usia
rata-rata pada saat diagnosis adalah 43,5 tahun (kisaran 6-72) untuk pasien tanpa ulserasi
kulit, dan 47 tahun (kisaran 16-81) bagi mereka dengan ulserasi. Analisis lain dari 22 pasien
dengan CPAN mengungkapkan onset usia berkisar antara 17- 77 tahun dengan wanita pasien
yang terdiri dari 86%.5
Defenisi
Vaskulitis adalah suatu kumpulan gejala klinis dan patologis yang ditandai adanya
proses inflamasi nekrosis dinding pembuluh darah. Pembuluh darah yang terkena dapat arteri
atau vena dengan berbagai ukuran.1
Vaskulitis pembuluh darah sedang adalah vaskulitis yang terutama mempengaruhi
arteri sedang, yang didefinisikan sebagai arteri viseral utama dan cabangnya. Setiap ukuran
arteri mungkin akan berpengaruh. Poliarteritis nodosa dan penyakit Kawasaki adalah varian
2
Universitas Sumatera Utara
utama. Timbulnya peradangan pada vaskulitis pembuluh darah sedang lebih akut dan
nekrosis dari timbulnya peradangan pada vaskulitis pembuluh darah besar.6
Poliarteritis nodosa (PAN) adalah necrotizing arteritis pada arteri menengah atau kecil
tanpa glomerulonefritis atau vaskulitis di arteriol, kapiler, atau venula, dan tidak terkait
dengan sitoplasma antineutrophil antibodi (ANCAs). Dalam Chapel Hill Consensus
Conference tahun 2012 (CHCC), spesifikasi ANCAs tidak berhubungan dengan PAN dan
penambahan kategori untuk vasculitis terkait ANCA mencerminkan kemajuan dalam
pengetahuan tentang ANCA sejak CHCC 1994.7,8 Meskipun peran ANCA pada patogenesis
vaskulitis belum sepenuhnya dijelaskan, banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa
ANCA adalah penanda terpercaya untuk kategori klinis dan patologis yang berbeda pada
vaskulitis pembuluh darah kecil7, dan biasanya ANCA tidak ditemukan pada PAN. Hal ini
adalah
pembeda
yang
berguna,
karena
PAN
dan
vaskulitis
terkait
ANCA
dapat menunjukkan secara klinis dan patologis yang dibedakan berdasarkan necrotizing
arteritis pada arteri menengah dan kecil.
Klasifikasi
Walaupun banyak pembagian mengenai vaskulitis akan tetapi klasifikasi yang banyak
dianut adalah pembagian menurut Consensus Chapel Hill (1994) yang melibatkan berbagai
ahli sehingga dapat diterima dari berbagai sudut pandang.1
Pembagian Vaskulitis Secara Umum
Vaskulitis Primer
1. Vaskulitis pembuluh darah besar
a. Arteritis Takayasu
b. Arteritis temporal (giant cell arteritis)
2. Vaskulitis pembuluh darah sedang
a. Poliarteritis nodosa (poliarteritis nodosa klasik)
b. Penyakit Kawasaki
3. Vaskulitis pembuluh darah kecil
a. Granulomatosis Wagener
b. Sindrom Churg-Strauss
3
Universitas Sumatera Utara
c. Poliarteritis miskroskopik
d. Purpura Henoch Schonlein
e. Vaskulitis krioglobulinemia esensial
f. Angitis kutaneus leukositoklastik
Vaskulitis Sekunder
1. Vaskulitis yang berhubungan dengan penyakit infeksi (endokarditis bakterial, viral,
mikrobakterial, dan riketsia).
2. Vaskulitis yang berhubungan dengan penyakit kolagen (lupus eritematosus sistemik,
artritis, reumatoid, sindrom sjogren’s, dermatomiositis).
3. Vaskulitis karena obat (drug induced vasculitis)
4. Vaskulitis yang berhubungan dengan keganasan
5. Vaskulitis yang berhubungan penyakit sistemik (hepatitis kronik aktif, sirosis biliari
primer)
Etiologi
Etiologi CPAN tidak diketahui. Poliarteritis nodosa kulit mungkin dianggap sebagai
penyakit dimediasi kompleks kekebalan tubuh. Direct immunofluorescence (DIF) sering
menunjukkan deposit IgM dan C3 mempengaruhi dinding arteri. Prevalensi 77,8% IgM
antiphosphatidylserine–prothrombin complex pada pasien dengan CPAN membentuk
hipotesis bahwa protrombin terikat sel endotel apoptosis menginduksi respon kekebalan,
sehingga
mengarah
dan
berkembang
anti-phosphatidylserine–prothrombin
complex
antibodies. Imunoglobulin ini mungkin mengaktifkan komplemen jalur kalsik menyebabkan
CPAN.9
Cutaneous poliarteritis nodosa mungkin mencerminkan penyakit yang mendasari,
infeksi atau penggunaan obat-obatan. Yang paling umum mengidentifikasi Grup A β
Streptococcus hemolitikus. Sebelumnya menemukan infeksi saluran pernapasan atas oleh
Streptococcus telah terdeteksi pada banyak orang dewasa dan anak-anak, menggunakan antistreptolisin titer O antibodi atau kultur swab tenggorokan. Cutaneous polyararteritis nodosa
juga telah dilaporkan 6 minggu setelah mendpatkan fasciitis necrotizing disebabkan oleh grup
A β Streptococcus hemolitikus.
Hubungan antara CPAN dan infeksi hepatitis B (empat dari sembilan pasien) telah
dibuktikan. Meskipun hepatitis B secara rutin menyebabkan PAN sistemik, korelasi antara
4
Universitas Sumatera Utara
CPAN dan virus tidak konsisten terlihat. Lain hal telah menemukan hubungan inflammatory
bowel disease. Dalam satu laporan, lima kasus inflammatory bowel disease diidentifikasi
diantara 79 pasien dengan CPAN (empat dengan penyakit Crohn dan satu dengan kolitis
ulserativa). Dalam penelitian ini, 10% dari pasien dengan CPAN menginduksi ulserasi kulit
terserang dengan inflammatory bowel disease. Suatu laporan kasus menyatakan bahwa
hubungan CPAN dengan infeksi hepatitis C, parvovirus B-19, dan mycobacterium
tuberculosis.
Minocycline
menginduksi
CPAN
adalah
fenomena
yang
pernah
didokumentasikan. Hal ini terjadi setelah pengobatan jerawat diperpanjang dengan
minocycline dan membaik setelah penghentian obat.5
Gamabar 1. (A) Pembuluh Darah Besar, (B) Pembuluh Darah Sedang, (C) Pembuluh Darah Kecil, berdasarkan
the Chapel Hill Consensus Conference nomenclature system. Ginjal digunakan untuk contoh pembuluh darah
sedang dan kecil. Pembuluh darah besar adalah aorta, cabang utama dan vena analog. Pembuluh darah
menengah adalah arteri visceral utama, vena dan cabang awalnya. Pembuluh darah kecil adalah arteri
intraparenkim, arteriol, kapiler, venula, dan vena.6
5
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2. Distribusi keterlibatan pembuluh darah oleh vaskulitis pembuluh darah besar, pembuluh darah
sedang, dan pembuluh darah kecil. Perhatikan bahwa ada tumpang tindih substansial terhadap keterlibatan arteri
dan konsep penting bahwa semua 3 kategori utama dari vaskulitis dapat mempengaruhi ukuran arteri. Vaskulitis
pembuluh darah besar lebih sering mempengaruhi arteri besar vaskulitis lainnya. Vaskulitis pembuluh darah
sedang dominan mempengaruhi arteri sedang. Vaskulitis pembuluh darah kecil terutama mempengaruhi
pembuluh darah kecil, tapi arteri sedang dan vena mungkin akan terpengaruh, meskipun vaskulitis pembuluh
darah kecil yang imun kompleks jarang mempengaruhi arteri-arteri. Tidak ditampilkan adalah variabel
pembuluh darah vasculitis, yang dapat mempengaruhi jenispembuluh, dari aorta ke pembuluh darah. Gambar
diagram(dari kiri ke kanan) aorta, arteri besar, arteri menengah, arteri kecil/arteri, kapiler, venula, dan vena.
Anti-GBM=anti-glomerular basement selaput; ANCA=antibodi sitoplasma antineutrophil.6
Gejala Glinis
Cutaneous poliarteritis nodosa biasanya muncul tampilan pertama sebagai livedo
reticularis (Gambar. 3), nodul subkutan atau ulserasi kulit. Temuan lainnya termasuk
petechiae, purpura, kulit nekrosis, autoamputations dan manifestasi extracutaneous lokal.
Hal ini paling sering terjadi pada area kaki. Keterlibatan kaki sekitar 97%, diikuti oleh lengan
33%, leher 8%. Keterlibatan tambahan dari kepala dan leher dijumpai sekitar 9 dari 23 pasien
(39%) dengan CPAN.10,11
Small tender nodules lebih mudah teraba daripada divisualisasikan merupakan temuan
yang paling umum. Nodul ini dengan atau tanpa livedo reticularis, biasanya manifestasi
pertama dari penyakit ini dan didahului ulserasi dijumpai sekitar 50% kasus. Gambar 4
menunjukkan beberapa nodul subkutan pada jari seorang wanita berusia 57 tahun. Tanda
khas berupa
''burst '' pola yang tidak teratur berbentuk livedo reticularis mengelilingi
disekitar ulcer diduga kuat merupakan CPAN.
6
Universitas Sumatera Utara
Penelitian retrospektif yang paling luas sampai saat ini menganalisis 79 kasus CPAN,
menemukan bahwa nodul yang terasa sakit pada ekstremitas bawah dengan edema dan
pembengkakan merupakan gejala klinis yang paling umum ditemuakan sekitar 80% dari
kasus. Livedo reticularis ditemukan sekitar 56%, ulserasikulit 49%, dan tender indurated
plaques 10%.10 Laporan lain 16 pasien menggambarkan adanya livedo reticularis livedo
sekitar 87,5% dan nodul subkutan pada semua pasien yang dianalisis.9 Penelitian lain
menemukan nodul subkutan yang sakit 30-50% dari pasien.12 50% pasien juga memiliki
ulserasi kulit dan 31,3% memiliki lesi hemoragik, mulai dari petechiae ke purpura ekstensif.9
Manifestasi ekstra kulit dari CPAN termasuk gejala konstitusional berupa mialgia, arthralgia
dan neuropati (mononeuropati dan mononeuropati multipleks). Dasar patologis dari temuan
ini belum jelas. Gejala konstitusional seperti demam dilaporkan 25-30% dari pasien
neuropati.10,12
Telah dibuktikan melalui elektromiografi 22% dari 79 pasien dengan CPAN. Sebanyak
31,2% dari pasien dengan CPAN mengalami mialgia. Miositis dan neuritis biasanya sembuh
dalam beberapa bulan.4 Artralgia ditemukan sekitar 69%. Artralgia umumnya ringan,
sementara dan kadang-kadang dikaitkan dengan radiografi nondeforming arthritis. Namun
beberapa pasien memiliki CPAN dan artritis yang parah dan progresif.
Cutaneous poliarteritis nodosa berjalan kronis dan relaps. Meskipun kekambuhan yang
khas, remisi dapat terjadi secara spontan atau setelah terapi steroid. Pelatihan klinis dapat
berlangsung beberapa bulan hingga beberapa tahun dengan gejala akut atau flare, bertahan
sekitar 2-8 minggu. Tidak terdapat hubungan antara onset usia dan tingkat keparahan
penyakit pada CPAN telah dibuktikan. Namun autoamputations jari tangan dan kaki terjadi
lebih sering pada pasien berusia di bawah 10 tahun. Jika tidak, prognosis CPAN lebih baik
pada anak-anak dan dewasa.10
Aspek yang harus diperhatikan pada CPAN adalah kemungkinan progresifitas
berkembangnya menjadi PAN sistemik. Sayangnya perkembangan ke arah PAN sistemik
hanya didokumentasikan dalam satu studi di mana dua dari 20 pasien CPAN berkembang
menjadi PAN sistemik setelah 18 dan 19 tahun follow up. Analisis lain gagal menunjukkan
perkembangan CPAN menjadi PAN sistemik. Sebagai contoh, lebih dari usia rata-rata dari
6,9 tahun masa tindak lanjut, tidak ada satupun diantara 79 pasien dengan CPAN berkembang
ke arah tanda-tanda vaskulitis sistemik, dan fungsi ginjal tetap dalam kisaran normal untuk
7
Universitas Sumatera Utara
seluruh usia diantara semua pasien. Penelitian lain mengikuti pasien selama 30 tahun tanpa
bukti keterlibatan tambahan sistemik.10,13
Gambar 3. Pola livedo reticularis luas kaki pada kasus dari poliarteritis nodosa kulit.6
Gambar 4. Subtle painful subcutaneous nodules pada jari seorang wanita 57 tahun.6
8
Universitas Sumatera Utara
PAN merupakan penyakit multisistem dengan keluhan demam, berkeringat, penurunan
berat badan, nyeri otot yang parah dan sakit sendi. PAN dapat berkembang menjadi subakut,
selama beberapa minggu atau bulan. Pasien mungkin memiliki keluhan spesifik seperti
demam, malaise, penurunan berat badan, anoreksia dan sakit perut. Penyakit ini dapat
mempengaruhi hampir setiap organ dalam tubuh, tetapi memiliki kecenderungan mengenai
organ-organ seperti kulit, ginjal, saraf dan saluran pencernaan. Banyak pasien dengan PAN
memiliki tekanan darah tinggi dan peningkatan laju endap darah (LED). Presentasi dari PAN
juga dapat mencakup kelainan kulit (ruam,nodul) dan neuropati perifer (nyeri, sensasi
terbakar, kesemutan, atau mati rasa, atau kelemahan di tangan atau kaki). Kecendrungan
penyakit ini mengenai organ tertentu dijelaskan di bawah ini :14
a. Saraf
1. Neuropati perifer yang sangat umum 50-70%. Termasuk kesemutan, mati rasa dan /atau
nyeri di tangan, lengan, dan kaki.
2. Lesi sistem saraf pusat (SSP) dapat terjadi 2-3 tahun setelah timbulnya PAN dan dapat
menyebabkan disfungsi kognitif, penurunan kesadaran, kejang dan defisit neurologis.
b. Kulit
1. Kelainan kulit sangat umum ditemui pada penderita PAN dan termasuk kelainannya
berupa purpura, livedo reticularis, bisul, nodul atau gangren.
2. Keterlibatan kulit terjadi paling sering pada kaki dan sangat menyakitkan.
c. Ginjal
1. Vaskulitis arteri ginjal dapat menyebabkan protein dalam urin, gangguan fungsi ginjal,
dan hipertensi.
2. Persentase kecil pasien memerlukan dialisis.
d. Traktus Gastrointestinal
1. Nyeri perut, perdarahan gastrointestinal (kadang keliru inflammatory bowel disease)
2. Perdarahan, infark usus, dan perforasi jarang terjadi, tapi sangat serius.
e. Jantung
1. Keterlibatan klinis jantung biasanya tidak menimbulkan gejala.
2. Namun, beberapa pasien berkembang menjadi infark miokard (serangan jantung) atau
gagal jantung kongestif.
f. Mata
Scleritis atau peradangan pada sklera.
g. Kelamin
Infark testis
9
Universitas Sumatera Utara
Diagnosa
Pada tahun 1990, American College of Rheumatology (ACR) memudahkan kriteria untuk
membedakan PAN dari bentuk-bentuk vaskulitis lain. Dipilih 10 fitur penyakit PAN. PAN
mudah didiagnosis setidaknya terdapat 3 dari 10 kriteria ACR didukung diagnosis vaskulitis
berdasarkan radiografi atau patologis. Adapun kriterianya sebagai berikut :15
1.
Penurunan berat badan 4 kg atau lebih
2.
Livedo Reticularis
3.
Nyeri testis
4.
Mialgia atau kelemahan kaki kelemahan/nyeri
5.
Mononeuropati atau polineuropati
6.
Tekanan darah diastolik lebih besar dari 90 mm/Hg
7.
Blood Urea Nitrogen (BUN) atau tingkat kreatinin tidak terkait dengan dehidrasi atau
obstruksi
8.
Adanya HbSAg atau antibodi dalam serum
9.
Arteriogram menunjukkan aneurisma atau oklusi arteri visceral
10. Biopsi kecil atau menengah arteri yang mengandung neutrofil polimorfonuklear
Tes laboratorium rutin dapat memberikan petunjuk penting untuk PAN, tetapi tidak ada
pemeriksaan tes darah tunggal yang merupakan diagnostik penyakit ini. Kebanyakan pasien
dengan PAN memiliki ESRs yang tinggi. Proteinuria
umum pada orang-orang dengan
keterlibatan ginjal.
Jika terdapat keterlibatan kulit atau otot saraf, biopsi kulit atau otot saraf bisa sangat
membantu dalam menegakkan diagnosis pasti dari PAN. Studi konduksi saraf adalah cara
non-invasif untuk mengidentifikasi saraf yang terlibat dengan peradangan. (Saraf ini
kemudian dapat dibiopsi untuk mengkonfirmasikan diagnosis). Diagnosis dikonfirmasi oleh
biopsi menunjukkan perubahan patologis di arteri berukuran sedang. Tempat biopsi dapat
bervariasi. Kebanyakan biopsi yang diambil dari kulit, saraf atau otot. Angiogram dari
pembuluh darah perut mungkin juga sangat membantu dalam mendiagnosis PAN. Aneurisma
paling sering mempengaruhi arteri yang menuju ke ginjal, hati atau saluran pencernaan.14
10
Universitas Sumatera Utara
Tahapan
PAN dibagi menjadi subakut, akut, dan kronis. Pada tahap subakut, infiltrasi sel
mononuklear
menjadi
lebih
menonjol,
sementara
dalam
tahap
akut,
neutrofil
polimorfonuklear menyusup seluruh lapisan dinding pembuluh darah. Pada tahap kronis,
nekrosis fibrinoid pembuluh darah menyebabkan trombosis dan infark jaringan. Dilatasi
aneurisma melibatkan arteri, sebagai besar berukuran 1 cm, penemuan karakteristik dari
PAN. Lesi ginjal menunjukkan arteritis dominan tanpa glomerulonefritis. Namun, pada
pasien
dengan
hipertensi
berat,
glomerulosklerosis
dapat
bersamaan
dengan
glomerulonefritis. Arteri paru tidak terlibat dan keterlibatan arteri bronkial jarang.15
Terapi
Pengobatan PAN telah meningkat secara dramatis dalam beberapa dekade terakhir.
Sebelum ketersediaan terapi yang efektif, PAN yang tidak diobati biasanya berakibat fatal
dalam beberapa minggu hingga bulan kedepan. Sebagian besar kematian terjadi sebagai
akibat dari gagal ginjal, jantung atau komplikasi gastrointestinal. Namun, sekarang tersedia
pengobatan yang efektif untuk PAN. Setelah diagnosis, pasien diobati dengan kortikosteroid
dosis tinggi. Obat imunosupresan lainnya juga ditambahkan untuk pasien dengan penyekit
tertentu. Dalam kebanyakan kasus PAN saat ini, jika penyakit ini didiagnosis sedini mungkin
maka dapat dikendalikan dan sering sembuh.14
Saat ini, kortikosteroid menjadi dasar pengobatan. Penambahan siklofosfamid adalah
standar perawatan untuk pasien dengan PAN idiopatik dengan steroid refrakter atau termasuk
keterlibatan organ utama. Kombinasi ini dapat memberikan kelangsungan hidup
berkepanjangan untuk pasien ini. Sebaliknya, untuk hepatitis B terkait PAN, pengobatan
mencakup kortikosteroid dengan agen antivirus dan plasmapheresis. Siklofosfamid tidak rutin
dianjurkan pada hepatitis B terakit PAN dimana penggunaan steroid dengan siklofosfamid
pada pasien ini ditujukan untuk meningkatkan replikasi virus. obat antivirus yang digunakan
meliputi vidarabine atau interferon alfa-2b.15
Agen biologis telah diteliti pada pasien dengan PAN dimana tidak sensitif terhadap
steroid dan mengalami PAN berulang. Suatu laporan kasus menjelaskan keberhasilan
penggunaan rituximab dan infliximab. Plasma exchange telah digunakan pada beberapa
pasien PAN yang parah.
Pembedahan mungkin diperlukan untuk manifestasi GI dari PAN, termasuk iskemia
usus, kolesistitis, dan radang usus buntu. Microcoil embolisasi aneurisma otak dapat
11
Universitas Sumatera Utara
diindikasikan. Perawatan pascaoperasi mungkin diperlukan pada pasien dengan PAN yang
berkembang kepada infark usus.
Glukokortikoid
Tidak ada regimen standar untuk dosis steroid pada PAN. Praktek umum penggunaan
dosis tinggi oral prednison pada 1 mg/kg/hari. Metilprednisolon juga bisa diberikan misalnya
dengan dosis pulse 1.000 mg intravena setiap hari diulang lebih dari 3 hari, sebelum memulai
prednison oral.15
Dosis prednisone dapat mulai dikurangi satu bulan kemudian jika status klinis pasien
dan ESR membaik mencapai normal. Pengurangan dosis prednison bertahap > selama 12
bulan ke depan sampai berhenti.
Bila prednison dikombinasikan dengan siklofosfamid, pengurangan dosis steroid lebih
cepat, jika memungkinkan untuk mengurangi risiko tinggi terkait infeksi.
Siklofosfamid
Terapi siklofosfamid dapat dimulai pada pasien dengan keterlibatan serius pada organ
utama atau steroid-refractory PAN. Siklofosfamid dapat diberikan pulse intravena (IV)
bulanan atau sebagai pil setiap hari. Siklofosfamid pulse IV memiliki onset yang cepat,
memungkinkan dosis kumulatif lebih rendah diberikan dan mengekspos pasien terhadap
toksisitas potensial periode lebih pendek daripada rejimen oral. Dalam beberapa kasus,
siklofosfamid oral harian diperlukan untuk respon terapi yang memuaskan.15
Administrasi siklofosfamid IV atau oral memerlukan pemantauan ketat pemeriksaan
darah dan fungsi ginjal. Dosis harus disesuaikan.
Potensi toksisitas siklofosfamid yang akan dibahas mencakup peningkatan risiko
kanker kandung kemih, keganasan hematologi, sistitis hemoragik, fibrosis kandung kemih,
penekanan sumsum tulang, dan kegagalan gonad.
Guillevin et al menyarankan bahwa pasien dengan 5-factors score (FFS) dari nol dapat
diobati berhasil dengan kortikosteroid saja, penambahan siklofosfamid diberikan hanya
sebagai pengobatan lini kedua dalam kasus penyakit persisten, kambuh atau ketidakmampuan
untuk pengurangan dosis steroid bertahap. Mereka menyarankan, siklofosfamid harus
menjadi bagian dari rejimen awal dalam kombinasi dengan steroid pada pasien dengan FFS 1
atau lebih.
12
Universitas Sumatera Utara
Terapi dengan steroid dan siklofosfamid menempatkan pasien pada risiko tinggi untuk
infeksi. Profilaksis untuk pneumonia pneumocystis jiroveci (PCP) dibutuhkan pada pasien
ini.15
Pasien yang menerima terapi steroid jangka panjang berisiko osteoporosis yang
diinduksi glukokortikoid. Kalsium dan vitamin D harus diberikan. Bifosfonat diindikasikan
pada pasien yang sedang menjalani terapi glukokortikoid.
Untuk PAN kulit, methotrexate, azathioprine, dan mycophenolate mofetil telah
dilaporkan sebagai pilihan terapi yang efektif setelah remisi tercapai.
HBV- Terkait PAN
PAN dengan infeksi HBV adalah situasi khusus. Terapi standar untuk PAN, termasuk
glukokortikoid dan siklofosfamid, meningkatkan prognosis dan pengendalian poliarteritis
tersebut. Namun, mereka juga terkait dengan infeksi HBV persisten dan kegagalan untuk
seroconvert from hepatitis B surface antigen to hepatitis B surface antibody and from
hepatitis B e antigen to hepatitis B e antibody. Dengan demikian, obat antivirus sangat
penting dalam pengobatan pasien.15
Guillevin dan rekannya mempelajari strategi terapi, termasuk steroid, antivirus, dan
pertukaran plasma (plasmaferesis) dan menemukan rejimen bawah untuk terapi yang
berhasil.
Prednisone 1 mg/kg/hari diberikan pada minggu pertama atau pulse metilprednisolon
15 mg/kg/hari untuk 1-3 hari digunakan pada pasien yang sakit parah. Steroid kemudian
diturunkan dosis secara bertahap dan dihentikan pada akhir minggu kedua.
Agen antivirus dimulai setelah steroid dihentikan untuk meningkatkan imunologi
hepatosit yang terinfeksi HBV dan mendukung serokonversi. Salah satu agen mengandung
vidarabine, yang digantikan oleh interferon-α2b dan kemudian oleh lamivudine. Dianjurkan
agar lamivudine dilanjutkan selama 6 bulan atau berhenti pada saat serokonversi hepatitis B
surface antibody. (Rekomendasi ini dapat berubah, pengobatan kombinasi dan program
berkepanjangan antiviral saat ini sedang diselidiki dalam pengelolaan HBV).
Plasma exchanges digunakan sebagai terapi tambahan dengan antivirus. Pertukaran
plasma dilakukan 3 kali per minggu selama 3 minggu, dua kali seminggu selama 2 minggu
dan kemudian sekali seminggu. Pertukaran plasma berhenti setelah serokonversi hepatitis B e
antigen to hepatitis B e antibody terjadi atau setelah pemulihan klinis dipertahankan selama
2-3 bulan.
13
Universitas Sumatera Utara
Suatu laporan kasus menunjukkan manfaat kombinasi dari interferon-α2b dan
lamivudine atau penambahan famsiklovir dan granulosit-makrofag colony-stimulating factor
pada pasien yang terapi antivirus saja tidak bisa serokonversi dan membersihkan infeksi
HBV.15
Pasien sakit kritis yang tidak respon pengobatan mungkin memerlukan steroid
berkepanjangan dan siklofosfamid dalam pengaturan terapi lamivudine.
Tabel 1. The 2012 International Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of
Vasculitides6
14
Universitas Sumatera Utara
Prognosis
Dalam sebuah studi prospektif dari 342 pasien dengan PAN, Guillevin et al
menemukan 5 faktor yang terkait dengan prognosis buruk. Mereka menyusun 5-factors score
(FFS) untuk memprediksi kelangsungan hidup dan bantuan panduan keputusan pengobatan.
Adanya salah satu dari 5 faktor berikut memprediksi kemungkinan peningkatan kematian:15
1. Insufisiensi ginjal (serum kreatinin >1,58 mg dL)
2. Proteinuria (>1 g/d)
3. Keterlibatan GI (perdarahan, perforasi, infark, pankreatitis)
4. Kardimiopati
5. Keterlibatan SSP
a. FFS = 0 angka kematian diperkirakan pada 5 tahun pertama 11,9%
b. FFS = 1 angka kematian 25,9%
c. FFS ≥2 angka kematian 45,9%
Kematian
Ketika tidak diobati, tingkat kelangsungan hidup PAN dalam 5 tahun 13%. Hampir
setengah dari pasien meninggal dalam onset 3 bulan pertama. Pengobatan kortikosteroid
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 50-60%. Ketika steroid dikombinasikan
dengan imunosupresan lainnya, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun bisa meningkat sampai
lebih dari 80%.15
Kematian dikaitkan dengan PAN terjadi sebagai akibat vaskulitis tidak terkendali,
komplikasi infeksi berhubungan dengan imunosupresi diinduksi pengobatan dan komplikasi
penyakit pembuluh darah seperti infark miokard dan stroke. Tingkat kematian lebih tinggi
pada
pasien
dengan
sindrom
perut
akut.
Hipertensi
berkontribusi
untuk
meningkatkanmorbiditas dan mortalitas.
15
Universitas Sumatera Utara
Daftar Pustaka
1. Nanang Sukmana. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi VI : Bab Alergi
Imunologi : Vaskulitis. Interna Publishing. Jakarta. 2015. Halaman 519-524.
2. Kussmaul A, Maier K. Ueber eine nicht bisher beschriebene eigenhümliche
Arterienerkrankung (Periarteritis Nodosa), die mit Morbus Brightii und rapid
fortschreitender allgemeiner Muskellähmung einhergeht. Dtsch Arch Klin Med 1866;
1: 484–518.
3. Ferrari E. Ueber Polyarteritis acuta nodosa (sogenannte Periateritis nodosa), und ihre
Beziehungen zur Polymyositis und Polyneuritis acuta. Beitr Pathol Anat 1903; 34:
350–386.
4. Lindberg K. Ein beitrag zur kenntnis der periarteritis nodosa. Acta Med Scand 1931;
76: 183.
5. Morgan Joseph Aaron, Schwartz A Robert. Cutaneous polyarteritis nodosa: a
comprehensive review. International Journal of Dermatology 2010 ; 49: 750–756.
6. J. C. Jennette, R. J. Falk, P. A. Bacon, N. Basu, M. C. Cid, F. Ferrario, et al. 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of
Vasculitides. Arthritis & Rheumatism. American College of Rheumatology Special
Article. Vol. 65, No. 1, January 2013. Page 1-11.
7. Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides—advances in pathogenesis
and treatment. Nat Rev Rheumatol 2010; 6:653–64.
8. Guillevin L, Lhote F, Amouroux J, Gherardi R, Callard P, Casassus P. Antineutrophil
cytoplasmic antibodies, abnormal an-giograms and pathological findings in
polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: indications for the classification of
vasculitides of the Polyarteritis Nodosa Group. Br J Rheumatol 1996;35:958–64.
9. Kawakami T, Yamazaki M, Mizoguchi M, et al. High titer of antiphosphatidylserine–prothrombin complex antibodies in patients with cutaneous
polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 2007; 57: 1507–1513.
10. Daoud
MS,
Hutton
KP,
Gibson
LE.
Cutaneous
periarteritis
nodosa:
a
clinicopathological study of 79 cases. Br J Dermatol 1997; 136: 706–713.
11. Khoo BP, Ng SK. Cutaneous polyarteritis nodosa: a case report and literature review.
Ann Acad Med Singapore 1998; 27: 868–872.
16
Universitas Sumatera Utara
12. Diaz-Perez JL, Winkelmann RK. Cutaneous periarteritis nodosa. Arch Dermatol
1974; 110: 407–414.
13. Chen KR. Cutaneous polyarteritis nodosa: a clinical and histopathological study of 20
cases. J Dermatol 1989; 16: 429–442.
14. Artikel Jurnal Dalam Format Elektronik. Dana Jacobs Kosmin. Polyarteritis
Nodosa.
Online
Journal
diunduh
12
Januari
2016.
Tersedia
dari
http://emedicine.medscape.com.
15. Artikel Jurnal Dalam Format Elektronik. Johns Hopkins Vasculitis Center.
Polyarteritis
Nodosa.
Online
Journal,
copyright
2016.
Tersedia
dari
http://www.hopkinsvasculitis.org/types-vasculitis/polyarteritis-nodosa.
17
Universitas Sumatera Utara
Zuhrial Zubir, Jarmila Elmaco
Divisi Alergi Imunologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU
RSUP Haji Adam Malik
Pendahuluan
Walaupun prevalensi vaskulitis belum banyak dilaporkan, tetapi penyakit ini dapat
dijumpai seiring dengan kemajuan pemeriksaan histopatologi dan pemeriksaan imunologi
lainnya. Vaskulitis baru dicurigai bila dijumpai gejala yang tidak dapat diterangkan dengan
keadaan iskemik pada kelompok usia muda dan ditemukan kelainan berbagai organ, neuritis
atau adanya kelainan pada kulit. Berbagai ahli mengemukakan kriteria diagnostik vaskulitis
agar penyakit tersebut mudah diketahui supaya pengobatan dapat dilakukan lebih dini. Arti
kata vaskulitis adalah suatu proses inflamasi pembuluh darah. Disebut vaskulitis primer bila
kumpulan gejala (sindrom) yang ditemukan tidak diketahui penyebabnya dan ini merupakan
kelompok terbanyak, sedangkan vaskulitis sekunder penyebabnya dapat dikethui misal oleh
karena infeksi, tumor, penyakit kolagen dan kerusakan pembuluh darah akibat obat, bahan
kimia atau radiasi.1
Umumnya pembagian vaskulitis primer didasarkan ukuran pembuluh darah dan
pembagian ini telah diterima banyak klinis. Masalah yang muncul untuk kepastian diagnosis
dapat diatasi dengan diterimanya konsensus Chapell Hill tahun 1994. Kehadiran konsensus
ini membuka peluang bila menemukan masalah diagnostik, karena pembagian tersebut lebih
lengkap. Penyakit Kawasaki, poliarteritis mikroskopik (poliangitis miskroskopik) dan
vaskulitis esensial krioglobulinemia dimasukkan dimasukkan ke dalam konsensus tersebut
dan tiadak ada pada kriteria American College of Rheumatology (ARA) tahun 1990.
Walaupun demikian kriteria ARA masih dapat dipergunakan dalam upaya pendekatan
diagnostik oleh karena kriteria tersebut berdasarkan pada gejala klinis, pemeriksaan jasmani,
pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan penunjang (angiogram), biopsi jaringan, pengobatan,
dan hasil pengobatan bahkan pemeriksaan autopsi. Kriteria ARA 1990 hanya membuat tujuh
penyakit yaitu poliarteritis nodosa, sindrom Churg-Strauss, granulomatosa Wagener,
vaskulitis hipersensitif, purpura Henoch-Schonlein, arteritis temporal dan penyakit Takayasu.
1
Universitas Sumatera Utara
Dengan diterimanya kedua konsensus tersebut terbuka peluang bagi klinis untuk
mendiagnosis vaskulitis sebaik mungkin sesuai dengan sarana yang ada. Pada makalah ini
akan dibahas menegenai vaskulitis primer.
Poliarteritis nodosa klasik adalah vaskulitis sistemik pertama telah dijelaskan
sebelumnya. Pada tahun 1866 Kussmaul dan Maier2 menandai kondisi fatal yang disebabkan
''periarteritis nodosa”. Pada tahun 1903, Ferrari3 menjelaskan sifat transmural peradangan
arteri yang terlibat dan mengusulkan istilah ''poliarteritis nodosa (PAN) ''. Tahun 1931 bahwa
Lindberg4 pertama kali menyatakan bahwa PAN terbatas pada kulit. Meskipun cutaneous
polyarteritis nodosa (CPAN) terutama mempengaruhi kulit, temuan diluar kulit juga ditemui
beberapa gejala berupa demam, malaise, mialgia, arthralgia dan sakit saraf. Sementara PAN
sistemik pertama kali mengenai kulit, keterlibatan multi organ pada PAN sistemik juga
terjadi, terutama ginjal, jantung, dan hati. Perbedaan ini penting.
Epidemiologi
Poliarteritis nodosa sistemik jarang. PAN pada kulit lebih sering ditemui tetapi kejadian
sebenarnya banyak tidak diketahui. Vaskulitis kulit ini mempengaruhi semua usia, mulai dari
3-81 tahun. Sementara kebanyakan studi kecil tidak menunjukkan dominasi gender di antara
pasien dengan CPAN, satu studi besar menemukan rasio laki-laki: perempuan = 1: 1.7. Usia
rata-rata pada saat diagnosis adalah 43,5 tahun (kisaran 6-72) untuk pasien tanpa ulserasi
kulit, dan 47 tahun (kisaran 16-81) bagi mereka dengan ulserasi. Analisis lain dari 22 pasien
dengan CPAN mengungkapkan onset usia berkisar antara 17- 77 tahun dengan wanita pasien
yang terdiri dari 86%.5
Defenisi
Vaskulitis adalah suatu kumpulan gejala klinis dan patologis yang ditandai adanya
proses inflamasi nekrosis dinding pembuluh darah. Pembuluh darah yang terkena dapat arteri
atau vena dengan berbagai ukuran.1
Vaskulitis pembuluh darah sedang adalah vaskulitis yang terutama mempengaruhi
arteri sedang, yang didefinisikan sebagai arteri viseral utama dan cabangnya. Setiap ukuran
arteri mungkin akan berpengaruh. Poliarteritis nodosa dan penyakit Kawasaki adalah varian
2
Universitas Sumatera Utara
utama. Timbulnya peradangan pada vaskulitis pembuluh darah sedang lebih akut dan
nekrosis dari timbulnya peradangan pada vaskulitis pembuluh darah besar.6
Poliarteritis nodosa (PAN) adalah necrotizing arteritis pada arteri menengah atau kecil
tanpa glomerulonefritis atau vaskulitis di arteriol, kapiler, atau venula, dan tidak terkait
dengan sitoplasma antineutrophil antibodi (ANCAs). Dalam Chapel Hill Consensus
Conference tahun 2012 (CHCC), spesifikasi ANCAs tidak berhubungan dengan PAN dan
penambahan kategori untuk vasculitis terkait ANCA mencerminkan kemajuan dalam
pengetahuan tentang ANCA sejak CHCC 1994.7,8 Meskipun peran ANCA pada patogenesis
vaskulitis belum sepenuhnya dijelaskan, banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa
ANCA adalah penanda terpercaya untuk kategori klinis dan patologis yang berbeda pada
vaskulitis pembuluh darah kecil7, dan biasanya ANCA tidak ditemukan pada PAN. Hal ini
adalah
pembeda
yang
berguna,
karena
PAN
dan
vaskulitis
terkait
ANCA
dapat menunjukkan secara klinis dan patologis yang dibedakan berdasarkan necrotizing
arteritis pada arteri menengah dan kecil.
Klasifikasi
Walaupun banyak pembagian mengenai vaskulitis akan tetapi klasifikasi yang banyak
dianut adalah pembagian menurut Consensus Chapel Hill (1994) yang melibatkan berbagai
ahli sehingga dapat diterima dari berbagai sudut pandang.1
Pembagian Vaskulitis Secara Umum
Vaskulitis Primer
1. Vaskulitis pembuluh darah besar
a. Arteritis Takayasu
b. Arteritis temporal (giant cell arteritis)
2. Vaskulitis pembuluh darah sedang
a. Poliarteritis nodosa (poliarteritis nodosa klasik)
b. Penyakit Kawasaki
3. Vaskulitis pembuluh darah kecil
a. Granulomatosis Wagener
b. Sindrom Churg-Strauss
3
Universitas Sumatera Utara
c. Poliarteritis miskroskopik
d. Purpura Henoch Schonlein
e. Vaskulitis krioglobulinemia esensial
f. Angitis kutaneus leukositoklastik
Vaskulitis Sekunder
1. Vaskulitis yang berhubungan dengan penyakit infeksi (endokarditis bakterial, viral,
mikrobakterial, dan riketsia).
2. Vaskulitis yang berhubungan dengan penyakit kolagen (lupus eritematosus sistemik,
artritis, reumatoid, sindrom sjogren’s, dermatomiositis).
3. Vaskulitis karena obat (drug induced vasculitis)
4. Vaskulitis yang berhubungan dengan keganasan
5. Vaskulitis yang berhubungan penyakit sistemik (hepatitis kronik aktif, sirosis biliari
primer)
Etiologi
Etiologi CPAN tidak diketahui. Poliarteritis nodosa kulit mungkin dianggap sebagai
penyakit dimediasi kompleks kekebalan tubuh. Direct immunofluorescence (DIF) sering
menunjukkan deposit IgM dan C3 mempengaruhi dinding arteri. Prevalensi 77,8% IgM
antiphosphatidylserine–prothrombin complex pada pasien dengan CPAN membentuk
hipotesis bahwa protrombin terikat sel endotel apoptosis menginduksi respon kekebalan,
sehingga
mengarah
dan
berkembang
anti-phosphatidylserine–prothrombin
complex
antibodies. Imunoglobulin ini mungkin mengaktifkan komplemen jalur kalsik menyebabkan
CPAN.9
Cutaneous poliarteritis nodosa mungkin mencerminkan penyakit yang mendasari,
infeksi atau penggunaan obat-obatan. Yang paling umum mengidentifikasi Grup A β
Streptococcus hemolitikus. Sebelumnya menemukan infeksi saluran pernapasan atas oleh
Streptococcus telah terdeteksi pada banyak orang dewasa dan anak-anak, menggunakan antistreptolisin titer O antibodi atau kultur swab tenggorokan. Cutaneous polyararteritis nodosa
juga telah dilaporkan 6 minggu setelah mendpatkan fasciitis necrotizing disebabkan oleh grup
A β Streptococcus hemolitikus.
Hubungan antara CPAN dan infeksi hepatitis B (empat dari sembilan pasien) telah
dibuktikan. Meskipun hepatitis B secara rutin menyebabkan PAN sistemik, korelasi antara
4
Universitas Sumatera Utara
CPAN dan virus tidak konsisten terlihat. Lain hal telah menemukan hubungan inflammatory
bowel disease. Dalam satu laporan, lima kasus inflammatory bowel disease diidentifikasi
diantara 79 pasien dengan CPAN (empat dengan penyakit Crohn dan satu dengan kolitis
ulserativa). Dalam penelitian ini, 10% dari pasien dengan CPAN menginduksi ulserasi kulit
terserang dengan inflammatory bowel disease. Suatu laporan kasus menyatakan bahwa
hubungan CPAN dengan infeksi hepatitis C, parvovirus B-19, dan mycobacterium
tuberculosis.
Minocycline
menginduksi
CPAN
adalah
fenomena
yang
pernah
didokumentasikan. Hal ini terjadi setelah pengobatan jerawat diperpanjang dengan
minocycline dan membaik setelah penghentian obat.5
Gamabar 1. (A) Pembuluh Darah Besar, (B) Pembuluh Darah Sedang, (C) Pembuluh Darah Kecil, berdasarkan
the Chapel Hill Consensus Conference nomenclature system. Ginjal digunakan untuk contoh pembuluh darah
sedang dan kecil. Pembuluh darah besar adalah aorta, cabang utama dan vena analog. Pembuluh darah
menengah adalah arteri visceral utama, vena dan cabang awalnya. Pembuluh darah kecil adalah arteri
intraparenkim, arteriol, kapiler, venula, dan vena.6
5
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2. Distribusi keterlibatan pembuluh darah oleh vaskulitis pembuluh darah besar, pembuluh darah
sedang, dan pembuluh darah kecil. Perhatikan bahwa ada tumpang tindih substansial terhadap keterlibatan arteri
dan konsep penting bahwa semua 3 kategori utama dari vaskulitis dapat mempengaruhi ukuran arteri. Vaskulitis
pembuluh darah besar lebih sering mempengaruhi arteri besar vaskulitis lainnya. Vaskulitis pembuluh darah
sedang dominan mempengaruhi arteri sedang. Vaskulitis pembuluh darah kecil terutama mempengaruhi
pembuluh darah kecil, tapi arteri sedang dan vena mungkin akan terpengaruh, meskipun vaskulitis pembuluh
darah kecil yang imun kompleks jarang mempengaruhi arteri-arteri. Tidak ditampilkan adalah variabel
pembuluh darah vasculitis, yang dapat mempengaruhi jenispembuluh, dari aorta ke pembuluh darah. Gambar
diagram(dari kiri ke kanan) aorta, arteri besar, arteri menengah, arteri kecil/arteri, kapiler, venula, dan vena.
Anti-GBM=anti-glomerular basement selaput; ANCA=antibodi sitoplasma antineutrophil.6
Gejala Glinis
Cutaneous poliarteritis nodosa biasanya muncul tampilan pertama sebagai livedo
reticularis (Gambar. 3), nodul subkutan atau ulserasi kulit. Temuan lainnya termasuk
petechiae, purpura, kulit nekrosis, autoamputations dan manifestasi extracutaneous lokal.
Hal ini paling sering terjadi pada area kaki. Keterlibatan kaki sekitar 97%, diikuti oleh lengan
33%, leher 8%. Keterlibatan tambahan dari kepala dan leher dijumpai sekitar 9 dari 23 pasien
(39%) dengan CPAN.10,11
Small tender nodules lebih mudah teraba daripada divisualisasikan merupakan temuan
yang paling umum. Nodul ini dengan atau tanpa livedo reticularis, biasanya manifestasi
pertama dari penyakit ini dan didahului ulserasi dijumpai sekitar 50% kasus. Gambar 4
menunjukkan beberapa nodul subkutan pada jari seorang wanita berusia 57 tahun. Tanda
khas berupa
''burst '' pola yang tidak teratur berbentuk livedo reticularis mengelilingi
disekitar ulcer diduga kuat merupakan CPAN.
6
Universitas Sumatera Utara
Penelitian retrospektif yang paling luas sampai saat ini menganalisis 79 kasus CPAN,
menemukan bahwa nodul yang terasa sakit pada ekstremitas bawah dengan edema dan
pembengkakan merupakan gejala klinis yang paling umum ditemuakan sekitar 80% dari
kasus. Livedo reticularis ditemukan sekitar 56%, ulserasikulit 49%, dan tender indurated
plaques 10%.10 Laporan lain 16 pasien menggambarkan adanya livedo reticularis livedo
sekitar 87,5% dan nodul subkutan pada semua pasien yang dianalisis.9 Penelitian lain
menemukan nodul subkutan yang sakit 30-50% dari pasien.12 50% pasien juga memiliki
ulserasi kulit dan 31,3% memiliki lesi hemoragik, mulai dari petechiae ke purpura ekstensif.9
Manifestasi ekstra kulit dari CPAN termasuk gejala konstitusional berupa mialgia, arthralgia
dan neuropati (mononeuropati dan mononeuropati multipleks). Dasar patologis dari temuan
ini belum jelas. Gejala konstitusional seperti demam dilaporkan 25-30% dari pasien
neuropati.10,12
Telah dibuktikan melalui elektromiografi 22% dari 79 pasien dengan CPAN. Sebanyak
31,2% dari pasien dengan CPAN mengalami mialgia. Miositis dan neuritis biasanya sembuh
dalam beberapa bulan.4 Artralgia ditemukan sekitar 69%. Artralgia umumnya ringan,
sementara dan kadang-kadang dikaitkan dengan radiografi nondeforming arthritis. Namun
beberapa pasien memiliki CPAN dan artritis yang parah dan progresif.
Cutaneous poliarteritis nodosa berjalan kronis dan relaps. Meskipun kekambuhan yang
khas, remisi dapat terjadi secara spontan atau setelah terapi steroid. Pelatihan klinis dapat
berlangsung beberapa bulan hingga beberapa tahun dengan gejala akut atau flare, bertahan
sekitar 2-8 minggu. Tidak terdapat hubungan antara onset usia dan tingkat keparahan
penyakit pada CPAN telah dibuktikan. Namun autoamputations jari tangan dan kaki terjadi
lebih sering pada pasien berusia di bawah 10 tahun. Jika tidak, prognosis CPAN lebih baik
pada anak-anak dan dewasa.10
Aspek yang harus diperhatikan pada CPAN adalah kemungkinan progresifitas
berkembangnya menjadi PAN sistemik. Sayangnya perkembangan ke arah PAN sistemik
hanya didokumentasikan dalam satu studi di mana dua dari 20 pasien CPAN berkembang
menjadi PAN sistemik setelah 18 dan 19 tahun follow up. Analisis lain gagal menunjukkan
perkembangan CPAN menjadi PAN sistemik. Sebagai contoh, lebih dari usia rata-rata dari
6,9 tahun masa tindak lanjut, tidak ada satupun diantara 79 pasien dengan CPAN berkembang
ke arah tanda-tanda vaskulitis sistemik, dan fungsi ginjal tetap dalam kisaran normal untuk
7
Universitas Sumatera Utara
seluruh usia diantara semua pasien. Penelitian lain mengikuti pasien selama 30 tahun tanpa
bukti keterlibatan tambahan sistemik.10,13
Gambar 3. Pola livedo reticularis luas kaki pada kasus dari poliarteritis nodosa kulit.6
Gambar 4. Subtle painful subcutaneous nodules pada jari seorang wanita 57 tahun.6
8
Universitas Sumatera Utara
PAN merupakan penyakit multisistem dengan keluhan demam, berkeringat, penurunan
berat badan, nyeri otot yang parah dan sakit sendi. PAN dapat berkembang menjadi subakut,
selama beberapa minggu atau bulan. Pasien mungkin memiliki keluhan spesifik seperti
demam, malaise, penurunan berat badan, anoreksia dan sakit perut. Penyakit ini dapat
mempengaruhi hampir setiap organ dalam tubuh, tetapi memiliki kecenderungan mengenai
organ-organ seperti kulit, ginjal, saraf dan saluran pencernaan. Banyak pasien dengan PAN
memiliki tekanan darah tinggi dan peningkatan laju endap darah (LED). Presentasi dari PAN
juga dapat mencakup kelainan kulit (ruam,nodul) dan neuropati perifer (nyeri, sensasi
terbakar, kesemutan, atau mati rasa, atau kelemahan di tangan atau kaki). Kecendrungan
penyakit ini mengenai organ tertentu dijelaskan di bawah ini :14
a. Saraf
1. Neuropati perifer yang sangat umum 50-70%. Termasuk kesemutan, mati rasa dan /atau
nyeri di tangan, lengan, dan kaki.
2. Lesi sistem saraf pusat (SSP) dapat terjadi 2-3 tahun setelah timbulnya PAN dan dapat
menyebabkan disfungsi kognitif, penurunan kesadaran, kejang dan defisit neurologis.
b. Kulit
1. Kelainan kulit sangat umum ditemui pada penderita PAN dan termasuk kelainannya
berupa purpura, livedo reticularis, bisul, nodul atau gangren.
2. Keterlibatan kulit terjadi paling sering pada kaki dan sangat menyakitkan.
c. Ginjal
1. Vaskulitis arteri ginjal dapat menyebabkan protein dalam urin, gangguan fungsi ginjal,
dan hipertensi.
2. Persentase kecil pasien memerlukan dialisis.
d. Traktus Gastrointestinal
1. Nyeri perut, perdarahan gastrointestinal (kadang keliru inflammatory bowel disease)
2. Perdarahan, infark usus, dan perforasi jarang terjadi, tapi sangat serius.
e. Jantung
1. Keterlibatan klinis jantung biasanya tidak menimbulkan gejala.
2. Namun, beberapa pasien berkembang menjadi infark miokard (serangan jantung) atau
gagal jantung kongestif.
f. Mata
Scleritis atau peradangan pada sklera.
g. Kelamin
Infark testis
9
Universitas Sumatera Utara
Diagnosa
Pada tahun 1990, American College of Rheumatology (ACR) memudahkan kriteria untuk
membedakan PAN dari bentuk-bentuk vaskulitis lain. Dipilih 10 fitur penyakit PAN. PAN
mudah didiagnosis setidaknya terdapat 3 dari 10 kriteria ACR didukung diagnosis vaskulitis
berdasarkan radiografi atau patologis. Adapun kriterianya sebagai berikut :15
1.
Penurunan berat badan 4 kg atau lebih
2.
Livedo Reticularis
3.
Nyeri testis
4.
Mialgia atau kelemahan kaki kelemahan/nyeri
5.
Mononeuropati atau polineuropati
6.
Tekanan darah diastolik lebih besar dari 90 mm/Hg
7.
Blood Urea Nitrogen (BUN) atau tingkat kreatinin tidak terkait dengan dehidrasi atau
obstruksi
8.
Adanya HbSAg atau antibodi dalam serum
9.
Arteriogram menunjukkan aneurisma atau oklusi arteri visceral
10. Biopsi kecil atau menengah arteri yang mengandung neutrofil polimorfonuklear
Tes laboratorium rutin dapat memberikan petunjuk penting untuk PAN, tetapi tidak ada
pemeriksaan tes darah tunggal yang merupakan diagnostik penyakit ini. Kebanyakan pasien
dengan PAN memiliki ESRs yang tinggi. Proteinuria
umum pada orang-orang dengan
keterlibatan ginjal.
Jika terdapat keterlibatan kulit atau otot saraf, biopsi kulit atau otot saraf bisa sangat
membantu dalam menegakkan diagnosis pasti dari PAN. Studi konduksi saraf adalah cara
non-invasif untuk mengidentifikasi saraf yang terlibat dengan peradangan. (Saraf ini
kemudian dapat dibiopsi untuk mengkonfirmasikan diagnosis). Diagnosis dikonfirmasi oleh
biopsi menunjukkan perubahan patologis di arteri berukuran sedang. Tempat biopsi dapat
bervariasi. Kebanyakan biopsi yang diambil dari kulit, saraf atau otot. Angiogram dari
pembuluh darah perut mungkin juga sangat membantu dalam mendiagnosis PAN. Aneurisma
paling sering mempengaruhi arteri yang menuju ke ginjal, hati atau saluran pencernaan.14
10
Universitas Sumatera Utara
Tahapan
PAN dibagi menjadi subakut, akut, dan kronis. Pada tahap subakut, infiltrasi sel
mononuklear
menjadi
lebih
menonjol,
sementara
dalam
tahap
akut,
neutrofil
polimorfonuklear menyusup seluruh lapisan dinding pembuluh darah. Pada tahap kronis,
nekrosis fibrinoid pembuluh darah menyebabkan trombosis dan infark jaringan. Dilatasi
aneurisma melibatkan arteri, sebagai besar berukuran 1 cm, penemuan karakteristik dari
PAN. Lesi ginjal menunjukkan arteritis dominan tanpa glomerulonefritis. Namun, pada
pasien
dengan
hipertensi
berat,
glomerulosklerosis
dapat
bersamaan
dengan
glomerulonefritis. Arteri paru tidak terlibat dan keterlibatan arteri bronkial jarang.15
Terapi
Pengobatan PAN telah meningkat secara dramatis dalam beberapa dekade terakhir.
Sebelum ketersediaan terapi yang efektif, PAN yang tidak diobati biasanya berakibat fatal
dalam beberapa minggu hingga bulan kedepan. Sebagian besar kematian terjadi sebagai
akibat dari gagal ginjal, jantung atau komplikasi gastrointestinal. Namun, sekarang tersedia
pengobatan yang efektif untuk PAN. Setelah diagnosis, pasien diobati dengan kortikosteroid
dosis tinggi. Obat imunosupresan lainnya juga ditambahkan untuk pasien dengan penyekit
tertentu. Dalam kebanyakan kasus PAN saat ini, jika penyakit ini didiagnosis sedini mungkin
maka dapat dikendalikan dan sering sembuh.14
Saat ini, kortikosteroid menjadi dasar pengobatan. Penambahan siklofosfamid adalah
standar perawatan untuk pasien dengan PAN idiopatik dengan steroid refrakter atau termasuk
keterlibatan organ utama. Kombinasi ini dapat memberikan kelangsungan hidup
berkepanjangan untuk pasien ini. Sebaliknya, untuk hepatitis B terkait PAN, pengobatan
mencakup kortikosteroid dengan agen antivirus dan plasmapheresis. Siklofosfamid tidak rutin
dianjurkan pada hepatitis B terakit PAN dimana penggunaan steroid dengan siklofosfamid
pada pasien ini ditujukan untuk meningkatkan replikasi virus. obat antivirus yang digunakan
meliputi vidarabine atau interferon alfa-2b.15
Agen biologis telah diteliti pada pasien dengan PAN dimana tidak sensitif terhadap
steroid dan mengalami PAN berulang. Suatu laporan kasus menjelaskan keberhasilan
penggunaan rituximab dan infliximab. Plasma exchange telah digunakan pada beberapa
pasien PAN yang parah.
Pembedahan mungkin diperlukan untuk manifestasi GI dari PAN, termasuk iskemia
usus, kolesistitis, dan radang usus buntu. Microcoil embolisasi aneurisma otak dapat
11
Universitas Sumatera Utara
diindikasikan. Perawatan pascaoperasi mungkin diperlukan pada pasien dengan PAN yang
berkembang kepada infark usus.
Glukokortikoid
Tidak ada regimen standar untuk dosis steroid pada PAN. Praktek umum penggunaan
dosis tinggi oral prednison pada 1 mg/kg/hari. Metilprednisolon juga bisa diberikan misalnya
dengan dosis pulse 1.000 mg intravena setiap hari diulang lebih dari 3 hari, sebelum memulai
prednison oral.15
Dosis prednisone dapat mulai dikurangi satu bulan kemudian jika status klinis pasien
dan ESR membaik mencapai normal. Pengurangan dosis prednison bertahap > selama 12
bulan ke depan sampai berhenti.
Bila prednison dikombinasikan dengan siklofosfamid, pengurangan dosis steroid lebih
cepat, jika memungkinkan untuk mengurangi risiko tinggi terkait infeksi.
Siklofosfamid
Terapi siklofosfamid dapat dimulai pada pasien dengan keterlibatan serius pada organ
utama atau steroid-refractory PAN. Siklofosfamid dapat diberikan pulse intravena (IV)
bulanan atau sebagai pil setiap hari. Siklofosfamid pulse IV memiliki onset yang cepat,
memungkinkan dosis kumulatif lebih rendah diberikan dan mengekspos pasien terhadap
toksisitas potensial periode lebih pendek daripada rejimen oral. Dalam beberapa kasus,
siklofosfamid oral harian diperlukan untuk respon terapi yang memuaskan.15
Administrasi siklofosfamid IV atau oral memerlukan pemantauan ketat pemeriksaan
darah dan fungsi ginjal. Dosis harus disesuaikan.
Potensi toksisitas siklofosfamid yang akan dibahas mencakup peningkatan risiko
kanker kandung kemih, keganasan hematologi, sistitis hemoragik, fibrosis kandung kemih,
penekanan sumsum tulang, dan kegagalan gonad.
Guillevin et al menyarankan bahwa pasien dengan 5-factors score (FFS) dari nol dapat
diobati berhasil dengan kortikosteroid saja, penambahan siklofosfamid diberikan hanya
sebagai pengobatan lini kedua dalam kasus penyakit persisten, kambuh atau ketidakmampuan
untuk pengurangan dosis steroid bertahap. Mereka menyarankan, siklofosfamid harus
menjadi bagian dari rejimen awal dalam kombinasi dengan steroid pada pasien dengan FFS 1
atau lebih.
12
Universitas Sumatera Utara
Terapi dengan steroid dan siklofosfamid menempatkan pasien pada risiko tinggi untuk
infeksi. Profilaksis untuk pneumonia pneumocystis jiroveci (PCP) dibutuhkan pada pasien
ini.15
Pasien yang menerima terapi steroid jangka panjang berisiko osteoporosis yang
diinduksi glukokortikoid. Kalsium dan vitamin D harus diberikan. Bifosfonat diindikasikan
pada pasien yang sedang menjalani terapi glukokortikoid.
Untuk PAN kulit, methotrexate, azathioprine, dan mycophenolate mofetil telah
dilaporkan sebagai pilihan terapi yang efektif setelah remisi tercapai.
HBV- Terkait PAN
PAN dengan infeksi HBV adalah situasi khusus. Terapi standar untuk PAN, termasuk
glukokortikoid dan siklofosfamid, meningkatkan prognosis dan pengendalian poliarteritis
tersebut. Namun, mereka juga terkait dengan infeksi HBV persisten dan kegagalan untuk
seroconvert from hepatitis B surface antigen to hepatitis B surface antibody and from
hepatitis B e antigen to hepatitis B e antibody. Dengan demikian, obat antivirus sangat
penting dalam pengobatan pasien.15
Guillevin dan rekannya mempelajari strategi terapi, termasuk steroid, antivirus, dan
pertukaran plasma (plasmaferesis) dan menemukan rejimen bawah untuk terapi yang
berhasil.
Prednisone 1 mg/kg/hari diberikan pada minggu pertama atau pulse metilprednisolon
15 mg/kg/hari untuk 1-3 hari digunakan pada pasien yang sakit parah. Steroid kemudian
diturunkan dosis secara bertahap dan dihentikan pada akhir minggu kedua.
Agen antivirus dimulai setelah steroid dihentikan untuk meningkatkan imunologi
hepatosit yang terinfeksi HBV dan mendukung serokonversi. Salah satu agen mengandung
vidarabine, yang digantikan oleh interferon-α2b dan kemudian oleh lamivudine. Dianjurkan
agar lamivudine dilanjutkan selama 6 bulan atau berhenti pada saat serokonversi hepatitis B
surface antibody. (Rekomendasi ini dapat berubah, pengobatan kombinasi dan program
berkepanjangan antiviral saat ini sedang diselidiki dalam pengelolaan HBV).
Plasma exchanges digunakan sebagai terapi tambahan dengan antivirus. Pertukaran
plasma dilakukan 3 kali per minggu selama 3 minggu, dua kali seminggu selama 2 minggu
dan kemudian sekali seminggu. Pertukaran plasma berhenti setelah serokonversi hepatitis B e
antigen to hepatitis B e antibody terjadi atau setelah pemulihan klinis dipertahankan selama
2-3 bulan.
13
Universitas Sumatera Utara
Suatu laporan kasus menunjukkan manfaat kombinasi dari interferon-α2b dan
lamivudine atau penambahan famsiklovir dan granulosit-makrofag colony-stimulating factor
pada pasien yang terapi antivirus saja tidak bisa serokonversi dan membersihkan infeksi
HBV.15
Pasien sakit kritis yang tidak respon pengobatan mungkin memerlukan steroid
berkepanjangan dan siklofosfamid dalam pengaturan terapi lamivudine.
Tabel 1. The 2012 International Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of
Vasculitides6
14
Universitas Sumatera Utara
Prognosis
Dalam sebuah studi prospektif dari 342 pasien dengan PAN, Guillevin et al
menemukan 5 faktor yang terkait dengan prognosis buruk. Mereka menyusun 5-factors score
(FFS) untuk memprediksi kelangsungan hidup dan bantuan panduan keputusan pengobatan.
Adanya salah satu dari 5 faktor berikut memprediksi kemungkinan peningkatan kematian:15
1. Insufisiensi ginjal (serum kreatinin >1,58 mg dL)
2. Proteinuria (>1 g/d)
3. Keterlibatan GI (perdarahan, perforasi, infark, pankreatitis)
4. Kardimiopati
5. Keterlibatan SSP
a. FFS = 0 angka kematian diperkirakan pada 5 tahun pertama 11,9%
b. FFS = 1 angka kematian 25,9%
c. FFS ≥2 angka kematian 45,9%
Kematian
Ketika tidak diobati, tingkat kelangsungan hidup PAN dalam 5 tahun 13%. Hampir
setengah dari pasien meninggal dalam onset 3 bulan pertama. Pengobatan kortikosteroid
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 50-60%. Ketika steroid dikombinasikan
dengan imunosupresan lainnya, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun bisa meningkat sampai
lebih dari 80%.15
Kematian dikaitkan dengan PAN terjadi sebagai akibat vaskulitis tidak terkendali,
komplikasi infeksi berhubungan dengan imunosupresi diinduksi pengobatan dan komplikasi
penyakit pembuluh darah seperti infark miokard dan stroke. Tingkat kematian lebih tinggi
pada
pasien
dengan
sindrom
perut
akut.
Hipertensi
berkontribusi
untuk
meningkatkanmorbiditas dan mortalitas.
15
Universitas Sumatera Utara
Daftar Pustaka
1. Nanang Sukmana. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi VI : Bab Alergi
Imunologi : Vaskulitis. Interna Publishing. Jakarta. 2015. Halaman 519-524.
2. Kussmaul A, Maier K. Ueber eine nicht bisher beschriebene eigenhümliche
Arterienerkrankung (Periarteritis Nodosa), die mit Morbus Brightii und rapid
fortschreitender allgemeiner Muskellähmung einhergeht. Dtsch Arch Klin Med 1866;
1: 484–518.
3. Ferrari E. Ueber Polyarteritis acuta nodosa (sogenannte Periateritis nodosa), und ihre
Beziehungen zur Polymyositis und Polyneuritis acuta. Beitr Pathol Anat 1903; 34:
350–386.
4. Lindberg K. Ein beitrag zur kenntnis der periarteritis nodosa. Acta Med Scand 1931;
76: 183.
5. Morgan Joseph Aaron, Schwartz A Robert. Cutaneous polyarteritis nodosa: a
comprehensive review. International Journal of Dermatology 2010 ; 49: 750–756.
6. J. C. Jennette, R. J. Falk, P. A. Bacon, N. Basu, M. C. Cid, F. Ferrario, et al. 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of
Vasculitides. Arthritis & Rheumatism. American College of Rheumatology Special
Article. Vol. 65, No. 1, January 2013. Page 1-11.
7. Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides—advances in pathogenesis
and treatment. Nat Rev Rheumatol 2010; 6:653–64.
8. Guillevin L, Lhote F, Amouroux J, Gherardi R, Callard P, Casassus P. Antineutrophil
cytoplasmic antibodies, abnormal an-giograms and pathological findings in
polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: indications for the classification of
vasculitides of the Polyarteritis Nodosa Group. Br J Rheumatol 1996;35:958–64.
9. Kawakami T, Yamazaki M, Mizoguchi M, et al. High titer of antiphosphatidylserine–prothrombin complex antibodies in patients with cutaneous
polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 2007; 57: 1507–1513.
10. Daoud
MS,
Hutton
KP,
Gibson
LE.
Cutaneous
periarteritis
nodosa:
a
clinicopathological study of 79 cases. Br J Dermatol 1997; 136: 706–713.
11. Khoo BP, Ng SK. Cutaneous polyarteritis nodosa: a case report and literature review.
Ann Acad Med Singapore 1998; 27: 868–872.
16
Universitas Sumatera Utara
12. Diaz-Perez JL, Winkelmann RK. Cutaneous periarteritis nodosa. Arch Dermatol
1974; 110: 407–414.
13. Chen KR. Cutaneous polyarteritis nodosa: a clinical and histopathological study of 20
cases. J Dermatol 1989; 16: 429–442.
14. Artikel Jurnal Dalam Format Elektronik. Dana Jacobs Kosmin. Polyarteritis
Nodosa.
Online
Journal
diunduh
12
Januari
2016.
Tersedia
dari
http://emedicine.medscape.com.
15. Artikel Jurnal Dalam Format Elektronik. Johns Hopkins Vasculitis Center.
Polyarteritis
Nodosa.
Online
Journal,
copyright
2016.
Tersedia
dari
http://www.hopkinsvasculitis.org/types-vasculitis/polyarteritis-nodosa.
17
Universitas Sumatera Utara