Fourth Edition, Revised and Expanded

  TM ^{M AR CEL D EKKER I NC EW} Y ^{OR K •} B ^ASEL edited by

  Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iowa

  Christopher T. Rhodes University of Rhode Island Kingston, Rhode Island M oder n Phar maceutics

  Four th Edition, Revised and Expanded Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.

  ! !" # ! "$" $ % &# ! "'( )()

• , ) - '! .+ ) ! / 0 1 # )! "! "! ')' % &# )! "! "! ''$" ! #== 2 3 4 5 2 2 0 0 =
• , 4 " # $ # # % & ! '' ( &) *!! + $ + , ) 6 2 6 2 6 2 6 6 2 2 , 6 , 2 7 2 , , 6 6 2 , 6 2 2 , 2 . , 8 , 9# ! $ ' " ( ) : !
• . . / . .*. 01 *% + "*

  DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCE S Executive Editor James Swarbrick PharmaceuTech, Inc.

  Pinehurst, North Carolina Advisory Board

  Larry L. Augsburger David E. Nichols University of Maryland Purdue University Baltimore, Maryland West Lafayette, Indiana Douwe D. Breimer Stephen G. Schulman

  Gorlaeus Laboratories University of Florida Leiden, The Netherlands Gainesville, Florida Trevor M. Jones Jerome P. Skelly The Association of the Alexandria, Virginia

  British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom Hans E. Junginger Felix Theeuwes Leiden/Amsterdam Center Alza Corporation for Drug Research Palo Alto, California Leiden, The Netherlands

  Vincent H. L. Lee Geoffrey T. Tucker University of Southern California University of Sheffield Los Angeles, California Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom

  Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal Fresnes, France

Preface

  7 !$' !$'$ !$$( , 2 6 & , 2 6 2 2 0 2 , 7 2 ; 6 < , , 2 < , = , , 7 6

  6 = , 22

  ,, 6 2 , 2 = 2 6 2 , 2 2 2 , 6 2 6 6 2 2 2 , . ! , 6 , , , , , 22 1 , 2 6 4 6 . , " , 2 , , , , . 2 2 , 2 , 1 6 2 2 7 , ,

  . ' , !" , , 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 4 6 , , 2 1 , & 2 , 2 1 , ,

  , 7 , 2 2 & 2 , , 1 2 6> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ? 6 , 7 , = , 2 ,

  , , 2 , 1 6 , 2 , , 2 2 2 6 5 & , , 2 6 , 1 , , , 2 , 6 2 @ A

  4 5 6 , 1 , 2 2 61 6 2 , 2 = & 2 6 & 6 2 7

  & 6 B , 6 6 2 * / B >

  , , 2 !$ 7 2 , 2 2 , 4 6 2 = 22 , 2 2 6 Contents

   <a href="DK1898_ch01.pdf"> , - # B 2 C 6 </a> <a href="DK1898_ch01.pdf"> 0 5 , 6 06 2 </a>

• <a href="DK1898_ch02.pdf">- , </a> <a href="DK1898_ch03.pdf">- 2 </a>

  

  <a href="DK1898_ch04.pdf">5 D , , , 6</a> <a href="DK1898_ch04.pdf"> " # $ % </a>

   <a href="DK1898_ch05.pdf"> @3 B 2 , </a> <a href="DK1898_ch05.pdf"> &amp; $ % </a>

   <a href="DK1898_ch06.pdf">. 2 E , 0 6</a> <a href="DK1898_ch06.pdf">' ( ) </a>

• <a href="DK1898_ch07.pdf">- 2 </a> <a href="DK1898_ch07.pdf">' </a>

   <a href="DK1898_ch08.pdf">. 2 6 &lt; - 06 2 6</a>

   <a href="DK1898_ch09.pdf"> ) "+ , - , ' . </a>

   <a href="DK1898_ch10.pdf"> ' ( + / </a> <a href="DK1898_ch11.pdf">+ 0 0 . </a>

   <a href="DK1898_ch12.pdf">- - </a>

  <a href="DK1898_ch12.pdf">' $ 0 </a> <a href="DK1898_ch13.pdf"> , @ ; 2 - 2 - </a>

  <a href="DK1898_ch13.pdf">' $ ., + , , ' , 1 ' , </a>

   <a href="DK1898_ch14.pdf"> 6 , 6 - 2 6 B </a> <a href="DK1898_ch14.pdf">! ' # </a>

   <a href="DK1898_ch15.pdf">0 . B , 6 06 2 </a> <a href="DK1898_ch15.pdf"> / ' 2 ' </a>

   <a href="DK1898_ch16.pdf"> , ; , 6 06 2 </a> <a href="DK1898_ch16.pdf">3 1 ( </a> <a href="DK1898_ch17.pdf">- , , - 2 , 5 2 </a>

  <a href="DK1898_ch17.pdf"> ' ! </a> <a href="DK1898_ch18.pdf">; 2 1 4 - 2 5 2 - ,</a>

  <a href="DK1898_ch18.pdf">' / 2, + -4 , . $ </a> <a href="DK1898_ch19.pdf">5 , F 3 , - , </a>

• <a href="DK1898_ch19.pdf"> + </a> <a href="DK1898_ch20.pdf">@ B , , - - B </a> <a href="DK1898_ch20.pdf"> 2 - 2 </a> <a href="DK1898_ch20.pdf"> / </a>

   <a href="DK1898_ch21.pdf">- * - 2 </a> <a href="DK1898_ch21.pdf"> ( ( </a> <a href="DK1898_ch22.pdf">/ ,6 / - 2 </a> <a href="DK1898_ch22.pdf"> , ( + , 0 </a>

   <a href="DK1898_ch23.pdf"> - 2 G 6 - 2 , 5 2 </a> <a href="DK1898_ch23.pdf">' $ </a>

   <a href="DK1898_ch24.pdf"> 6 0 2 </a>

   <a href="DK1898_ch25.pdf">/ 4 6</a>

   <a href="DK1898_ch26.pdf"> , 2 </a>

  <a href="DK1898_ch27.pdf"> , . - 2 6 , 2 </a> <a href="DK1898_ch27.pdf">' </a>

  

  Contributors

  . 3) * ( - ) ) 2 5 - , 2 0 , - , B E H 6 4 # 4) * $ $ ( - ) ) 0 , - - 2 6 - 2 2

• 2 0 0 - 2 6 A 6 6 / 2 6 ) ( - ) )
• ? , 2 BI 0 ,6 * &amp; 02 E . , - 6 5 ! ) ' ( - ) )

  @2 H F F , - , 6 @2 . , - 2 6 A 6 . 6 4 ! ' ( )6)%)

  / 2 . = F 6 4 ! 7) ( - ) )

• / 2 0 0 - 2 6 A 6 . 0 5 . , ) *) ( - ) ) - - 2 6 . , - 2 6 A 6 ; 2 ; 2 . 6 ; 2 3 ") #! ( - ) ) - 2 . * 3 .) " ( - ) ) - @2 0 - 2 6 A 6 = = % *) " 8 ( - ) ) . 2 - B F 5 = &amp;
• ! +) ! % ( - ) ) - ? , 2 BI 0 ,6 * &amp; 02 E . , - 6 % &amp; ! ( - ) )

  . , 2 - 2 6 0 H + 0 - B

  !! +) &amp; ( - ) ) - . 2 - 2 6 A 6 . 6 5 4) 1!# ( - ) ) - - 2 0 2 - 2 0 . ,

• 2 6 A 6 , , 3 ! %) 5 ( - ) )
• 2 . 2 - 2 6 A 6 . 6 3) : 5 !! #) -
• @2 - 2 . , - 2 6 A 6 . 6
• # 3) &amp;' #( - ) )
• 0 - 2 6 A 6 . . + . # ( - ) )
• 2 / 2 0 0 - 2 6 A 6 . 0 5 .

  . , - 2 6 5 A J / / * 2 6

• ; 3 ( - ) ) 0 2 - 2 B F 5 = &amp; 58 %) 3 &lt; ( - ) ) 0 - 2 6 A 6 = = . ! # :! ( - ) ) - . , - 2 6 5 0 A 6 / , B , % # : # : ' ( - ) )

  2 B , 6 3 . - 2 F &amp; , 6 ; # : ( - ) )

• 2 . , - 2 6 A 6 . 6 3 ") 4 $( - ) )

  @2 , , , . 2 - B 2 B F 5 = &amp;

• ) % 8 ( - ) ) 0 @. B , F 8AE9 F + 2 + 2

  A E , 2 % &amp; ! % # ( - ) ) - - 2 0 . , - 2 6 A 6 1

  1 3) - &amp;' %&amp; !!( ) )- ) 0 . 2 2 / , C 6 5 , 2 + . . 6

• ! 3) % !( - ) ) - 0 2 , 6 B F 5 = &amp; , 4) !( - ) ) - 2 - 6 - 2 6 - A 6 = F 6
• ) 0=" ( - ) )
>2 0 , * 2 ;
• 2 / , H 6

  , &gt; ( - ) ) - 2 / 2 0 0 - 2 6 A 6 . 0 5 . 0 ! ' - ' !( - ) ) - - 2 ,6 5 6 - 2 6

  0 A 6 6 5 ) - &amp;'( - ) )

• 2 6 F 6 2
• 6 - 2 6 0 - 2 6 - A 6 = F 6
• !! - ( - ) )
>2 0 . , - 2 6 A 6 . 6 " .) + ( - ) )
• 2 - 2 0 A 6 B E , B 3 +) + ( -
• 2 6 0 - 2 6 A 6 = =
• ) + , ( - ) )( )*) ).) 2 &amp; ,6 B F 5 = &amp;
• ) + ( - ) ) K G - 2 , B , 6 3 B F 5 = &amp; ) : # + ( - ) ) G - . A ,6 - ? 2 F , 2 - ? , 2 BI 0 ,6 * &amp; 02 E . , - 6 8 %) + &amp;( - ) )
• 2 . * , 6
• $ 4) &amp; ( - ) )
>. , - 2 6 - - 6 3 ) &amp; 8 &lt;( - ) )
• . , - 2 6 - - 6 &lt; ! ) ( >8. 9 , 2 0 . ,
• 2 6 A 6 . 6 3 $ ( -
• . , - 2 6 5 A J / / * 2 6

  KB

  7 ) / , ) / , ) / ) +04 01 +/5 * +/5 -+0 /". . .+ *.% .

• 6 . 0 01 *

  2 , 6 7 6 , 2 6# 8 9 , 6 , , % 8 9 6 6% 8 9 6 6% 8 9 8 9 2 2 6 ; 2 2 6 8 2 , 9 2 4 6 4 , , , 6 6 2 3 2 2 , , 6 2 , 2 2 2 2 8 6 2 69 2 6 7 2 6 2 2 6 2 , 2 2 2 6 - 2 6 &amp; 2 , 6 2 , 2 , 2 , , , 6 - 2 6 3 , 6 2 2 2 = 6 6 2 6 2 , 2

  8 , , 6 2 269 2 , 6 2 2 6 2 , 2 , ,

  6 , 2 6 ; , 4 , 6 22 6 2 , ?

• 2 6 6 2

  2 2 1 , , , 2 2 , , &amp;

  0 2

  6 2 , 2 6 2 , 2 A 0 2 2 6

  6 A 0 , , 2 2 ,6 5 , ! , , , 6 , 6 6 6 3 , 2 @&amp; 2 , 6

  1 $) ? 2 , . ! ? . A 0 - 2 2 ; 7 !$ !$ !$) !$" !$ ( !$'( !$$ !$$$ 1 2 : ' :! : ( ::!: :!! 8 2 9 !!( )" ( ' (

  !:: () ! ( ) ! E 6 '$ '$ ' ! !! '( ': $( / )" !: : : !" ! ! ): " ! : 6 6 :" ' ! 06 !" !) (

  ! $ ( : = , , ! ! ! !: ! ! ! ( (

  ' ) ! 02 &amp; " 8 ; 7 0 A 0 . /

  8 B !

  :) ) !$$'

  2 '$ @ @ . (" = @ ( . :: @ ! Q !

  2 0 0 ( " F 2 ! )

  . ! + G= 0 G B , = B ,

• G N /6 !$$' 2 2 N , ! + G 0 (N F &amp; 6 : 6 2 2 , + G &gt; 6 O!P 6 :( 2 2 + G= 0 , , 2 2 0

  7 6 6 &gt; , 6 ! ( !$$$ 2 ) N

  7 2 2

  1 &amp; 2 1 2 6

  , , 2 6 6 7 6

  1 Q 2 2 2 6 6 2 , 6 6 , , , 2 2 6 , 6 &amp; 2 , + G 2 2

  2 ,, , 2 6 6

  2 O P 6 2

  6

  2 , , 3 &amp; 6 , 2 2 2 2 2 6 , 2 2 4 22 7 6 6 2 8 09 6 2 6 + G 2 22 7 6 , 2 B 0 6 6 , 6 6 &amp; = , 162 , 2 &gt; , 2 2 6 , ) 8 9 , 7 2 2 6&gt; 22 6 2 ,

  2 ' 6 6 , 2 , @ % , ( 2 !$!'M !$!$ D 1 2 2 , 2 2 2 , A 0 6 : 6 , , 2

  2 2 2 6 / , 8 LL/ &gt;&gt;9 2 6 , 6 F , 6 , 2 6 , 22 , , 2 , , 6 6 , 2 , =

  2 , 6 6

• G= 0 , 6 5 6 ,
• G 2 2 2 B . , !$($ 2 0 , 2 6 0 2 7, 2 2 3 , N ,
• G 6 ! N &gt; 2 &amp; 6 !$' 6 6
A 0 6 2 , 2 B , 6

  2 4 = A 0 !$$$ / 6 2 4 2 !$$$ 1 . 6 /6

  0 H 6 = 6

  6 2 2 22 6 2 ? 1 &amp; 6

  . @2 , , H 6 !"M!$ * , O:P , 2 A 6 @ , 2 6 6 , 6 ! $ , , , 1 2 ; ': )$N 1 ; , !(" LL 2 , , &gt;&gt; !!) 1 ,, , :N 6 1 2 2 6 , 6 2 6 2 2 6 2 6 , , 6

  ) +04 01 - *+%*"0. +*A %0+.*4 .A +*. ( 4 1 B- ".* "A( * C/*4 .A 01 4 1

  2 2 6 , 6 , 1 3 &amp; 6 0 2 F @ , ; 0 / &gt; LL 6 6 , F 2 &gt;&gt; 2 !((' !" "

  6 O)P , 6 ? 6 2 , D ) ' !:: ) , , ! "=! , A 0 =! 6 , 7 2 0 &gt; 6 F 2 , 2 2 !(') !($' 2 !" =! 8 2 , 9

  6 7 2 /6 A 0 6 ! ! , 7 6 0 4 6 , 2 0 &gt; @ , ; 6 ! &amp; 6 6 7 6 )' 7 6 M : 7 6 , 6 2 2 &amp; 6 , 6 7 6 , &amp; &amp; 6 2 6 2 !$ !$) 7 , 2 6 6 , , 6 6 2 2 6 3 6 2 &gt; 6 3 2 &amp; 6 2 , 6 2 8 , 2 , , LL &gt; &gt;&gt; 2 6 , 2 6 , 2 , 2 , 6 2 6 2 2 2 2 2 6 A 0 " 6 O(P , , 2 2 = @

  6 A 0 , &amp; 6 , , 2 6 1 6

  6

  

  O(P !$ &amp; 6 () ! 6 6 &amp; " 6 8 : 6 2 6 ' 6 2 9 &amp; 6 2 &amp; , 8 ' 9 , , ,2 6 , , , 6 &amp; 6 + , &amp; 6 2 6 , 7, , 6 , 6

  5 , : 2 6 &amp; F &amp; 6 &amp; 6 : M ) &amp; 6 2 $ 2 , '( +

  2 , 6 2 A 0 6 0 2 , &amp; 6 &lt; 6 , "( , A 0 2 !$" 6 , , O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 = 2 6 " N "( 6 2 , 2 , 6 2 6 ) 6 2 :(N !!N 6 8' N " )N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6 6 &amp; , , 2 2 6

• 2 6 6 2 ? &amp; , &amp; 6 0 2 6 2 6 2 4 6 6 2 &lt; 6 2 ? 6 , , 6 , 2 2 6 6 , 2 6 , 2 6 2 , 4 6 2 6 6 + 2 6 A 0 6 , 6 2 2 2 , , = 6 3 6 , , 2 6 4

  6 &amp; 2 2

  , 6 6 2 , 2 2 6 , , 6 2

  1 2 2

  1 ; 2 6 4 , 2 1 2

  6 ; 6 , , 6

  1 $) 8 ! 6 9 2 6 A 0 !$) M

  , 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2 6 , 6 2 2 6 , 6 , 2 3 6 2 2 6 , 3 , , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6 2 , , 6 , 6 !( 2 6 2 2 2 22 : 2 2 2 , , 2 6

  4 , 6 6 6 2 2 6 , 2 ; 2 4 6 6 , 2 2 2 , 6 2

  1 $) @ @&amp; 6 A 0

• 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9 , , 6 , 2 6 2 2 1 , , 2 , , 2 , , 7
• ,6 , , 6 , 2 2 6 = 6

  , 0 2 2 , , , $ M$( =6 - 2 6 &amp; 2 ? 2 2 6 , 6 2 ) +/5 * +/5 -+0 /".

  C/*4 .A * . 6*4/*. 0

• ) + 2 $ - &amp; C ! # C

  4 6 , 2 6 2 2 &amp; 2 , 6 2 , , 4 6 , # 8 9 1 , 3 2 2 % 8 9 6 , , % 8 9 , ,

  , 7 3 2 , 2 6 4 , % 8 9 , 62 6 % 8 9 2 , LL2 &amp; 2 2 &gt;&gt; 8 .9 , % 8 9 3 2 , , 7

  , 3 ,

  2

  8LL 6 &gt;&gt;9 6 6 4 , 6 4 6 , 6 2 6 2 2 5 2 2 6 6 6 6 2 2 6 7 , 2 2 6 6 6 2 6 6 2 2 8 , ,9 ; 3 ,

  1 $) - , A 0 "( 6 !$" M 85 2 B ( 9

  6 6 2 2 &gt; , 4 6 , 2 4 4 6 2 6 6 , 6 , 2 2 &amp; 6 6

  2 6 , ? 2 6 2

  6

  7 &amp; 6 , 2 8; .9 , , 2 (N 6&gt; , 2 8* -9 8 &amp; , 9 6 !)N * - 6 &amp; A 0 R!

  6 2 6 D , ,# 8 9 2 2 4 , 2 % 8 9 6

  2 6 2 &amp; 8 9 4 6 2 2 , ,, , &amp; , ! N 2 6 !(M 6 = &amp; 2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2

  1 O P 7 , A 2 2 &gt; 6 2 2 &amp; 6 4 6 = 6 2 6 2 7 6 2 2 5 6 0 0 , 0 ;2 H 2 2 0 / 2

  1 $) D 6 &amp; 6 , !$"(M!$ M!$$

  =+; 2 6 , &amp;

  6 6 2 &amp; 2 7 6 A 0 : !: N ,

  2 A E , 2 !' 6 ( 'N

  = , 6 2 , 6 6 2 6 2 6 =+; 6 , ; 6

  6 A 0 , , 2

  2 , 6 &amp; 6 A 0 2 1 =+; 6 22 , A 0 , LL &amp; 2 6 &gt;&gt; 2 6 , 6 2 2 ,

  6 , A 0 , 2 ? 6 &amp;

  &lt; 2 , = 2 6 8 9 6 2 , &amp; 8$M! N 9 2 6 2 , 6 2 6 2 2 61 2 2 2 1 2 2 0 7 6 , 2 &lt; 2 6 / 6 , 7 6 6 , 2 6 , 2 2 6 2 6

  F 6 1 $) , ? A 0 2 6 &amp; 6 8 9 !$) M!$$" 8. 6 . + 0 9

• - . 2 0 ? A 0

  A &amp; 2 &amp; 2

• +6 ( :! ! 2 +

  ; ! !: ' !$ ; 5 0 1 ! ( : ! + ) ): : !$ 2 +
• B +6 2 # - B

  2 2 , , 2 &amp; , , !$$: 6 !: : 2

  A 0 , 2 !$$$ 6 !$N , R , $N 6 O'P

  . ! @

  2

  8R 9

  2

  2

  2 1 2 &gt; ) ! ) , , ): () " '

  5 2 !) " ! + F , / . ' ! :() 2 . 0 6

. , ) $ ! 2 +

. 6 !: $ $( " :' 2 +

! " (: ! +

  !( $' " , E 6

  # + G= 0 6 . !

  1 $) , , 6 2 2 6 6 2 8.G 9

  ; 2 , 2 !:N 8 9 "'N !$NO'P , 2 6 2 6 , , 2 , 1 2 , , , , , A 0 8 2 &amp; 9 2 , 6 , 2 D , , 26 , , 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N , (!N 8; .9 , "(N 6 /6 ( : N 2 ( 2 6 , , , , &amp; + ;

  ) . - &amp; = + ! # + ! $ - &amp; ! &amp;

• &amp;

  2 6 6 4 6 , . @ 2

• 2 8 LL 2 , , 2 , 4 6 2 4 6 &gt;&gt; - 2 4 6 , 2 ? ,2 , 4 6 , , 2

  , 2 2 6 22

  22 LL S &gt;&gt; 6 6 , 2 &gt; , 6 2 3 2 &gt; , , 2 6 2 6 2 , 6 62 , 5 6 2 2 , &amp; , , 3 , , 4 6 - 2 4 7 2 , 2 , 2 2 3 , 2 , 2 2 6 3 , , 6 5 2 2 4

  , 4 2 , , 6 , 6 2 6 2

  6 , , ,

  3 2 2 6 2 6 2 6 6 , 6 , , ; . , 4 , 4 6 , , 3 , 1 2 2 6 2 2 , 6 , , , 4 6 2 , 1

  ") # , ! 2 $ $

  @ 6 2 2 6 2 6 6 , , 6 O! M!)P 6 . O! P F 0 F 6 0 2 6 O!! ! P , ,

  0 A 0 , 2 , 6 2 ,

  2 A 0 2 6 6 O!(M! P 0 2 6 , 2 6 O!' !$P

  6 A 0 - + 0 2 2 2 6 O P 6 2 6 , 2 6

  = 6 , , &amp; 2 2 6 2 , , 2 ( 6 / 6 6 6 7 , 2 2 6 4 2 5 , ) 6 , , 6 @ 6 @,6 6 LL , &gt;&gt; ' 2 2 !) 3 2 2 2 , 2 , , 2 2 &amp; 2 6 / , 2 , 6 2 6

• 2
• 2 , 2 ,
• 2 2 6 2 , 2 , 0 4 , 2 , 2
• 6 , A 2 2
• , , , , . 2 2 6 ,6 2 , ,

  , &amp; 6 + , . @ , 8 7 9

• 2 2 2 6 , 2 ! 6 2 6 D
• 2 - 2 , , 6% 2 6 2 * * * , , 2 , 7 LL &gt;&gt; , 2 2 22

  6 2 6 LL &gt;&gt; 2 6 2 2 , 2 2 ,

  2 2 6 6 9 6 2 2 2 , O! P , 6 5 , ' 2 &amp; 6 , , 2 !(M

  . ! - @ + 6 2 , , - / . 5 ,

  2 , 2 2 6 2

  = B , !

  2 !' 5 2 2 8A 0 9 !'(

  5 A 0 , 2

!$ - 2 6 2 6

!$ "

  = 6 &lt; , !$:' 0 2 ? 5 , !$)(M!$"( * , 6 2 8 9

  !$" E + 2 2 , , 2

  2 6 , 6 6 2 !$

  , , 6 , &lt; G ,

!$' - 2 5 2 2 6

, 6 !$' M

  2 2 1 , 6 6 / ,6 , , 5 2

  1 $) @&amp; 2 8 9 2 , 6 2 6 @ 2 5 , . 2 !$ " 85 2 B ! 9

  P , 7 , 4 6 4 6 , A 0 5 , 2 85 9 ,

• 6 , , 8 2 6 62

  9 : . 2 , , &amp; 8 7 ,

  9

  ! - 6 , , 2 82 , 6 , &amp; , , = ,, ,

  7 6 6 2 8 , 2 2 , 6 , 69 7 , 1 , 2 6 , , 2 , 6 , 2 2 6 , 6 6 , 7 , 2 0 6 6 2 6 , 2 6 6 ,#

  , 6 2 6 7 4 6 6 6 6

  , &amp; / 2 &amp; 6 6 A 2 ,

  7 . 2 4 6 , 2

  . 4 6 , 2 2

  6 D 4 6 2 4 &amp; , LL4 6 &gt;&gt; , , 2 7 4 #

  6 , , 2 2 , 6 7 4 6 = , 4 6

  6 O 6 2 , , 2 , 2 , 8 9

  &amp; &amp; 2 8 22 9 !(N 6 2 , 2

  . 2 , 2 , 4 , ; . 2 6 6 6 5 2 !$ 8 )9 6 8 6 9 6 8 , 2 9

  ) " 2 $ $ - &amp; C ! #

   6 7 6 ,6 7 6 2 2 6 6 ,

  9 6 2 , , 2 4 6 2 2 2 , 6 , , , , 2 6 , , !)( 6 , , , , 6 4 6 , 2 6 8 )9 , , 2 , ( M" 6 2 7 ) 6 6 , 2 8

  ; , 6 &amp; 2 , , , 4 6 61 , , , 6 6 , 6 8

  2 , 9

  2 2 !$" 4 2 6 2 6 3 80

  6 F6 - 2 , , , 5 , . 2 !$ " 2 2 6 6 4 , , , 2 6 6 2 , !$:' 4 ,

  2 LL 6&gt;&gt; ? 6 ,

  2

  , 2 9 2 6 2 4 4 6

  6 = 4 4 6 6 , , 2 &amp; 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2 8 , 2 2 6 2 2 6 ,9 2 ,

  3 6 6 2 6 2 6 22

  , , 4 6 4 6 ,8 9 &amp; 8 , 9 2 2 2 4 6 2 4 6 2 #

  ! , 2 , 8 , , 6 6 + , 2 , , , 2 9 2 8 9 2

  : 7 4 6 4 6 , 2

  6 ) B

  2 , 0 2 ,

  , 4 6 , ( G 6 2 2 , 3 , 2 , D , , 4 6

  

. ! D 5 , - + , C 6 , -

;

2 = , 2 , @

2 0 6
• 6 2 ,

• - 2 1 , B 6

  , 2 , 0 6

  5 2 6 2 - 6

  . 2 ; ? , , / 6 2 , = 2 , - 2

  . 2 , 4 @ 6 ; , 4 2 E , 4

  .

6 2 @

B 2 , 4 6
• , . 2

  5 . 2

• 6 / , 2 , 2 4 , 2 B 2 C 6
• ) $ - &amp; ( $ ! , # # ( . &amp; #
• 6 2 , . 2 , 8 9

  , 2 6 2 , 2 6 , , , 4 4 6 , 2 !$"

  G 6 2

  2 1 , 2 6 , 6 6 2 2 , , , 6 6 2 ,8 9 2 &amp; 2 2 2 6 3 6

  ) . " &amp; 2 0 &lt; $ - &amp;

  2 , 7 , 6 , ( 6 8 , 9

  , 2 , , , 8 2 , , 9 2 &amp; 6 6 2 , 2 6% 8 9 LL , 22 &gt;&gt; 6 2 &lt; , , 2 , 2 8 , 9 2 , 6 2 / !$) !$(

  2 LL , 6&gt;&gt; 2 , , 2 , 6 , , , 2 , 2 ? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S 6 3 , 6 2 , 3 , 2 7 3 !$ 6 2 , , 2 # 6 2 ? 6 2 2 1 , 6 6 , , , 6 2 6 6 2 7 6 # 8 9 LL , 22 &gt;&gt; 6 2 &lt; , , LL , 2 &gt;&gt; 2 2 2 , 2 2 2 6 2 6 8 6 1 9 6 6 2 , % 8 9 LL &amp; 6 , 22 &gt;&gt; 6 2 &lt;

  . , 2 , !$) 6 !$( 2 ? 2

  

  &amp;

  , 6 6 2 , , 2 2 2 , G 6 2 ,

  8 ( N ? 9 @ ( 8 3 ( N ? 9P , 6 7 6 2 , 2 7 2 2 6 , , 6 3 6 2 , 5 3 , #

  , 7 6 &amp; 6 2 4 2 ? 6 , &amp; , 6 , , 22 6 6 2 6 6 = &amp; , , , 2 22 , , 1 S 6 &amp; O F (

  6) . +/5 -+0 /". * * 4 6 +A A . %

  2 7 , 4 6 , 2 , 2 2 1 , , 2 2 1 , , 6 6 2 &amp;

  D 4 6 6 3 6 0 2 6 2 3 4 6 5 , $ 5 &amp; 2 2 6 , 2

  2 8 9 4 , 2 , &lt; 6 6 3 2 &amp; , 6 6 ,

  &amp; 2 , " 2 6 2 6 , 6 3 4 6 , 6 2 6 6 2 D 4 6 , , 6 4 6 5 , $ 6 2 2 2 7 , , 2 2 2 4 6 6 2 6 2 6 4 6 4 6 2 6 6 &amp; 2 2 6 , 6 2 8 , 2 9 = , 8 2 , 9 2 , 6 8 , , 9

  1 $) 5 2 1 , . ! 5 , , - 0 6 @ B 6 0 6 @3 B 6 6 4 . . 2 6

  &amp; F ( =@ ₍

• 6 6 F , , 6 / ; A 6 2 , 6 2 - 2 , 8 9 A / 6 - 0 6 .

  B 6

• 2 , 5 4 6

  / 6

• , , A

  A 2 6

  6 0 6 6 &amp;

  , 2 ,

• 6 6 0 6 5 4 6 0 6 . 2 6
• 6 6 , 6 / 6 6

  6 ? 2 6 &amp; , 2 6 , , 2 2 D , , , , 3 2 6 &amp; 2 ? 2 &amp; 2 1 , LL 2 , ? &gt;&gt; 2 &amp; 2 1 , ,

  6

   7 2 1 ,

  , 6 6 2 , 2 &amp; 2 2 3 2 6 ? , 2 6 6 6 ? 2 2 6 2 1 2 &amp; 2 2 8 2 1 9 6 2 6 ? , 3 6 6 ? 2 1 6 3 4 6 , 2 6 ? 2 &amp; 2 1 , 6 6 ? 2 1 2 &amp; 2 2 6 ,

  6 8 , 2

  9 D 4 6 8 9 ; 2 1 2 , 2 2 , 4 6 2 6 2 , 8 6 2 , 9 , 2 6 6 2 3 , 2 ? 6 , 2 6 6 3 6 , 2 1 6 2 ( 6 , 2 2 1 2 2 2 , 7 , , 2 2 6 2 , 5 , , , &amp; 8 F ( @ ( 9 2 2 3 2 &amp; 2 1 , 6 , , , 6 2 6 6 2 2 5 , 6 2 , 2 6 , 6 ,

  3 6 6 2 2 2

  

  6 7 3 6 , 7, 2 2 6 &amp; 2 2 2 2 6 , D , 8 6 9 5 6 , , , ! 8 9 :: 8 /9 6 , 2

  8 2 4 9 6 , , , 2 7 % 2 6 LL 2 6 2 &gt;&gt; 2 , , 2 6&gt; 6 , &gt; 6 , 2 ,&gt;

  2 2 7 6 , , 4 6 5 2 1 2 8 . 5 , ! 9 , , 6 6 2 , , 2 1 2 , 2 6 2 6 2 , , , 6 2 , 6 6 &amp; 6 2 , , , 3 2 6 6 2 2 2 7 8 2 . 5 , ! 9 2 , 4 &amp; 6 O !P 3 2 2 , 2 , , 6 : '

  2 2 ' 6 2 , , , 2 , 2 6 , 2 '(N :

  2 2,= , 2 ,

  2 2 8F ) 9 O !P 0 2 2 6 2 6 ,

  6 F ( 2,= , 2 2 6 F ) O P , , , , , 5 1 , 2 1 2 6 6 6 , 2 6 &amp; 2 6 4 , &amp; , 6 2 , 6 2 ,

  3 8 6 , 9 /6 2 , 7 22 , 2 , 2 6 4 6 6 3 2 , 2 , , ; 6 2 , 2 , 2 2 , 2 2 2 2 S &amp; 2 , 1 ? 2

  , 6 6 2 ,

  2 , 2 8"M! 9 , , 0 , , , , 6 6 2 ,

  1 $) ? / 2 7 2 ,# 8 9 , , ! , 2 6 , , % 8/9 :: 2 2 6 , % 8.9 , ! 2 2 1 , 2 6 3 8' 9 &amp; 8!" 9 , 6 6 2, , ,

• 2 6 2 6 , + 2 ,
• = 162 0 , 6
• 6 6 ?

  , 2 6 , , , 6 2 , 2 , 2 2 , 6 2 , 3 5 , 6 6 2 , 2 8 6 9 2 6 6 2 , 3 2 , 6 , 6 S 6 6 3 6 2 1 , , 6 6 , , 2 , 1 6 , , / 6 2 , 2 , 2 , , 6 6 , , , 6 6 2 , 2 ,6 , , 0 6 2 2 , 2 , 6 , , 2 2 6 6 2 6 , 6 2 2 2 1 , 2 , 6

• 0 1 ' 5 3 . , B _&amp; 0 + !$$$ $ E 6 , - + ! . 6 = B 6 ; - 2 !$$$ ! = F , , 2 F /
• / !$ ! * . ; + / 2
• !$ ! !: = 0 5 E 6
• 6 E . / !$' !) - / + / 2 5 / + 6
• 2 6 - 2 6
• !$': !( B . . 6 . , &lt; A ? 0 6 / ? 2 . @ 2 !$' !" = - 2 / ? 2 .
• 1 + "

  ! + G &gt; 0 ''# !)$M ! ' : H T 0 . 0 H 6 )

  : @2 , , 0 '$# (!'M(!$ ' H 6 ) B 5 F 0 &gt; F 2 0 ('# (!!M( !$ ( A 0 . 22 = , . !$$$ " B , , ; 2 # E 6 = / , = , . , ! = + B = + ; , 1

  !$"$ !! + , * - @

  @ 2 !$' ! F * 2 G G . 6 . !$$ !' . 5 = 2 . 6 0 / 6 !'$' B .- !$$' . 22 6 - 2 6 &amp; G !$$'

  !$ H 6 - 0 . , 0 6 F - E . 6 ; !$$ . ! , 6 06 2 ! . 6 22 2 , 8 &amp;

  , 22 ,9 . 6 8 , 22 ,9 : , 6 6 , #

  6 ) - 6 2 8 2 9 ( . , , 8 2 2 9 " , 6 2

  , 2 2 2 , 2 ' , 6 ,

  5 - , - 0 6 A H / 6 * / , 0 - + 0 / / 2 2 , !$'$ # @ 2 , 6 62 , ! + * 2 * / , H - 2 0 " # !! M!!') !$ : 2 2 , # @ 2 , 6 - 62 D H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$

  7 ! 2 , , ! 2

  2 6

  ) .+0 /". 0

  D , , , 2 6 6

  S 6 , 6 , , # 2 2 ? 6 6 2 6 ,

  , , 2 , , , 2 5 2 2 6 2 2 6 ,

  , 1 2 6 2 6 &amp; , S , 6 = ,

  , , 6 2 &amp; , 6 8 6 6 9 2 ,

  2 , 2 2 6 2 , # 7 , , 6 2 6 , , 2 D ,

  ! 2 , 2 , 3 , 6 2 2 , 8 2 ? 6 , 9 , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 6 6 2 2 ,

  2 &lt; 6 2 6 , , 2 2 ,6

  , ,6 , 6 2 , 2 , 2 : , 7 2

  2 2 2 2 4 6 2 4 2 , 3 2 2 , 2 6 2 3 2 , , 6

  ) 2 6 , 2 2 &amp; 6 6 6 2 , , , , ? &amp; 2 2 , 2 8 ,

  2 6 2 9 /

  6 , 2 2 2 6 6 ,6 , 2 6 2 2 , , &amp; 2 2 , O!P ; 6 2 ? , , 6 2 2 , 2 , , O :P

• 7 6&gt; 6 6 , 7 &amp; 2U 6 , 2 6 6 , , 6 0 6 6 4 , , 6 2 6 2 , 2 6&gt; , D , 2 , 2 6 &amp; 2 6 2 5 , ! , ,
• , 2 , , , ,

  ) * *.0% "*4 * - A 0405 "*4 "0 +*. 0 01 .

  5* .+0 . . *4 .+*".

  , 8* 9 , 6 1 , 6 2 6 , 0 6 6 &amp; &amp;6, 2 7 , 6 6 * 2 2 * , 7 2 2 6 2 2 2 6 6 ,

  &amp; , 2 2 , 2 7 2 , 6 , 6 , 2 2 D , 6 &amp;

   2 2 , 2 ? ? 2 2 , " N , * 2 6 ,

  6 D

  1 $) ? , 22 , 8 2 , 9 , , 8 7 2 B ) 9

• 2 * B , F , 829 2 : H ? 2 ) 2 : " F , $M! (

  8 !M F9 * , ' F D 6 ; 6 ! M 2F 6 , S ,

• ) &amp;

  , 2 2 2 6 , 2 &amp; , , 2 6 , 2 6 , 2 2 8 29 2 6 2 &amp; 2 2 2 6 2 6 # 6 2 8 6 9 5 , , 2 , , &amp; 2 2 2 6 , 2 , 8 29 2 ? 2 &amp; , 2 2 2 , 2 6 , 6 , 2 6

  2 , 22 2 22 2 * 6 / , , 2 8 ,9 2 2 2 2 6 2 , 2 %

  2

  2 2 6 6 2 2 , 2 6 , , 2 1 6 6 2 &amp; , , F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6 ! : 6 . , 6 2 ! M! ( 22 2 2 2 6 2 6 , ,

  &amp; , 2 2 , 6 2 2 2 2 22 2 6 , 2 &amp; , 2 2 , 2 2 2 6 6 , 2 2 7

  62 D , 2 2 , 2 2 ? , 6 *

  2 G 2 * , 2 2 , 2 ,

  ) !!

  2 2 ? , * 2 2 , 2 ? ? 2 2 4 2 , 6 2 6 , 2 2 2 2 6 , 6

  . ! ? &amp; 2 F , G B ,

  1 $) , 22 2 2 , 8 7 2 B ( 9

  1 $) @ 8 9 - 2 , 2 , ? 2 82 , 7 (9 , 8/9 - 2 , , 2 , , 6 2 , 8 9 82 , 7 ) 9 8.9 -

  2 , , 2 2 , 82 , 7 :: 9 85 2 B " 9

  3 2 &amp; 2 6 " 2 , 2 2 2 6 , B ? 2 2 6 2