PENGEMBANGAN PAKET OBAT SOT (SEDIAAN OBAT TUNGGAL) UNTUK PENGOBATAN TUBERKULOSA

PENGEMBANGAN PAKET OBAT SOT (SEDIAAN OBAT TUNGGAL)
UNTUK PENGOBATAN TUBERKULOSA
Achmad Chusnul Chuluq ~ r,~bijoso',
'
Barnbang ~idharta'

DEVELOPMENT OF FIXED-DOSE COMBINATION PACK4 GE FOR
TUBERCULOSIS TREATMENT
Abstrac. (An in vitro biopharmaceutic stability study has been conducted to combinefour TB
drug, namely INH, Ethambutol, Pyrazinamide, and Rifampicin to form a fied-dose
combination using Accelerated Temperature Stability Testing at the temperature of 30, 40
and 70 centigrade on relative humidity of 70%followed by experimental bioavailability study
(pre-clinic study) the fixed-dose combination using equivalent time-sample design compared
to Kombipack 11 on 9 healthy person. The INH titre in the combination of INH+Ethambutol
during 7 days of observation was stable. The Pyrazinamide titre in the combination of
Pyrazinamide+INH and Pyrazinamide+Ethambutol was also stable. The study found
decrease of INH titre in the combination of INH+Ethambutol at 70 centigrade during 14 days
observation. Pair t test of bioavailability of the fixed-dose combination in 9 healthy person
showed better absorption compared to Kombipack 11 with p = 0.01; while the mean of the
fixed-dose combination > Kombipack II. The Efficacy of the fixed-dose combination should
be explored from clinical experiment on a small group of TB patients, compared to those

treated with Kombipack II.
Keywords :TBC;fixed-dose combination; stability and bioavailability

PENDAHULUAN
Tuberkulosis adalah penyakit yang
disebabkan oleh infeksi mycobacterium
tuberkulosis yang jumlah penderitanya mengalami peningkatan setiap tahun cukup
besar. Data Survey Kesehatan Rumah
Tangga (SKRT) 1986 menunjukkan bahwa
penyakit tuberkulosis menduduki penyebab kematian nomor empat dan urutan
kesepuluh angka kesakitan ( I ) . Hal lain
yang cukup rnemprihatinkan ialah peningkatan urutan penyebab kematian dari urutan ke empat pada tahun 1986 menjadi urutan kedua pada tahun1992 (2),danmenduduki urutan ketiga pada tahun 1995'~).
WHO telah mencanangkan tuberkulois seba ai Global Emergency pada tahun 1992
(435 Kasus TB ini meningkat disebabkan
tingginya angka resistensi terhadap obat

7

I

Fakultas Kedokteran, Universitasa Brawijaya

TB, baik resistensi primer maupun resistensi sekunder. Resisteisi ini disebabkan
antara lain karena pemakaian obat antituberkulosis (OAT) tunggal, kombinasi
OAT yang tidak memadai dan pemakaian
OAT yang tidak teratur @).
Pengobatan TB dengan resistensi ini
sangat sulit dan memerlukan biaya yang
mahal serta waktu yang cukup lama. Konsep DOTS (Directly Observed Tretment
Short Course) merupakan upa a dalam
mengatasi masalah resistensi ( ). Tetapi
dengan konsep DOTS obat yang diminum
hams dalam jumlah banyak dan dalam
jangka waktu cukup lama sampai 6 bulan,
untuk itu penderita hams dipastikan meminum obatnya setiap hari tanpa absen.
Pengobatan pada fase intensif 2 bulan
terdiri dari satu tablet isoniazid 300 mg,

Y

Bul. Penel. Kesehatan, Vol. 32, No. 3,2004: 127-134

satu kaplet salut selaput rifampisin 450 mg,
tiga tablet pirazinamida 500 mg dan tiga
tablet salut selaput etambutol 250 mg (8
tablet) hams diminum sekali teguk setiap
hari selama dua bulan. Empat bulan
berikutnya dua tablet INH 600 mg dan
satu ka let Rifampicin 600 mg, seminggu
3 kali.t .

W

Penyebab utama terjadinya kegagalan
pengobatan tuberkulosis adalah penderita
tidak mematuhi ketentuan dan lamanya
pengobatan secara teratur untuk mencapai
kesembuhan, terutama pemakaian obat
secara teratur pada 2 bulan fase awal (931').
Hasil penelitian sebelumnya di Rumah Sakit dr. Saiful AnwarlFakultas

Kedokteran Unibraw Malang periode
2000-200 1 kepada penderita TB yang drop
out pengobatan Kombipak I1 setelah diberikan minimal 1 bulan dalam fase intensif, 79% disebabkan masalah obatnya
dan 8% masalah transportasi. Mereka
yang drop out karena masalah obat, 97,46
% menyatakan karena obat terlalu banyak
dan 89,8% obat tidak enak dan hanya 5,06
% karena efek samping obat. Diantara bentuk-bentuk obat yang ditawarkan, 82% menginginkan bentuk puyer disedu seperti
jamu dengan rasa asal tidak pahit (69%).
Ada suatu pemikiran untuk mencampurkan 4 komponen aktif obat TB yaitu
INH, Ethambutol, Pyrazinamid dan Rifampicin menjadi satu Sediaan Obat Tunggal
(SOT), fixed dose combination untuk peningkatan kepatuhan dan keteraturan penderita meminum obatnya agar tercapai
kesembuhan yang sempurna.
Kombinasi obat TB terbaru yang
dibuat oleh Wyeth-Lederle, Pakistan dan
tercatat di Afiika Selatan merupakan kombinasi 4 macam obat aktif TB dengan dosis
Rifampicin 120 mg + INH 60 mg +
Pyrazinamide 300 mg + Ethambutol 225
mg dalam bentuk tablet, dan produk

Hoechst Marion Rousse yaitu Rifampicin
120 mg + INH 60 mg + Pyrazinamide 300
mg + Ethambutol 200 mg dalam bentuk
tablet (I2).
Dari studi pustaka didapatkan bahwa
sifat kimia Rifampicin tidak stabil bila
dikemas dalam bentuk larutan atau ada air,
sedangkan Ethambutol bersifat hygroskopis. Tidak ada reaksi interaksi antar 4
macam kandungan aktif obat tuberkulosis
bila dikemas dalam bentuk kering (tablet
atau puyer) (12,141.
Permasalahan penelitian adalah: 1.
apakah ada perubahan stabilitas INH dalam campuran dengan Ethambutol; 2. apakah ada perubahan stabilitas Pirazinamida
dalam campuran dengan Isoniazid, dan
dengan Ethambutol, 3. Apakah bioavailabilitas sediaan obat tunggal (SOT) pada
orang sehat uji berbeda dengan Kombipak
I1
Tujuan penelitian adalah untuk melakukan uji stabilitas bahan aktif obat TB
dalam campuran in vitro, dan uji bioavailabilitas pada orang sehat (in vivo) sediaan
obat tunggal (SOT) dibandingkan dengan

Kombipak I1
BAHAN DAN METODA

Isoniazid Biochemie (Batch 2 12209)

, Pyrazinamide Biochemie (Batch 200205
02), Ethambutol CPL (Batch E-20021051
07), Rifampicin Zhengzhou (Batch 2001 1
1005), Methanol p.a. (E. Merk)
Spektrofotonieter UV-Vis HP 8452
A, Spektrofotometer Jasco FTIIR 5300,
Climatic Chamber MMM-Ill, Alat-alat
gelas, HPLC (High Pressure Liquid Chromatografi)
Metode Eksperimen Laboratorium
Farmasetik untuk uji stabilitas in vitro
bahan baku SOT (Sediaan Obat Tunggal)

Pengembangan Paket Obat.. .............(Chuluq Ar at.al)

dengan metode peningkatan suhu dipercepat (Accelerated Stability Test) pada 30,

40, 70" C dengan relative humidity (rh)
70% Penentuan kadar INH dalam campuran INH+Ethambutol, dan kadar Pyrazinamide dalam campuran Pyrazinamide +
INH pada panjang gelombang 263,l dan
penentuan kadar Pyrazinamid dalam campuran Pyrazinamid + Ethambutol pada
panjang gelombang 269 3 (15-17) .

+

Metode Eksperimen Laboratorium
Farmasetik untuk uji bioavailabilitas in
vivo SOT (Sedian Obat Tunggal) pada
orang sehat dibandingkan Kombipak I1
dengan Equivalent Time-Sample Design

HASIL
Kadar INH yang diperoleh kembali
(% rekoveri) dalam campuran INH

+

Ethambutol selama 7 hari penyimpanan
pada suhu 30, 40, 70 stabilitasnya tidak
berubah. Pengamatan selama 14 hari pada
peningkatan suhu 70" C terdapat penurunan kadar INH yang peroleh atau terjadi
perubahan stabiltas. (Tabel 1, Gambar 1)
Kadar Pirazinamid yang diperoleh
kembali dalam campuran Pirazinamid +
INH selama 7 hari penyimpanan pada suhu
30, 40, 7 0 ' ~ stabilitasnya tidak berubah.

(18)

Tabel 1. Kadar INH Tertingal Dalam Sampel Tunggal dan Campuran INH + Ethammbutol
pada Suhu 30,40 dan 70 O C dengan Kelembapan Relative 70 %

Waktu
Hari ke

Kadar yang tertinggal
suhu 30 " C

INH dalam
sampel
tunggal

INH dalam
camp INH +
Ethambtol

Kadar yang tertinggal
suhu 40 O C
INH dalam
sampel
tunggal

INH dalam
camp INH +
Ethambtol

Kadar yang tertinggal
suhu 70 O C

INH dalam INH dalam
sampel
camp INH +
tunggal
Ethambtol

Bul. Penel. Kesehatan, Voi. 32, No. 3, 2004: 127-134

Waktu (hari)

Gambar 1. Grafik Perolehan Kembali (%BIB) Isoniazid dalam Bentuk Tunggal
dan Campuran dengan Etambutol Pada Suhu 70" C Terhadap Waktu
Tabel 2. Kadar Py~azinamidTertingal dalam Sampel Tunggal dan Campuran Pyrazinamid +
INH pada Suhu 30,40 dan 70' C dengan Kelembapan Relative 70 %
--

Waktu

-

-

Kadar yang tertinggal suhu
30 C

Hari ke Pyrazinamid
dalam
sampel
tunggal

Kadar yang tertinggal
suhu 40 O C

Pyrazinamid Pyrazinamid
dalam
dalam
Pyrazisampel
namid +
tunggal
INH

Pyrazinamid
dalam
Pyrazinamid +
INH

Kadar yang tertinggal suhu
70 " C
Pyrazinamid
dalam
sampel
tunggal

Pyrazinamid
dalam
Pyrazinamid +
INH

Pengembangan Paket Obat.. ........... ..(Chuluq Ar at.a[)

3 loo-'-;
d

-

- -.-

P

80-

Y

9'
S

g
0
L

g

Tunggal
Campuran

6040

-

20

-

8

t
(Waktu [hari])

Gambar 2. Grafik Perolehan Kembali (%BIB) Pirazinamid Tunggal dan
Campuran dengan Isoniazid Pada Suhu 70" C Terhadap Waktu
Tabel 3. Kadar Pyrazinamid tertingal dalam sampel tunggal dan campuran Pyrazinamid
Ethambutol pada suhu 30,40 dan 70 O C dengan kelembapan relative 70 %

Waktu

Kadar yang tertinggal suhu
30 " C

Kadar yang tertinggal
suhu 40 O C

+

Kadar yang tertinggal suhu
70 " C

Hari _Pyrazinamid Pyrazinamid Pyrazinamid Pyrazinamid Pyrazinamid Pyrazinamid
ke
dalam
dalam Pyr +
dalam
dalam Pyr +
dalam
dalam Pyr +
sampel
Ethambutol
sampel
Ethambutol
sampel
Ethambutol
tunggal
tunggal
tunggal

Bul. Penel. Kesehatan, Vol. 32, No. 3,2004: 127-134

Pengamatan selama 14 hari pada peningkatan suhu 70' C terdapat penurunan
kadar Pirazinamid yang peroleh atau
terjadi perubahan stabilitas (Tabel 2,
Gambar 2).
Kadar Pirazinamid yang diperoleh
kembali dalam campuran Pirazinamid +
Ethambutol selama 7 hari penyimpanan
pada suhu 30,40, 70' C stabilitasnya tidak
berubah. Pengamatan selama 14 hari pada
peningkatan suhu 70' C terdapat penurunan kadar Pirazinamid yang peroleh atau
terjadi perubahan stabilitas (Tabel 3).
Uji bioavailabilitas SOT (Sediaan
Obat Tunggal) dengan mengukur kadar
Isoniazid yang diamati pada panjang gelombang maksimum 457 nm. Dari 10
orang uji hanya sembilan orang yang bisa
dievaluasi karena obat yang akan diminun
oleh seorang uji tumpah.
Tingkat absorbsi INH antara INH
dalam SOT dan Kombipak I1 pada uji pair
t test dengan confident interval 99 %
(p=0,01) pada satu jam pertama tidak
berbeda bermakna (0,021) tetapi pada jamjam
selanjutnmya
adalah berbeda
bermakna (0,006-0,002) (Tabel 4) dimana
mean SOT granul> kombipak I1 tablet.
Kadar puncak maksimum INH (Cp
Maks) dalam darah dan ketetapan laju
eliminasi (Kel) antara INH dalam SOT dan
Kombipak I1 pada uji pair t test dengan
confident interval 99% (p=0,01) tidak
berbeda bermakna (0,O 17) dengan nilai
mean granul SOT Xombipak 11.
'

AUC (Area Under Curve) INH antara
INH dalam SOT dan Kombipak I1 pada uji
pair t test dengan confident interval 99 %
(p=0,01) berbeda bermakna (0,007)
dengan nilai mean AUC SOT > AUC
Kombipak 11.

PEMBAHASAN
Pada penetapan kadar INH dalam
campuran INH+Ethambutol, Pyrazinamide
dalam campuran Pyrazinamid + INH dan
Pyrazinamid + Ethambutol serapan pada
panjang gelombang maksimum yang dilakukan 10 kali, diperoleh kadar antara
98,96%-102,34% dengan KV 1,68%, sesuai dengan rentang persyaratan: 95-105%
dengan KV kurang 2%.)'*,9l(
Bila ketiga
macam obat anti tbc yaitu INH, Pirazunamid dan Ethambutol dicampurkan tidak
akan terjadi reaksi interaksi sehingga tidak
mengurangi potensi pengobatan terhadap
kuman TB. Rifampicin sifatnya labil dan
tidak bisa dicampurkan dengan ketiga
macam obat TB lainnya. Namun kemasan
SOT (Sediaan Obat Tunggal) terdiri dari
dua bungkus obat TB dalam satu kemasan
tunggal (aluminium foil), yang dicampur
dan disedu menjadi satu kedalam air dan
diminum sekali teguk.
Dari 6 sampel darah periode 8 jam
dibandingkan dengan 13 sampel darah
periode 24 jam pada uji bioavailabilitas
rifampicin yang ada dalam fixed-dose
combination tablets menunjukkan sedikit
kehilangan potensi terapinya dan saat ini
masih dilakukan penelitian tentang bioavailabilitas rifampicin dalam FDC tablets,
dan laboratorium lain mengatakan pada
saatnya nanti akan diterima.
Pemikiran untuk menyatukan 3 macam oba TI3 dalam satu kesatuan dan
rifampicin dalam satu kesatuan terpisaj,
kemudian keduanya dikemas dalam satu
aluminium foil dan hanya mencampur-kan
keduanya dalam satu gelas minuman
dengan air, tidak akan menimbulkan kerusakan obat anti tbc akibat reaksi interaksi
obat bila disatukan dalam satu kemasan.
Kombinasi 4 komponen aktif TB atau
$xed dose combination (SOT) ini akan
mampu mengurangi resistensi kuman TB

Pengembangan Paket Obat...............(Chuluq Ar or.af)

terhadap obat tb karena penderita kecil
kemungkinannya untuk memilih salah satu
dari obat tb yang akan diminumnya dan
penderita akan meminumnya secaera teratur sesuai dengan jadual yang ditentukan.
Fixed dose combination (SOT) sebagai
paduan obat kombinasi tetap juga akan
mengurangi resiko resitensi, karena resistensi adalah akibat tidak terpenuhinya
kombinasi obat (drugs interaction) dan
atau lamanya pengobatan(Ashok et al) ( 9 )
Memberikannya akan mudah dan menyenangkan sehingga penderita akan lebih
taat, mengurangi kemungkinan putus berobat, problem logistik dan menejemn sehingga lebih efisien. Juga mengurangi penyalah gunaan dan penggunaan lain dari
rifampicin selain untuk tuberkulosa serta
memudahkan observasi peminuman obat
oleh penderita (12.21) .
SIMPULAN

Stabilitas bahan baku obat TB adalah
stabil dalam campuran INH + Ethambutol+ Pyrazinamid, tetapi Rifampicin
tidak bisa dicampur dengan lainnya karena
labil.Bioavailabi1itas SOT lebih baik dari
pada Kombipak I1 dan dimungkinkan
mempunyai efek pengobatan atau daya
bunuh lebih baik dari Kombipak XI.
UCAPAN TERIMA KASIH
Disampaikan terima kasih kepada
berbagai pihak yang telah mebantu terlaksananya penelitian ini dan kepada Tim
Reviewer, konsultan, pembimbing dan
semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini, khususnya kepada
Program RISBINKES, Badan Penelitian
dan Pengembangan Kesehatan Depkes RI.
Harapan kami mudah-mudahan hasil
penelitian ini akan menjadi sumber informasi bagi pengem-bangan ilmu dan lainnya .

DAFTAR RUJUKAN
Departemen Kesehatan RI. Survey Kesehatan
Rumah Tangga 1985, 1986.
Departemen Kesehatan RI. Survey Kesehatan
Rumah Tangga 1990, I99 1.
Departemen Kesehatan RI. Survey Kesehatan
Rumah Tangga 1995, 1996.
Maher D, Chaulet P, Spinaci S, Harries A.
Treatment of tuberculosis: guidelines for
national programmes. 2th ed. Global TB
Programme WHO. Geneva 1997
Harries A, Maher D. TB a clinical manual for
South East Asia. TB Research and Surveillance Unit. Global TB Programme WHO.
Geneva 1997
Mansyur, S., Temasonge, Aditama, T.Y.,
Jusuf, A., The Pattern of Antituberculosis Drug
in Pulmony, Tuberculosis Pattern, TB
Outpatient
Clinic,
Jurnal
Respiratory
Indonesia, 2001, Vol 21, p. 24-7.
Smith, C.M., Reynard, A.M., Essentials of
Pharmacology, Pensylvania, W.B. Sander
Company, 1995,p. 395-401.
Arimah, C. Pengobtan Tuberkulosis Secara
DOTS (Directly Observed Treatment Short
Course), Fatmawati Journal of Health Sciences,
1999, Vol, 1, p.103-6.
Wulandari, W., Pengobatan untuk Tuberkulosis : Pedoman untuk Program - program
Nasional. Hipokrates, Jakarta, 1996,hal. 3.
10. Abiyoso, Siswanto.Penyebab putus berobat
penderita tuberkulosis rawat jalan di RSUD Dr
Saiful Anwar. KONAS VIII PDPI. Malang 2-5
juli 1999.
11. Siswanto, Tatong H, Abijoso. Upaya menurunkan angka putus berobat pada penderita
tuberkulosis dengan menggunakan kartu
berobat TBC. Laporan akhir RISBINKES
Balitbang DEPKES 1998.
12. WHO, Fixed-dose combination tablets for the
treatment of tuberculosis, Reposrt of an
informal meeting held in Genewa, 27 April
1999

13. Martindale, The Extra Pharmacophoeia, Edisi
3 1, The Pharmaceutical Press, London, 1996.
14. Sir Colon Dollary, The Therapeutic Drugs,
Churchil Livingstone, London, 1991

Bul. Penel. Kesehatan, Vol. 32, No. 3, 2004: 127-134

15. Departermen Kesehatan Republik Indonesia,
1995. Farmakope Indonesia, Edisi IV, Jakarta,
Hal. 1 107.
16. Mulja, M. dan Syahrani, A., Aplikasi Analisis
Spektrofotometri UV-Vis, Mechipso Grafika,
Surabaya, 1989, hal. 28-45
17. Martin, A., Physical Chemical Principles in the
Pharmaceutical Science, Physical Pharmacy.
4' Edition, Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia, 1993, p. 290.
18. Paul D. Leedy : Practical Research, Planning
and Design, Mc Millan publ. Co., Inc. New
York, 1974 , pp. 42-56

19. Carr, G.P., Wahlich, J.C., A Practical Approach to Method Validation in Pharmaceutical
Analysis, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical, 1990, Vol 8, p. 611-18.

20. Indrayanto, G., Metode pada Analisis Kimia
Persahihan Analisa KCKT dan DensitometriKLT, Prosiding Berkelanjutan Apoteker,
FFUA, Surabaya, ISFI, 1994, p. 44-8.
21. Ashok Rattan, Kalia A, Achmad N,.
Multidrug-resistant
Mycobacteritim
tuberculosis: Moleculer perspective. Emerging
Infectious Diseases 19884: 195-207, Centers
for Disease Control