THE ROLE OF IMMUNE RESPONSE TO MAMMOTROPIC HORMONE ON NON CYCLIC MASTALGIA (Observational study and Longitudinal design) Repository - UNAIR REPOSITORY

PERAN RESPON IMUN TERHADAP HORMON MAMOTROPIK PADA MASTALGIA NON SIKLIK TANGGO, EDDY HERMAN Promotor : Prof.Dr.Med.Puruhito,dr,Sp,B.(K)TKV MAMMOTROPIC HORMONE; IMMUNE KKA KK Dis K 46/12 Tan p

  Copyright© 2011 by Airlangga University Library Surabaya

  RINGKASAN

PERAN RESPON IMUN TERHADAP HORMON MAMOTROPIK PADA

MASTALGIA NON SIKLIK

  

Penelitian Observasional, Disain Longitudinal

  Penelitian ini adalah penelitian obsevasional-exploratif dengan rancangan longitudinal

  

study , dengan memeriksa serum penderita mastalgia non siklik, dengan tujuan untuk

  menjelaskan peran respon imun yang berdasarkan reaksi inflamasi asosiasinya dengan hormon mamotropik yang dapat memodulasi nyeri postmenstruasi pada penderita

  

mastalgia non siklik (MNS). Sampel penelitian diambil di poliklinik onkologi RSUD

  Soetomo Surabaya secara consecutive sampling, sejak Juli 2006 sampai dengan Oktober 2007. Sebanyak 27 penderita mastalgia non siklik (sesuai dengan rumus besar sampel) diikutkan dalam penelitian ini sesuai dengan kriteria inklusif dan exklusif penelitian.

  Pengambilan serum darah penderita mastalgia non siklik untuk pemeriksaan sitokin inflamasi dan hormon dilakukan pada 2 fase yaitu pada fase premenstruasi dan fase

  

postmenstruasi . Pemeriksan sitokin menggunakan Produk R&D system untuk IL-6, IL-1,

  

IL-10 , dan Produk Diaclone untuk IL-2. Pemeriksaan hormon menggunakan metode

Elysa/Advia . Untuk membuktikan adanya pengaruh sitokin dan hormon mamotropik

  terhadap nyeri payudara (mastalgia non siklik) dilakukan uji analisa regressi logistik, dengan variabel independent (skala interval) adalah interleukin 1 beta, interleukin 2,

  

interleukin 6, interleukin 10 dan variabel intermediate adalah hormon estrogen,

progesteron, dan prolaktin . Variabel dependent (skala nominal) adalah nyeri payudara

  (mastalgia non siklik). Hasil penelitian menunjukkan bahwa terbukti interleukin 1 beta memodulasi nyeri post menstruasi pada penderita MNS secara significant pada p= 0,039 (p <0,009). Ditemukan pula kadar interleukin 1 beta dalam serum penderita premenstruasi dan post menstruasi meningkat ( mean 5,1 pg/ml pada premenstruasi, dan 3,2 pg/ml post menstruasi) dari nilai normal 1,996 pg/ml, dengan selisih penurunannya hanya 7,8,%. Hal ini terjadi karena pada waktu menstruasi berlangsung terjadi banyak kerusakan endometrium uterus, banyak epitel yang lepas,dibutuhkan banyak sel makrofag untuk membersihkan debris setelah diaktivasi oleh mikroba (macrophag

  IL-1 mampu masuk sirkulasi darah sistemik lalu menuju ke target organ yang mempunyai pasangan reseptor sesuai, dalam hal ini adalah organ payudara. Setelah berikatan dengan reseptror pada permukaan membrane sel payudara selanjutnya mempengaruhi pertumbuhan dan proliferasi epitel ductus menyebabkan permeabilitas membrane meningkat, dan terjadi influx Ca mengakibatkan pelepasan asam arachidonat. Dengan bantuan enzim Cox 2 dihasilkan prostaglandin yang dapat memodulasi nyeri. Sebaliknya interleukin 2, tidak terbukti dapat memodulasi nyeri post penstruasi penderita mastalgia non siklik, p = 0.995 (p<0,05), dimana kadarnya dalam darah tidak tinggi pada saat post menstruasi mean 0,63 pg/ml, normal 2,36 pg/ml sehingga tidak bisa masuk dalam aliran sirkulasi menuju ke organ target payudara. Interleukin-6 ditemukan tidak terbukti dapat memodulasi nyeri post menstruasi pada penderita mastalgia non siklik p =0.164 (p<0,05), dimana kadarnya dalam darah tidak meningkat mean 8,2 pg/ml, normal 0,44-9,96 pg/ml, dengan selisih penurunan hanya 12,9 % sehingga tidak mampu masuk dalam aliran darah sistemik menuju ke organ target payudara. Interleukin 10 tidak terbukti dapat memodulasi nyeri post menstruasi pada penderita mastalgia non siklik p= 0,501 (p<0,05), dan juga kadarnya dalam darah post menstruasi tidak mengalami peningkatan mean 4,8 pg/ml, normal 5.16 pg.ml. Rendahnya kadar IL-10 ini mungkin karena makrofag sudah tidak banyak dijumpai lagi pada post menstruasi dan mungkin sel darah sudah tidak memproduksi sel Th yang diketahui dapat memproduksi sitokin.

  Estrogen tidak terbukti dapat memodulasi nyeri post menstruasi penderita MNS secara significant p= 0,547 (p<0,05), dan kadarnya dalam batas normal mean 71,1 pg/ml, normal 27-246 pg/ml, sehingga tidak dapat menstimulasi proliferasi pertumbuhan duktus lactiferous, tidak terjadi pembengkakan payudara yuga tidak terjadi ischemia stroma payudara, sehingga tidak timbul nyeri. Kadar progesterone juga tidak terbukti dapat memodulasi nyeri post menstruasi pada penderita MNS secara significant p = 0,511 (p<0,05), dan kadarnya dalam darah adalah dalam batas normal mean 3,7 ng/ml, normal 0-95-21 ng/ml, sehingga tidak dapat menstimulasi proliferasi epitel lobulus dan alveoli payudara, tidak terjadi swelling, tidak terjadi ischemia, sehingga tidak timbul nyeri. Hormone prolaktin tidak terbukti dapat mamodulasi nyeri post menstruasi pada penderita MNS secara significant p = 0,505 (p<0,05), dan kadarnya pun dalam darah penderita post menstruasi MNS dalam batas normal mean 11,9 ng/ml, normal 1,9-25 ng/ml,tidak terjadi peningkatan kadar estrogen secara relatif yang dapat merangsang pelepasan prolaktin dari hipofise, prolactin tidak dapat memicu pertumbahan stroma payudara, tidak terjadi swelling dan ischemia, sehingga tidak timbul nyeri. Sebagai kesimpulan: peran respon imun yang diwakili oleh sitokin inflamasi Interleukin 1 beta memodulasi nyeri post menstruasi penderita mastalgia non siklik, sebaliknya tidak pada interleukin 2, interleukin 6 dan Interleukin 10. Pengaruh hormone mamotropik yang diwakili oleh hormone estrogen, progesterone dan prolaktin tidak terbukti dapat memodulasi nyeri pada penderita mastalgia non siklik. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa peran hormon mamotropik pada post menstruasi penderita mastalgia non siklik tidak mempunyai kontribusi memodulasi nyeri (mastalgia non siklik). Untuk mencapai hasil yang optimal, diusulkan pengamatan pada sample yang lebih besar, melakukan pemeriksaan sitokin inflamasi lainnya seperti TNF alfa, IL-12,

  IFN gama, serta faktor lain yang dapat mempengaruhi patogenesis nyeri seperti pemeriksaan asam lemak gamalinoleic acid dan betaendorfin.Untuk mencapai hasil yang

  

mid-luteal dan mid- proliferasi, dan early prolifrerasi.Juga diusulkan melakukan

  pemeriksaan biopsy jaringan payudara pada penderita mastalgia non siklik untuk mengetahui adanya reseptor sitokin, dan reseptor hormonal. Untuk pengelolaan mastalgia non siklik dapat dipertimbangkan interfensi Il-1 inhibitor sebagai salah satu modalitas terapi, akan tetapi perlu penelitian lebih jauh dengan sampel yang lebih besar.

  

SUMMARY

THE ROLE OF IMMUN RESPONSE TO MAMMOTROPIC HORMON ON NON

CYCLIC MASTALGIA

Observational study and longitudinal design

EDDY HERMAN TANGGO

  This study is an observational study with longitudinal design using collecting mastalgia non cyclic patients who is come to see oncology policlinic RSU Dr Soetomo during July 2006 to November 2007. The aims of study to explain the influenced cytokines inflammation associate with mammotropic hormone to modulate pain post menstrual on non cyclic mastalgia patients. There are 27 non cyclic mastalgia patients eligible this study according to inclusive criteria and exclusive criteria, age 18-46 year (mean 33,3y).Blood serum examinations performed on premenstrual phase and postmenstrual phase, and determination by product R&D system for IL-1, IL-6, IL-10 and Diaclone system for IL-2. Hormonal study of estrogen, progesterone, and prolactin are determined by Elisa method. Logistic regression analysis performed to explore the role of cytokines inflammation (as an independent variables) and associate to mammotropic hormone (as an intermediate variables) to modulate pain post menstrual (as a dependent variable). The Results of study reveal interleukin 1 beta could modulate pain (mastalgia) post menstrual significantly p= 0.039 (p<0, 05). Concentration IL-1 increase both premenstrual and post menstrual phase, mean 5, 1 pg/ml, 3, 2 pg/ml respectively, as normally 1,996 pg/ml. The larger concentration of IL-1 may produce by endothelial cell disruption, and macrophages activated. The IL-1 may enter to systemic circulation to reach organ target such as breast or hypothalamic and binding with its receptor on the surface membrane and than act to interfere the proliferation of the ductal and lobular system in parenchyma of the breast and calcium influx may be done. Arachidonic acid liberates from cell membrane by activation of phosphotydil-cholin lipase A2 (PLA2) and produced prostaglandin which is interfered by cyclooxygenase 2 (COX-2) enzymes. On the other hand, interleukin 2 could not modulate pain significantly p= 0.995 (p<0, 05). Il-2 concentration in blood serum shown very low on postmenstrual state with mean 0,63 pg/ml cause not able to enter the systemic circulation to achieve organs target such as breast or hypothalamic.Th2 cells could not produce IL-2 because IL-10 could not able converted Th 1 to Th2. Not like IL- 1, IL-6 could not modulate pain postmenstrual on non cyclic mastalgia patient significantly, p=0,064 (p<0,05) due to .have lower level concentration shown in blood serum mean 8,2 pg/ml which is normally between 0,44-9,96 pg/ml, that is way IL-6 could not able to enter the blood stream to go to achieve organs target likes breast or hypothalamic. IL-10, which known as a regulator of inflammation cytokine could not significantly p= 0,501 (p<0, 05). The concentration of IL-10 in blood serum reveal lower mean 4,8 pg/ml, normally 5,16 pg/ml. Macrophages resources decrease, blood insufficiency may cause IL-10 could not be produced. On hormonal study reveal that estrogen could not modulate pain post menstrual status on non cyclic mastalgia patients with significantly p =0,547 (p <0, 05). It is found in normal level mean 71, 1 pg/ml which is normally 27-246 pg/ml. Estrogen is not able to induced breast epithelial cell act to proliferation to support growing of ductal and lobular component that is make breast swelling and pain. Progesteron hormone that could be induced proliferation of lobular component of the breast not shown in this study, there were in normal concentration mean 3,7 ng/ml which is normally 0,95-21 ng/ml. Progesteron hormone revealed not significant to modulate pain post menstrual phase on non cyclic mastalgia patients with p= 0.511 (p<0,05). Prolactin hormone known to influenced growth of stromal component that is induced by hyper estrogen relative shown in normal level mean 11,9 ng/ml, which is normally rank 1,9-25 ng/ml. Prolactin hormone could not modulate pain post menstrual on non cyclic mastalgia patient with p= 0,505 (p <0,05). The conclusion of study reveal that interleukin 1 beta modulate pain post menstrual phase on non cyclic mastalgia patients, and contradictive with IL-2, Il-6, IL-10, Estrogen, progesterone and prolactine hormone that not influenced breast pain on post menstrual phase. For a while it is assess that hormonal influenced had not contribution to modulate pain post menstrual whereas inflammation cytokine of interleukin 1 beta could modulate pain on non cyclic mastalgia patient. Not for this time, it is suggestion to interfere the consideration of inhibitor interleukin 1 beta as a one of modality treatment in non cyclic mastalgia. It is suggestion to investigate larger sampling, to perform the examination of blood serum more than two phases such as on mid-luteal or mid and early proliferation phase. Also suggestion is to perform spacemen biopsy from breast tissue to examine cytokines receptor and hormone receptors. Management of non cyclic mastalgia could be considered intervention of interleukin-1 inhibitor as one of a modality treatment, but need larger samples for further investigation.

  

ABSTRAK

PERAN RESPON IMUN TERHADAP HORMON MAMMOTROPIK PADA

MASTALGIA NON SIKLIK

Penelitian Observasi and disain Longitudinal

EDDY HERMAN TANGGO

  

Mastalgia atau nyeri payudara merupakan nyeri yang paling banyak dialami

  oleh seorang wanita selama hidupnya (45-78%) dan sangat erat hubungannya dengan siklus menstruasi. Sekitar 30-32 penderita mastalgia non siklik yang datang berobat ke poliklinik onkologi satu atap Surabaya setiap bulan. Pengobatan hormonal, nonhormonal masih belum mapan benar, karena masih dijumpai efek samping yang tinggi, dan angka kekambuhan yang tinggi (30-60%). Mastalgia siklik (MS) merupakan nyeri payudara yang ada hubungannya dengan siklus menstruasi dan lebih respon terhadap pengobatan hormonal, sebaliknya mastalgia non siklik (MNS) memberikan respon yang sedikit terhadap pengobatan hormonal. MNS lebih sering mengenai satu sisi payudara, bisa saat menstruasi berlangsung,terjadi kerusakan luas dari selaput endometrium, terlihat banyak sel inflamasi ( neurofil, makrofag, NK cell ) yang bertanggung jawab terhadap response inflamasi ini untuk mempertahankan homeostasis.(fagositosis dan repair) Di sisi lain sel-sel mediator inflamasi ini memproduksi sitokin inflamasi yang dapat memodulasi nyeri. Ini menunjukkan bahwa MNS ini merupakan bagian dari respons immunologi namun bagaimana mekanisme terjadi nyeri ini belum terungkap jelas. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuktikan pengaruh sitokin inflamasi memodulasi nyeri payudara post menstruasi pada penderita mastalgia non siklik asosiasinya dengan hormom mamotropik. Sebanyak 27 penderita MNS diikutkan dalam penelitian ini, umur 18-35 thn, rerata 33,3 thn, dan terdiri atas 16 penderita nyeri dengan palpasi, dan 11 penderita nyeri tanpa palpasi dengan rancangan penelitian studi longitudinal. Pengambilan darah dilakukan 2 kali yaitu pada premenstruasi dan post menstruasi. Sebagai variabel independent adalah interleukin-1, interleukin-2, interleukin 6, dan interleukin 10. Variabel intermediate adalah hormon estrogen, progesteron, prolaktin. Sebagai variabel bebas adalah nyeri post menstruasi. Pemeriksaan sitokin dengan R&D System, dan Diaclone, sedang pemeriksaan hormon dengan metode Elyza/Advia. Hasil penelitian : ada hubungan yang bermagna antara interleukin -1 dengan kejadian nyeri post menstruasi pada penderita mastalgia non siklik, p=0, 039 (p<0.05).Tidak ada hubungan bermagna pada Il-2, Il-6, IL-10, estrogen, progesteron dan prolaktin terhadap nyeri postmenstruasi pada penderita mastalgia non siklik. Kesimpulan: sitokin inflamasi yaitu Il-1 beta dapat memodulasi nyeri pada penderita mastalgia non siklik dan tidak ada hubungaannya dengan hormone mamotropik. Untuk memperoleh hasil yang optimal dan akurat diusulkan pengambilan darah lebih 2 kali , yaitu pada masa mid luteal, mid prolifrasi dan awal fase proliferasi. Juga diusulkan pemeriksaan sitokin inflamasi lainnya, pemeriksaan biopsi jaringan payudara untuk mengetahui adanya reseptor sitokin dan reseptor hormonal . Untuk pengelolaan mastalgia non siklik dapat dipertimbangkan inhibitor IL-1 beta sebagai salah satu modalitas terapi, namun perlu penelitian lebih banyak dan sample yang lebih besar.

  Kata kunci : mastalgia non siklik, respon imun,sitokin inflamasi,hormon mamotropik. ABSTRACT THE ROLE OF IMMUNE RESPONSE TO MAMMOTROPIC HORMONE ON NON CYCLIC MASTALGIA (Observational study and Longitudinal design) EDDY HERMAN TANGGO

  Breast pain (mastalgia) is one of the most common breast symptom experienced by woman (45-78%) during her lifetime, that strong related to menstrual cycles. There were 35- 40 mastalgia patients undergo medical treatment each month at clinical oncology RSUD Dr Soetomo general Hospital Surabaya. Conventional therapy with hormonal or non-hormonal agent like herbal drug, and non steroidal anti-inflammation drug unsuccessful yet due to highly side effects, and more relapsed (30-60%). Cyclic mastalgia (CM) is breast pain that has a clear relationship to the menstrual cycle and more influenced by hormonal appearance, contradictive with Non cyclic mastlagia (NCM) bilateral breast and diffuse and the pain may be sharp and shooting with radiation to the axilla or arm. NCM is more defined in one site of the breast and more localized with duration tends to be shorter 2-7 days, and the frequency may 2-3 times in a period. NCM may be arise from CM continuity after menstrual period finished and still exist or episode during post menstruation, it is mean there is a little hormonal effect. During menstrual period, endometrial wall disruption, circulating effector cells (neutrophils, macrophages activated, NK cells) act to early phagocyte and killing microbes and secretion of cytokines that stimulate inflammation, lysis of infected cells, activation of macrophages, as an immune response to maintain homeostasis. It is mean that NCM is a part of immunologic reaction, even if the mechanism of action is still unclear. The aim of study: are there inflammatory cytokines could influence breast pain post menstruation on non cyclic mastalgia patients. Try to explore this mechanism, observation longitudinal study design was performed. 27 NCM patients eligible this study consist of 16 palpable with pain, 11 non-palpable with pain, 18-45 years old, mean 33,3 y. Serum examination underwent twice on premenstrual and post menstrual situation. Cytokines analysis is performed by product R &D system and Diaclone, while hormones assay by Elyze/Advia method. The analytical study by Logistic Regression was suggestion which independent variables are interleukin-1, interleukin-2, interleukine-6, interleukin-10, and intermediate variables are estrogen, progesterone and prolactine. Dependent variable is breast pain. Result: There is strong correlation designated by interleukin-1 to modulate pain post menstruation on non cyclic mastalgia patients, significant value p = 0,039 (p < 0,05). Not significant shown on interleukin-2, interleukin-6, interleukin-10, estrogen, progesterone and prolactin. Conclusion: Inflammation cytokine could influence breast pain on post menstrual non cyclic mastalgia. In order to achieve maximal interference the other inflammation cytokines, suggestion to performed several times to examine serum samples in a period of menstrual cycles. It is suggestion to examine others inflammation cytokines, and to perform tissue biopsy on breast tissue to determine cytokines receptor and hormonal receptors. Treatment non cyclic mastalgia not interference with hormonal agent but more suggestion to cytokines inhibitor or another modalities need more study further.

  

Key words: Non cyclic mastalgia, immune response, inflammation cytokines,

mamotropic hormones.