Prediksi parameter farmakokinetika atenolol pada manusia dari berbagai spesies secara in silico.

-

RSI RAS U D AYAN A

u n

t u k Pe m b a n gu n a n B e r k e l a n i u t a n

K UT IR 29 30 0 KT O B ER 20 15
.

m

!

* ÈS I

P
P

'

4

-

L EM B A GA PEN E M T IA N U

P E N G A B D I A N K E PA D A M A SY A R A K A T

_

P A N IT I A S EM I N A R
Pr o f D r Dr Ke t u t Su

p e lin d u

n

pe

n ase

ha t

pe

n a n

Pe

n

ga

Ke t u

g

gg u
ra

n

:

gj a w

a

b

h

n

a

Pr o f D r I r 1 N y o

m a n

a

de M

e re

da ha r a

:

Gu s m

n

Pu t

u

m aja ,

Mp

Ph D

,

Sa r i a s i h , S E

(Ko o r d i n a t o r )

Ari M

u

ly a n i S E
,

I Ge d e N g u r a h A r y a w
I M a d e T a r ka

Si e 1l m i a h / P r o s i d i n g

ya Te

a

t i, S H

Pu t u Y a d n y a , S E

Ke s e k r e t a r ia t a n

,

,

l r I d a A y u A s t a r i n i , M Sc
Ni W aya

iy a s a M S

ga w a

:

a n ia r

m r

G d e A n t a r a M En
g

Pr o f D r Ir I G e d e Ra i M

a

Se k r e t a r i s
Be

de Da

Pr o f D r D r h 1 M
Dr s M

i k a , S P PD KEM D

a st

a n

,

S Ko

m

Pr o f D r D r h I N y o m a n S u a r s a n a , M Si (Ko o r d)
D r Dr h I N y o m a n S u a r t a M S i
,

D r I r Id a Ba g u s W a y a
IW

a

y a n Ga y u

n

n

g

:

D r Dr h 1 N e

n

MP

,

,

M Si

i, S S
M Sc , P h D

a t i n ia s i h ,

D r a N i Lu h W

n a m

W id h a r m a , S E

ld a A y u Dw i U d iy a

S i e A c a r a / Si d a

Gu

n

g a h K e r t a B e s u n g , M Si
I Ke t u t M a n g k u B u d i a s a , S Pt , M Si
n

(Ko o r d )

D r 1 Ke t u t W e s t r a , S H M H

d r Ka d e k Sw

a st

i k a , M Ke s

P u t u A y u A s t y Se

j

n a

Pr a t iw i, S S

,

M Hu

m

I M a d e S u k e w ij a y a , S P , M S c

S i e P u b li k a s i , D e k o

da n Do ku

m e ntasi

rasi
:

1 Ke t u t O ka p u

Id a B a g u s M
I Ke t u t T a w
Si e Ko

n su m si

Ni w

a

a

rn aw an

,

S So

s

(Ko o r d )

d e Pu j a

e r,

S E

y a n A r i s u d i a r t i n i , s E , M Si

N i Ke t u t R u

m

i n i, S E

ld a A y u A d i A g u

n

g

(Ko o r d )

Si e T r a n s p o r t a s i d a n
A ko m o d a s i

Drs I W

:

Si e Ke

a

/ Sp o n s o

a m ana n

Si e P e r l e n g k a p a

Re v i e

Pe

n

r

w e r

yu

n

n

ya

Su a r t h a

n

1W a y a

n

A g u s Su

1W

n

Sw

ya

a

Ny o

Si e D a n

a

m e n

d ia

e

Su d a l a

m an

d e Sa w i t r a S E

:

M

:

IW

a

ya

n

Su k a r y a

:

IW

a

ya

n

Su p a r t a

IW

a

ya

n

Re w a

a

dra

,

( Ko o r d i n a t o r )

/ Ed i t o r /

t in g

1 Ni M

a

d e A r y Es t a D e

2 Pr o f D r

D r s I B Pu t

a

5 Pr o f D r
6 Pr o f D r

Ir

N i Ke t

9 Dr

a

d e A l it K a r y a w

a n

,

M Hu

m

Sa l a i n , D EA

g a h Su j a y a , M A g r S c , P h D
N i N e n g a h D w i Fa t m a w a t i, S p M K , P h D
A g o e s G a n e s h a Ra h y u d a

7 Ir I N e
8 Dr

ut

I M

n

1 0 P u t u A l it S u t h a

1 1 1 Pu t

u

S u d i a r t a SP
,

1 2 D r 1r Y o h a

nes

13 Dr P A n d r e
14 I W

a

ya

n aya

n

as

a

Se t iy o

18 P r o f B e

rna r

1 9 Pr o f D r Ke t

M En g S c , P h D

,

M Si

,

,

Ph D

M P

,

N o a k , S H , M Si

Ka

a

ran

d e A r m in i W ie n

1 6 Pr o f D r I B W i r a w
1 7 P r o f N Su t a

ST

,

Ge d e A st a w

1 5 D r 1r N i M

n

t ra

din

us

ut

Su

P HD ( Ko

h a r d ika , M S

Su p a s t i D h a r m a w a n , SH
Dr h N i K e t u t Su w i t i , M K e s

4 Dr

M Sc

,

Ya d n y a , M A

ra

3 Pr o f D r Ir 1 G e d e M

i W i r a s t u t i, S T

w

a n

,

g , SSI, M SI P H D
d i (1PB )
,

M S (U N A IR )

( IT S )
M

a r ia

j

,

ra aya

Pu r w a n t o

M A (U l }

(U G M )

,

LLM

o rd

)

Iw

17 0 5 17 15

H

a n

:

D e s a B e n g k a la , Ke c a m a t a n
K u b u t a m b a h (U n i v e s i t a s U d a y a

""

Po t e

Ko 1 8

t"

S r i nR d.

17 1 5 1 7 2 5

Po t e

y

u

-

KO 1 9

)d rlu

17

C oO k o r d a l s t r i

.
2
5 17 3 5

A r is a

n

KO 2 0

ti

3 t 1

m

in

a r

M

P a r a le l l

o

de

ra

Fe

n

n o

(U n i v e s i t a s

n

)

n a

D a r i Ek s t

n

T e r p u r i f i k a s i H e r b a Sa

a n

m

ra

k

b i lo t o

KO D E

=
X

J U D U L & 1N ST IT U S I

St

n

Ra

d

.

.

m

l i ST
,

D r En g M
H u s t im

,

D r 1r S u
Ha

m

ST

u ra

TM 1
,

,

lia

MT

m arn

i

i d A ly , M T

w i d iy a r t a

u

Pe

d i Pe r i l a k u A t r i b u t W

n

gu

j

n u

n g Sw

M

a

ka s s a

r

M

a

ka

)

sa r

k is t r i p u t r i
ku s u m a k

a

( U n i v e r s it a s
re n si

kt u

a

la y a n D i K o t a

M

Ha sa

a sy a r a

n u

d in

,

ka t

T e r h a d a p U p a y a Pe
TM 2

TM 3

n g e n d a lia n
Ke b i s i n g a n La l u L i n t a s J a l a n D i

ka s s a

Ko t a M

a

Ha s a

d in

TM 4

TM 5

(u

n i v e r s it a s

)

M a ka s a

r

St u d i T i n g k a t P o l u t a

n

Da

n

n u

,

Ja l a n A r t e r i K o t a M

de n ga n
Pe

Ha s a
rm u

v a r ia s

e r s it a s

g u ku

n u

ka s s a

M a t e r ia l D e n g a

n

r

d in , M

a

ka s a

r

ka a n b a j a k a r b o

Uda ya
e

ra n

a

i t e ka n

Ko

n

N o 2 , So 2 ,

Co Pa d a u d a r a A m b i e n D i

(U n i v
co

)

g JEM B R A N A

Ke k a s a r a n p e

13 4 0 1 3 5 0

Uda y a

A kt iv it a s A n t i o k s i d a

(U n i v e r s it a s
13 3 0 1 3 4 0

id

o no

l K u l it B a t a n g G a y a m
(I n o c a r p u s F a g i f e r u s Fo s b ) S e b a g a i
Da

St u d i P r e f e

13 2o 13 3 o

g a n T o t a l Fla v

n

T RA N SP O RT A SI D A N M A N U FA KT U R (T M

W A KT U

1 3 10 1 3 2 0

du

n

)

n a

t o r , d ip i lih d a r i m a s in g m a s in g p e s e r t a r u a n g )

T EM P A T R u

13 0 0 1 3 1 0

i Ka

ns

Ud a y a

D IS K U S I

(Se b a g a i

Se

i A n t ig l i k a s i D a n A k t i v it a s
u s n a h (Sc a v e n g i n g ) R a d i k a l

B e b a s D a r i Ek s t r a k U b i J a l a r U n g u

A
1 1
L/

m

)

ns

(u n i v e r s i t a s

"

l 1d

Pe

n a

n a

f is ie
M

a n

da

n su

)
n

dut

)

n

eto

A bs o r ps i
de Ta bu n g
20

Seminar Nasional Sains dan Teknologi (SENASTEK-2015), Kuta, Bali, INDONESIA, 29 – 30 Oktober 2015

P

PREDIKSI PARAMETER FARMAKOKINETIKA
ATENOLOL PADA MANUSIA DARI BERBAGAI SPESIES
SECARA IN SILICO
L. P. Mirah Kusuma Dewi, Cokorda Istri Sri Arisanti, I Putu Yogi Budi Irawan , I M.A. Gelgel Wirasuta*
Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Udayana, Bukit Jimbaran, Badung
Corresponding author : mgelgel1@yahoo.de

PENDAHULUAN

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pengembangan penelitian pre-klinik berkaitan penetapan
parameter farmakokinetika (PF) suatu senyawa obat baru seringkali
terkendala pemenuhan ethical-clearance terkait keamanannya untuk
penelitian pada manusia. Penyediaan data prediksi parameter
farmakokinetika in silico dapat digunakan untuk meminimalkan
kegagalan pengujian pada hewan uji berupa kematian hewan uji.
Selain itu data prediksi tersebut juga berguna untuk memprediksikan
keamanan pengujian jika dilakukan pada manusia saat administrasi
senyawa uji dilakukan pada dosis tertentu ataupun penetapan dosis
untuk senyawa obat baru pada desain uji klinik.
Untuk itu, dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika
menggunakan atenolol yang merupakan salah satu obat golongan βbloker yang digunakan dalam terapi hipertensi, angina pectoris dan
infark miocardial sebagai model secara in silico.

Data farmakokinetika atenolol preklinik digunakan untuk
memprediksi model PF antar-spesies menggunakan model SA dan
CorA sebagai berikut.

Spesies
Tikus

Kelinci
Anjing

Model PK
3-kompartemen
terbuka
2-kompartemen
terbuka
3-kompartemen
terbuka

Data
Publikasi
D dan Kadar plasmawaktu pada jam ke 0,17;
0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12
D, λi, Vc, Vss, Cl, k12,
k21, k10
D, αi, λi, k10

Diturunkan
αi, λi, Vb,
Vss, Cl
αi, Vb
Vb, Vss, Cl

Referensi

Kadar (µg/mL)

Penelitian ini memanfaatkan data pubikasi farmakokinetika
hewan dari beberapa spesies beserta data parameternya. Data
diperlukan meliputi model kadar plasma waktu intravena:
Cpiv(t)=DΣni=1αie-λit, beserta parameter klirens total (Cl), dosis
(D), volume distribusi steady-state (Vss), dan volume distribusi
terminal (Vβ).

10

0

0.1

5

10

15

20

25

30

Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA
Css-MRT-Wajima

0.01
Waktu (jam)

Konversi dari Cpiv(t) kelinci (dosis 50 mg)
10

Dedrick-SA

1

Dedrick-CorA

0.1 0

5

10

15

20

25

30

Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA

0.01

Css-MRT-Wajima
0.001

Ref

0.0001

Waktu (jam)

Konversi dari Cpiv(t) anjing (dosis 50 mg)

Celardo et al.,
1987

Prosedur
Parameter farmakokinetika dari masing-masing spesies dibuatkan
model antar-spesies menggunakan model alometri sederhana (SA)
dan alometri terkoreksi (CorA) seperti pada penelitian Bergh et al
(2011). Selanjutnya dilakukan prediksi parameter farmakokinetika
dengan metode SA, CorA, dan Wajima scale-up (Wajima et al., 2002;
Wajima et al., 2003). Prediksi farmakokinetika atenolol pada manusia
dilakukan dengan mengkonversi αi dan λi hewan menuju αi dan λi
manusia. Skema kerja umum diuraikan sebagai berikut.

Dedrick-CorA

1

0.001

Mehvar et al.,
1990

McAINSH and
Holmes, 1983

Dedrick-SA

Referensi

10

Kadar (µg/mL)

Data

Konversi dari Cpiv(t) tikus (dosis 50 mg)

Kadar (µg/mL)

METODE PENELITIAN

Eksponen dari model SA dan CorA, beserta parameter
farmakokinetika terprediksi pada manusia dimanfaatkan untuk
membuat model dan memprediksi kadar plasma-waktu atenolol pada
manusia dewasa.

Dedrick-SA
1

Dedrick-CorA
0

5

10

15

20

25

30

Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA

0.1

Css-MRT-Wajima
Ref

0.01

Waktu (jam)

KESIMPULAN
Hasil evaluasi menunjukkan model Css-MRT-CorA yang
menggunakan data atenolol dari anjing memiliki model yang paling
mendekati manusia (WFE < 2). Hal ini juga didukung dari hasil
evaluasi FE semua parameter dengan model ini memberikan FE < 2
yang mengindikasikan bahwa model prediksi ini mendekati model
pada manusia secara in vivo

UCAPAN TERIMAKASIH
Penelitian ini didanai dari dana DIPA-PNBP FMIPA Universitas
Udayana

REFERENSI

Bergh,

Evaluasi
Akurasi hasil prediksi dari PF antar spesies hewan uji ke PF
manusia ditetapkan dengan menggunakan weighted fold error (WFE)
dan fold error (FE). Adapun kriteria FE dan WFE digunakan, yaitu
< 2, < 3, dan < 5

A.V.,
Sinha,
V.,
Gilissen,
R.,
Straetemans
R., Wuyts, K., Morrison, D., Bijnens, L., and Mackie C. 2011. Prediction of Human
Oral Plasma Concentration-Time Profiles Using Preclinical Data. Clin
Pharmacokinet. Vol. 50(8): 505-517.
Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2002. Prediction of Human Clearance
from Animal Data and Molecular Structural Parameters using Multivariate
Regression Analysis. J Pharm Sci. Vol. 91(12): 2489-2499.
Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2003. Prediction of Human
Pharmacokinetics from Animal Data and Molecular Structural Parameters using
Multivariate Regression Analysis: Volume of Distribution at Steady-State. J Pharm
Pharmacol. Vol. 55: 939-949.