Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium Channel Blocker dengan Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi Hipertensi pada Kehamilan.
IDENTIFIKASI SENYAWA FITOKIMIA CALCIUM CHANNEL
BLOCKER DENGAN MOLECULAR DOCKING SEBAGAI
PENGEMBANGAN TERAPI HIPERTENSI PADA KEHAMILAN
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
ASMA AZIZAH
G0013043
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Surakarta
2017
PENGESAHAN SKRIPSI
Skripsi dengan judul: Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium Channel
Blocker dengan Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi Hipertensi
pada Kehamilan
Asma Azizah, NIM: G0013043, Tahun: 2017
Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Pada Hari Kamis, Tanggal 26 Januari 2017
Pembimbing Utama
Nama : Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc.
NIP : 19800718 200604 2 001
(........................................)
Pembimbing Pendamping
Nama : Muthmainah, dr., M.Neurosci.
NIP : 19840707 200912 2 003
(........................................)
Penguji Utama
Nama : Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed.
NIP : 19810401 200501 2 001
(........................................)
Surakarta, .................................
Kepala Program Studi
Ketua Tim Skripsi
Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi
NIP. 19830509 200801 2 005
ii
Sinu Andhi Jusuf, dr., M.Kes
NIP. 19700607 200112 1 002
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah
diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan
sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam
naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 26 Januari 2017
Asma Azizah
NIM.G0013043
iii
ABSTRAK
Asma Azizah, G0013043, 2017. Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium
Channel Blocker dengan Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi
Hipertensi pada Kehamilan. Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas
Maret, Surakarta.
Latar Belakang: Hipertensi dalam kehamilan merupakan satu dari tiga penyebab
utama kematian ibu di Indonesia. Terapi yang saat ini digunakan adalah
nifedipine. Nifedipine merupakan calcium channel blocker yang bekerja pada
Cav1.2. Hingga saat ini, nifedipine belum cukup efektif untuk menurunkan
prevalensi kejadian hipertensi kehamilan sehingga dibutuhkan pencarian obat
baru yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit. Herbal Indonesia
memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai obat. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengidentifikasi fitokimia herbal Indonesia yang dapat berperan sebagai
calcium channel blocker.
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika dengan
metode molecular docking. Struktur tiga dimensi kanal kalsium manusia Cav1.2
didapatkan melalui pemodelan homologi dengan target kanal kalsium Q13936
dan template kanal kalsium kelinci dari laman Protein Data Bank (PDB) dengan
kode akses 5GJW. Pemodelan dilakukan dengan memanfaatkan laman SWISSMODEL. Standar nifedipine didapatkan melalui laman ZINC database dengan
kode akses ZINC19594578. Senyawa aktif diperoleh dari HerbalDB dan struktur
tiga dimensi senyawa diperoleh dari PubChem National Center for Biotechnology
Information (NCBI). Penelitian ini menggunakan software AutoDock Vina 1.1.2
untuk menganalisis energi ikatan. Visualisisasi dilakukan dengan software
Chimera 1.10 dan PyMol 1.3.
Hasil Penelitian: Model yang didapatkan memiliki kesamaan sequence sebesar
72,35% dengan Cav1.2 manusia. Skor docking yang dihasilkan model Cav1.2
dengan nifedipine adalah -2,1 kkal/mol dengan lokasi ikatan pada Gln1060,
Phe1129, Ser1132, dan Ile1173. Senyawa obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine,
oxonantenine, dan morindone merupakan senyawa terbaik berdasarkan skor
docking, kriteria Lipinski, interaksi, dan konformasi yang sesuai dengan
nifedipine.
Simpulan Penelitian: Obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine, oxonantenine,
dan morindone berpotensi sebagai calcium channel blocker secara komputasi. Uji
in vitro sebaiknya dilakukan untuk membuktikan efek inhibisi kalsium pada kanal
Cav1.2
Kata Kunci: Hipertensi dalam kehamilan, herbal, molecular docking, nifedipine,
calcium channel blocker
iv
ABSTRACT
Asma Azizah, G0013043, 2017. Identification of Phytochemical as Calcium
Channel Blocker by Molecular Docking for Treatment of Hypertension in
Pregnancy. Mini Thesis. Faculty of Medicine, Universitas Sebelas Maret,
Surakarta.
Introduction: Hypertension in pregnancy is one of the three main causes of
maternal mortality in Indonesia. The currently used therapy is nifedipine.
Nifedipine is a calcium channel blocker that works on Cav1.2. Until now,
nifedipine has not been effective enough to reduce the prevalence of hypertension
in pregnancy so that the search for new, more effective drugs with fewer side
effects is needed. Indonesian herbs have the potential to be developed as a drug.
The purpose of this study was to identify Indonesian herbs phytochemicals that
could act as a calcium channel blocker.
Methods: The research was a bioinformatics study with molecular docking
method. Three-dimensional structure of human calcium channel Cav1.2 was
obtained from homology modeling with target sequence human calcium channel
Q13936 and template from rabbit calcium channel obtained froom PDB with an
access code 5GJW. Nifedipine was used as a standard ligand and obtained from
ZINC database with an access code ZINC19594578. The active compounds were
obtained from HerbalDB and the three-dimensional structure was from PubChem
National Center for Biotechnology Information (NCBI). This study used
AutoDock Vina 1.1.2 to analyze the binding affinity. Visualization was done with
Chimera 1.10 and PyMol 1.3.
Results: The model had 72,35% sequence identity with human Cav1.2. The
docking scores between Cav1.2 model and nifedipine was -2,1 kcal/mol at
binding site Gln1060, Phe1129, Ser1132, and Ile1173. The compound obtusifolin 2glucoside, actinodaphnine, oxonantenine, and morindone was the best compound
based on the docking scores, Lipinski’s criteria, interaction, and conformation
with nifedipine.
Conclusions: Obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine, oxonantenine, and
morindone potential to become calcium channel blocker computationally. In vitro
assay should be used to evaluate the antagonist effect of those phytochemical on
calcium channel blocker Cav1.2.
Keywords: Pregnancy hypertension, herbal, molecular docking , nifedipine,
calcium channel blocker
v
PRAKATA
Alhamdulillah, segala puji bagi Allah Rabb Semesta Alam, karena atas nikmat
dan karuniaNya yang tak terhingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan
judul “Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium Channel Blocker dengan
Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi Hipertensi pada Kehamilan.”
Penyusunan skripsi ini dapat terlaksana dengan baik atas bimbingan dan
bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dengan hormat penulis
menyampaikan ucapan terima kasih kepada:
1. Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc dan Muthmainah, dr., M.Neurosci selaku
pembimbing 1 dan pembimbing 2. Terima kasih atas waktu, ilmu, doa, dan
motivasi yang telah diberikan.
2. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed selaku penguji skripsi. Terima kasih atas
masukan dan saran demi kesempurnaan skripsi ini.
3. Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM yang banyak mengarahkan dan
memberi masukan terkait molecular docking.
4. Tim skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. Kedua orangtua tercinta, Abi Hendri dan Ummi Irma; serta ketiga adik Urwah,
Muhammad, dan Khadijah atas segala doa, motivasi, dan kesabarannya.
6. Amy Budhi Kurniawan, Ammah Murni, Ibu Niken Saptarini dan Ammah Rini
Kusumarupi. Terima kasih atas support selama ini.
7. Keluarga Pesmi Arroyyan sebagai rumah pertama di Solo.
8. Keluarga Lingkar Diskusi atas semangat, nasehat, dan dukungannya yang tak
terganti terutama rekan-rekan 2013: Maul, Lina, Febri, Farha, Nibras, Nadia,
Irma, Safirah, dan Mbak Yasmin.
9. Keluarga Ilmu Qur’an, Biro AAI FK, dan SKI FK; terima kasih atas segala
pelajaran hidup yang mendewasakan.
10. Teman-teman tutorial A8, A10, A2. Terima kasih atas ilmu dan support
semangatnya.
11. Rekan-rekan grup Riset Moldock: Adam, Andre, Arifin, Febri, Fadhila,
Humam, Kamil, Khariz, dan Safirah. Terima kasih atas bantuan dan
dukungannya.
12. Seluruh pihak yang telah membantu dalam penyusunan skripsi ini yang tidak
bisa disebutkan satu per satu. Terima kasih atas doa, semangat, dan dukungan
yang diberikan.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi
ini. Akhir kata, semoga skripsi ini bermanfaat bagi pengembangan ilmu.
Surakarta, 20 Januari 2017
Asma Azizah
vi
DAFTAR ISI
PRAKATA ......................................................................................................... vi
DAFTAR ISI ..................................................................................................... vii
DAFTAR TABEL .............................................................................................. ix
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... x
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................... xi
DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xii
BAB I
PENDAHULUAN................................................................................ 1
A. Latar Belakang ................................................................................ 1
B. Rumusan Masalah ........................................................................... 4
C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4
D. Manfaat Penelitian........................................................................... 4
BAB II LANDASAN TEORI ........................................................................... 5
A. Tinjauan Pustaka ............................................................................. 5
1. Hipertensi dalam Kehamilan ....................................................... 5
2. Kalsium ...................................................................................... 13
3. Struktur Molekuler Nifedipine .................................................. 16
4. Tanaman Herbal Indonesia ........................................................ 18
5. Proses Pengembangan Obat....................................................... 19
6. Molecular Docking .................................................................... 21
B. Kerangka Pemikiran ...................................................................... 24
C. Hipotesis ........................................................................................ 25
vii
BAB III METODE PENELITIAN ................................................................... 26
A. Jenis Penelitian .............................................................................. 26
B. Lokasi Penelitian ........................................................................... 26
C. Sampel Penelitian .......................................................................... 26
D. Rancangan Penelitian .................................................................... 27
E. Instrumen Penelitian ...................................................................... 28
F. Cara Kerja Penelitian ..................................................................... 28
G. Teknik Analisis Data ..................................................................... 32
BAB IV HASIL PENELITIAN ........................................................................ 33
A. Pemodelan Homologi Cav1.2 ....................................................... 33
B. Validasi Cav1.2 dengan Senyawa Standar .................................... 35
C. Hasil Penambatan Molekuler Cav1.23 dengan Senyawa
Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia.......................................... 36
BAB V PEMBAHASAN ................................................................................ 44
A. Analisis Model Cav1.2 Hasil Pemodelan Homologi .................... 44
B. Analisis Kriteria Lipinski dan Ikatan Kimia ................................. 45
C. Analisis Fungsi Terapeutik ............................................................ 48
D. Keterbatasan Penelitian ................................................................. 50
BAB IV SIMPULAN DAN SARAN ............................................................... 52
A. Simpulan........................................................................................ 52
B. Saran .............................................................................................. 52
DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 53
LAMPIRAN ...................................................................................................... 60
viii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Obat Antihipertensi pada Kehamilan ............................................... 5
Tabel 4.1 Hasil Docking Cav1.2 dengan Delapan Senyawa Fitokimia
Berdasarkan Energi Ikatan ............................................................. 38
ix
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Faktor vasoaktif yang bersirkulasi pada kondisi plasenta iskemik ... 9
Gambar 2.2 Kontraksi Otot Polos dan Lokasi Penghambatan Kalsium ............. 13
Gambar 2.3 Subunit pada Kanal Kalsium .......................................................... 14
Gambar 2.4 Domain Transmembran pada Subunit α1 ....................................... 15
Gambar 2.5 Struktur Kompleks DHP dengan Model Cav1.2. ........................... 17
Gambar 2.6 Interaksi Nifedipine dengan Model Cav1.2. ................................... 18
Gambar 4.1 Struktur superposisi tiga dimensi hasil pemodelan homologi ........ 33
Gambar 4.2 Hasil penyejajaran sequence ........................................................... 34
Gambar 4.3 Kurva interpretasi hasil pemodelan homologi ................................ 35
Gambar 4.4 Hasil visualisasi docking model Cav1.2-nifedipine........................ 36
Gambar 4.5 Visualisasi hasil docking morindone .............................................. 39
Gambar 4.6 Visualisasi hasil docking obtusifolin 2-glucoside ........................... 40
Gambar 4.7 Visualisasi hasil docking actinodaphnine ....................................... 41
Gambar 4.8 Visualisasi hasil docking oxonantenine .......................................... 42
Gambar 4.9 Visualisasi hasil docking gibberellin A44....................................... 43
x
DAFTAR SINGKATAN
Alanin (Ala, A)
Arginin (Arg, R)
Asam aspartat (Asp, D)
Asam glutamat (Glu, E)
Asparagin (Asn, N)
Fenilalanin (Phe, F)
Glisin (Gly, G)
Glutamin (Gln, Q)
Histidin (His, H)
Isoleusin (Ile, I)
Leusin (Leu, L)
Lisin (Lys, K)
Metionin (Met, M)
Prolin (Pro, P)
Serin (Ser, S)
Sistein (Cys, C)
Tirosin (Tyr, Y)
Treonin (Thr, T)
Triptofan (Trp, W)
Valin (Val, V)
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penyejajaran sequence Cav1.1 kelinci dengan Cav manusia .. 60
Lampiran 2. Hasil Pemodelan Homologi SWISS-MODEL.......................... 63
Lampiran 3. Daftar Sampel Penelitian......................................................... 64
xii
BLOCKER DENGAN MOLECULAR DOCKING SEBAGAI
PENGEMBANGAN TERAPI HIPERTENSI PADA KEHAMILAN
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
ASMA AZIZAH
G0013043
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Surakarta
2017
PENGESAHAN SKRIPSI
Skripsi dengan judul: Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium Channel
Blocker dengan Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi Hipertensi
pada Kehamilan
Asma Azizah, NIM: G0013043, Tahun: 2017
Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Pada Hari Kamis, Tanggal 26 Januari 2017
Pembimbing Utama
Nama : Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc.
NIP : 19800718 200604 2 001
(........................................)
Pembimbing Pendamping
Nama : Muthmainah, dr., M.Neurosci.
NIP : 19840707 200912 2 003
(........................................)
Penguji Utama
Nama : Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed.
NIP : 19810401 200501 2 001
(........................................)
Surakarta, .................................
Kepala Program Studi
Ketua Tim Skripsi
Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi
NIP. 19830509 200801 2 005
ii
Sinu Andhi Jusuf, dr., M.Kes
NIP. 19700607 200112 1 002
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah
diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan
sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam
naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 26 Januari 2017
Asma Azizah
NIM.G0013043
iii
ABSTRAK
Asma Azizah, G0013043, 2017. Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium
Channel Blocker dengan Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi
Hipertensi pada Kehamilan. Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas
Maret, Surakarta.
Latar Belakang: Hipertensi dalam kehamilan merupakan satu dari tiga penyebab
utama kematian ibu di Indonesia. Terapi yang saat ini digunakan adalah
nifedipine. Nifedipine merupakan calcium channel blocker yang bekerja pada
Cav1.2. Hingga saat ini, nifedipine belum cukup efektif untuk menurunkan
prevalensi kejadian hipertensi kehamilan sehingga dibutuhkan pencarian obat
baru yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit. Herbal Indonesia
memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai obat. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengidentifikasi fitokimia herbal Indonesia yang dapat berperan sebagai
calcium channel blocker.
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika dengan
metode molecular docking. Struktur tiga dimensi kanal kalsium manusia Cav1.2
didapatkan melalui pemodelan homologi dengan target kanal kalsium Q13936
dan template kanal kalsium kelinci dari laman Protein Data Bank (PDB) dengan
kode akses 5GJW. Pemodelan dilakukan dengan memanfaatkan laman SWISSMODEL. Standar nifedipine didapatkan melalui laman ZINC database dengan
kode akses ZINC19594578. Senyawa aktif diperoleh dari HerbalDB dan struktur
tiga dimensi senyawa diperoleh dari PubChem National Center for Biotechnology
Information (NCBI). Penelitian ini menggunakan software AutoDock Vina 1.1.2
untuk menganalisis energi ikatan. Visualisisasi dilakukan dengan software
Chimera 1.10 dan PyMol 1.3.
Hasil Penelitian: Model yang didapatkan memiliki kesamaan sequence sebesar
72,35% dengan Cav1.2 manusia. Skor docking yang dihasilkan model Cav1.2
dengan nifedipine adalah -2,1 kkal/mol dengan lokasi ikatan pada Gln1060,
Phe1129, Ser1132, dan Ile1173. Senyawa obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine,
oxonantenine, dan morindone merupakan senyawa terbaik berdasarkan skor
docking, kriteria Lipinski, interaksi, dan konformasi yang sesuai dengan
nifedipine.
Simpulan Penelitian: Obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine, oxonantenine,
dan morindone berpotensi sebagai calcium channel blocker secara komputasi. Uji
in vitro sebaiknya dilakukan untuk membuktikan efek inhibisi kalsium pada kanal
Cav1.2
Kata Kunci: Hipertensi dalam kehamilan, herbal, molecular docking, nifedipine,
calcium channel blocker
iv
ABSTRACT
Asma Azizah, G0013043, 2017. Identification of Phytochemical as Calcium
Channel Blocker by Molecular Docking for Treatment of Hypertension in
Pregnancy. Mini Thesis. Faculty of Medicine, Universitas Sebelas Maret,
Surakarta.
Introduction: Hypertension in pregnancy is one of the three main causes of
maternal mortality in Indonesia. The currently used therapy is nifedipine.
Nifedipine is a calcium channel blocker that works on Cav1.2. Until now,
nifedipine has not been effective enough to reduce the prevalence of hypertension
in pregnancy so that the search for new, more effective drugs with fewer side
effects is needed. Indonesian herbs have the potential to be developed as a drug.
The purpose of this study was to identify Indonesian herbs phytochemicals that
could act as a calcium channel blocker.
Methods: The research was a bioinformatics study with molecular docking
method. Three-dimensional structure of human calcium channel Cav1.2 was
obtained from homology modeling with target sequence human calcium channel
Q13936 and template from rabbit calcium channel obtained froom PDB with an
access code 5GJW. Nifedipine was used as a standard ligand and obtained from
ZINC database with an access code ZINC19594578. The active compounds were
obtained from HerbalDB and the three-dimensional structure was from PubChem
National Center for Biotechnology Information (NCBI). This study used
AutoDock Vina 1.1.2 to analyze the binding affinity. Visualization was done with
Chimera 1.10 and PyMol 1.3.
Results: The model had 72,35% sequence identity with human Cav1.2. The
docking scores between Cav1.2 model and nifedipine was -2,1 kcal/mol at
binding site Gln1060, Phe1129, Ser1132, and Ile1173. The compound obtusifolin 2glucoside, actinodaphnine, oxonantenine, and morindone was the best compound
based on the docking scores, Lipinski’s criteria, interaction, and conformation
with nifedipine.
Conclusions: Obtusifolin 2-glucoside, actinodaphnine, oxonantenine, and
morindone potential to become calcium channel blocker computationally. In vitro
assay should be used to evaluate the antagonist effect of those phytochemical on
calcium channel blocker Cav1.2.
Keywords: Pregnancy hypertension, herbal, molecular docking , nifedipine,
calcium channel blocker
v
PRAKATA
Alhamdulillah, segala puji bagi Allah Rabb Semesta Alam, karena atas nikmat
dan karuniaNya yang tak terhingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan
judul “Identifikasi Senyawa Fitokimia Calcium Channel Blocker dengan
Molecular Docking sebagai Pengembangan Terapi Hipertensi pada Kehamilan.”
Penyusunan skripsi ini dapat terlaksana dengan baik atas bimbingan dan
bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dengan hormat penulis
menyampaikan ucapan terima kasih kepada:
1. Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc dan Muthmainah, dr., M.Neurosci selaku
pembimbing 1 dan pembimbing 2. Terima kasih atas waktu, ilmu, doa, dan
motivasi yang telah diberikan.
2. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed selaku penguji skripsi. Terima kasih atas
masukan dan saran demi kesempurnaan skripsi ini.
3. Dono Indarto, dr., M.Biotech, St.Ph.D, AIFM yang banyak mengarahkan dan
memberi masukan terkait molecular docking.
4. Tim skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. Kedua orangtua tercinta, Abi Hendri dan Ummi Irma; serta ketiga adik Urwah,
Muhammad, dan Khadijah atas segala doa, motivasi, dan kesabarannya.
6. Amy Budhi Kurniawan, Ammah Murni, Ibu Niken Saptarini dan Ammah Rini
Kusumarupi. Terima kasih atas support selama ini.
7. Keluarga Pesmi Arroyyan sebagai rumah pertama di Solo.
8. Keluarga Lingkar Diskusi atas semangat, nasehat, dan dukungannya yang tak
terganti terutama rekan-rekan 2013: Maul, Lina, Febri, Farha, Nibras, Nadia,
Irma, Safirah, dan Mbak Yasmin.
9. Keluarga Ilmu Qur’an, Biro AAI FK, dan SKI FK; terima kasih atas segala
pelajaran hidup yang mendewasakan.
10. Teman-teman tutorial A8, A10, A2. Terima kasih atas ilmu dan support
semangatnya.
11. Rekan-rekan grup Riset Moldock: Adam, Andre, Arifin, Febri, Fadhila,
Humam, Kamil, Khariz, dan Safirah. Terima kasih atas bantuan dan
dukungannya.
12. Seluruh pihak yang telah membantu dalam penyusunan skripsi ini yang tidak
bisa disebutkan satu per satu. Terima kasih atas doa, semangat, dan dukungan
yang diberikan.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi
ini. Akhir kata, semoga skripsi ini bermanfaat bagi pengembangan ilmu.
Surakarta, 20 Januari 2017
Asma Azizah
vi
DAFTAR ISI
PRAKATA ......................................................................................................... vi
DAFTAR ISI ..................................................................................................... vii
DAFTAR TABEL .............................................................................................. ix
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... x
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................... xi
DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xii
BAB I
PENDAHULUAN................................................................................ 1
A. Latar Belakang ................................................................................ 1
B. Rumusan Masalah ........................................................................... 4
C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4
D. Manfaat Penelitian........................................................................... 4
BAB II LANDASAN TEORI ........................................................................... 5
A. Tinjauan Pustaka ............................................................................. 5
1. Hipertensi dalam Kehamilan ....................................................... 5
2. Kalsium ...................................................................................... 13
3. Struktur Molekuler Nifedipine .................................................. 16
4. Tanaman Herbal Indonesia ........................................................ 18
5. Proses Pengembangan Obat....................................................... 19
6. Molecular Docking .................................................................... 21
B. Kerangka Pemikiran ...................................................................... 24
C. Hipotesis ........................................................................................ 25
vii
BAB III METODE PENELITIAN ................................................................... 26
A. Jenis Penelitian .............................................................................. 26
B. Lokasi Penelitian ........................................................................... 26
C. Sampel Penelitian .......................................................................... 26
D. Rancangan Penelitian .................................................................... 27
E. Instrumen Penelitian ...................................................................... 28
F. Cara Kerja Penelitian ..................................................................... 28
G. Teknik Analisis Data ..................................................................... 32
BAB IV HASIL PENELITIAN ........................................................................ 33
A. Pemodelan Homologi Cav1.2 ....................................................... 33
B. Validasi Cav1.2 dengan Senyawa Standar .................................... 35
C. Hasil Penambatan Molekuler Cav1.23 dengan Senyawa
Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia.......................................... 36
BAB V PEMBAHASAN ................................................................................ 44
A. Analisis Model Cav1.2 Hasil Pemodelan Homologi .................... 44
B. Analisis Kriteria Lipinski dan Ikatan Kimia ................................. 45
C. Analisis Fungsi Terapeutik ............................................................ 48
D. Keterbatasan Penelitian ................................................................. 50
BAB IV SIMPULAN DAN SARAN ............................................................... 52
A. Simpulan........................................................................................ 52
B. Saran .............................................................................................. 52
DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 53
LAMPIRAN ...................................................................................................... 60
viii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Obat Antihipertensi pada Kehamilan ............................................... 5
Tabel 4.1 Hasil Docking Cav1.2 dengan Delapan Senyawa Fitokimia
Berdasarkan Energi Ikatan ............................................................. 38
ix
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Faktor vasoaktif yang bersirkulasi pada kondisi plasenta iskemik ... 9
Gambar 2.2 Kontraksi Otot Polos dan Lokasi Penghambatan Kalsium ............. 13
Gambar 2.3 Subunit pada Kanal Kalsium .......................................................... 14
Gambar 2.4 Domain Transmembran pada Subunit α1 ....................................... 15
Gambar 2.5 Struktur Kompleks DHP dengan Model Cav1.2. ........................... 17
Gambar 2.6 Interaksi Nifedipine dengan Model Cav1.2. ................................... 18
Gambar 4.1 Struktur superposisi tiga dimensi hasil pemodelan homologi ........ 33
Gambar 4.2 Hasil penyejajaran sequence ........................................................... 34
Gambar 4.3 Kurva interpretasi hasil pemodelan homologi ................................ 35
Gambar 4.4 Hasil visualisasi docking model Cav1.2-nifedipine........................ 36
Gambar 4.5 Visualisasi hasil docking morindone .............................................. 39
Gambar 4.6 Visualisasi hasil docking obtusifolin 2-glucoside ........................... 40
Gambar 4.7 Visualisasi hasil docking actinodaphnine ....................................... 41
Gambar 4.8 Visualisasi hasil docking oxonantenine .......................................... 42
Gambar 4.9 Visualisasi hasil docking gibberellin A44....................................... 43
x
DAFTAR SINGKATAN
Alanin (Ala, A)
Arginin (Arg, R)
Asam aspartat (Asp, D)
Asam glutamat (Glu, E)
Asparagin (Asn, N)
Fenilalanin (Phe, F)
Glisin (Gly, G)
Glutamin (Gln, Q)
Histidin (His, H)
Isoleusin (Ile, I)
Leusin (Leu, L)
Lisin (Lys, K)
Metionin (Met, M)
Prolin (Pro, P)
Serin (Ser, S)
Sistein (Cys, C)
Tirosin (Tyr, Y)
Treonin (Thr, T)
Triptofan (Trp, W)
Valin (Val, V)
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penyejajaran sequence Cav1.1 kelinci dengan Cav manusia .. 60
Lampiran 2. Hasil Pemodelan Homologi SWISS-MODEL.......................... 63
Lampiran 3. Daftar Sampel Penelitian......................................................... 64
xii