Peran Metformin terhadap Dislipidemia Aterogenik pada Sindroma Metabolik dengan Diabetes Mellitus Tipe-2 yang terawat jelek The Role of Metformin on Atherogenic Dyslipidemia in Poorly Controlled patients of Type-2 Diabetes Mellitus plus Metabolic Syndrome
KATA KUNCI KEYWORDS ABSTRAK ABSTRACT
Dislipidemia; risiko kardiometabolik; efek pleiotropic; kardioprotektif Dyslipidemia; cardiometabolic risk; pleiotropic effect; cardioprotective
Sindroma Metabolik dengan Diabetes Mellitus tipe-2 [SIMET-DM] merupakan kelompok faktor risiko kardiometabolik dan mempunyai peranan terhadap peningkatan penyakit kardiovaskular. Metformin merupakan obat yang mempunyai efek pleiotropik yang meliputi efek metabolik, kardiovaskular dan anti-kanker. Penelitian ini dimaksudkan untuk menguji apakah metformin mempunyai efek kardioprotektif melalui perbaikan dislipidemia aterogenik pada SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek. Penelitian dilakukan dengan metode acak, uji klinik buta-ganda di klinik Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi Surakarta antara bulan Desember 2008 sampai dengan Juli 2009 pada penderita SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek. Empat puluh dua pasien dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok meformin dan plasebo, masing-masing 21 pasien. Data dianalisis dengan independent samples t-test, dilanjutkan effect size metformin dengan tingkat kemaknaan p <0,05. Hasilnya memperlihatkan bahwa secara bermakna metformin menurunkan LDL-C (p =0,012) dibanding placebo, namun tidak untuk HDL-C (p=0,151), TG (p=0,930), maupun small-dense- LDL (p= 0,323). Sebagai simpulan metformin memperlihatkan efek kardioprotektif melalui perbaikan dislipidemia aterogenik (penurunan LDL-
C) pada SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek.
Patients with Type-2 Diabetes Mellitus plus Metabolic Syndrome (DM – MetS) bring along with group of cardiometabolic risk factors, which promote the high prevalence of cardiovascular diseases. Metformin has pleiotropic effects with metabolic, cardiovascular and anti-cancer effects.This study was aimed to examine whether metformin possessed cardioprotective effects through the improvements of atherogenic dyslipidemia on poorly controlled patients with DM-MetS. A randomized double blind clinical trial was
170 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
performed using the out-patients clinic of the department of Internal Medicine dr. Moewardi Hospital Surakarta. The study was carried out from December 2008 to July 2009 on poorly controlled patients withDM –MetS. Fourty two patients were divided into two groups of 21 patients each i.e the experimental group ofmetformin and another group of placebo. The data were analyzed by independent samples t-test followed by metformin effect size with significant difference of p< 0.05. The results showed that metformin therapysignificantly reduced LDL-C (p =0.020) compared to those placebo.In contrast no significant difference was observed in the increase of HDL-C (p=0,151), decrease of TG (p=0,930) and small-dense-LDL (p= 0,323) compared with placebo. In conclusion, metformin therapy showed cardioprotective effects through the improvement of atherogenic dyslipidemia (reduced LDL-C) on poorly controlled patients with DM –MetS.
Sindroma Metabolik adalah se- puasa dapat digunakan untuk identifikasi kelompok faktor risiko metabolik dan men-
terhadap risiko penyakit jantung koroner jadi problem di seluruh dunia, sebagai
(Lemieux et al., 2000). Pada Copenhagen City penyebab penyakit jantung atero-sklerosis.
Heart Study , Benn dkk, memperlihatkan Sindroma Metabolik
bahwa LDL-C merupakan prediktor kejadian Mellitus tipe-2 (SIMET-DM) merupakan
dengan Diabetes
penyakit jantung iskemia (Benn et al., 2007), kelompok faktor risiko kardiometabolik dan
selain sebagai indikator primer untuk terapi berperan terhadap peningkatan penyakit
inisiasi dan target terapi.
kardiovaskuler (Tjokroprawiro, 2007),dan Strategi umum diperlukan untuk me- sering mempunyai kelainan dislipopro-
nurunkan faktor risiko yang multi-faktorial teinemia (penurunan HDL-C, peningkatan
(Brunzell et al., 2008). Secara klinik target trigliserid dan atau peningkatan small dense-
penatalaksanaan untuk menurunkan risiko LDL) (Brunzell et al., 2008).
penyakit aterosklerosis ditujukan terhadap Akumulasi lemak terutama LDL dan
faktor risiko utama yaitu LDL-C, hipertensi trigliserid yang kaya lipoprotein pada
dan DM tipe-2 (Grundy et al., 2005) serta dinding vaskuler berperan terhadap pem-
menurunkan Apo-B, non-HDL-C dan mem- bentukan fatty streaks,sebagai prekusor dari
perbaiki pola hidup (Rosenzweig et al., 2008). plague atherosklerosis . Penurunan LDL-C dapat
Terapi optimal penderita DM me- berguna sebagai pencegahan sekunder untuk
merlukan pendekatan terapi yang multi efek meningkatkan survival rate. Dislipidemia
meliputi edukasi pasien, perubahan pola (peningkatan trigliserid, LDL-C dan ox-LDL-
hidup,
obat
anti-hiperglikemia, anti-
C) merupakan faktor risiko terhadap hipertensi serta anti-hiperlipidemia. Strategi penyakit kardiovaskuler (Gotto et al., 2003).
pencegahan denganedukasi dan intervensi Prospective Quebec Cardiovascular Study farmakologi bertujuan untuk menurunkan
memperlihatkan bahwa trias lemak (pening- katan LDL-C dan trigliserid serta penurunan
HDL-C) berhubungan dengan peningkatan
Correspondence:
risiko penyakit jantung koroner untuk 5
Dr. Sugiarto, dr., SpPD, Endocrinology Division, Internal
tahun yang akan datang. Kadar trigliserid Medicine Department, Medical Faculty, Sebelas Maret
University/Moewardi Hospital, Surakarta, Jalan Kol. Soetarto
puasa merupakan prediktor terbaik untuk
132, Surakarta, Telephone/Facsimile: 0271-654513, E-mail:
LDL-C. Lingkar pinggang dan trigliserid
papdisolo@yahoo.com
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 171
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
prevalensi SIMET, IGT dan DM tipe-2 hadap komplikasi makrovaskuler dan (Mattheal et al., 2000). Target utama penata-
mikrovaskuler (Chan dan Davidson, 2007). laksanaan klinik pada pasien SIMETadalah
Metformin merupakan obat dengan menurunkan risiko penyakit aterosklerosis.
efek pleiotropik meliputi efek metabolik, Strategi yang penting untuk menurunkan
dan anti-kanker risiko penyakit
kardiovaskuler
(Tjokroprawiro, 2009). Metformin mem- dengan meningkatkan kadar HDL-C, me-
kardiovaskuler adalah
punyai efek dislipidemia yang berhubungan nurunkan LDL-C, tekanan darah dan kontrol
dengan penurunan asam lemak bebas dan glikemia serta modifikasi pola hidup (Patel,
atau penurunan berat badan pada DM 2008). Keberhasilan terapi pasien dengan
(Tandon, 2007). Monoterapi metformin dan risiko kardiometabolik tergantung pada
kombinasi dengan sulfonilurea dapat mem- seberapa besar menurunkan komponen-
perbaiki glukosa dan lemak pada pasien DM komponen dari faktor risiko dan kelainan
tipe-2 yang tidak dapat dikontrol dengan diit lipoprotein. Direkomendasikan target yang
atau monoterapi sulfonilurea (Defronzo dan dapat menurunkan risiko penyakit kardio-
Goodman, 1995). Metformin dapat me- vaskuler adalah LDL-C <70 mg/dL, non-
ngontrol faktor risiko yang berhubungan HDL-C < 100 mg/dl dan Apo-B < 80 mg/dL
dengan kardiovaskuler pada pasien DM tipe- (Brunzell et al., 2008).
2 dan obesitas (Tandon 2007). Terhadap per- Terapi intensif dan agresif terhadap
baikan profil lemak, metformin menurunkan faktor risiko kardiovaskuler diperlukan
10-20% kadar trigliserid, menurunkan sintesis untuk menurunkan penyakit kardiovaskuler,
VLDL di liver, menurunkan 5-10% kolesterol sehingga pendekatan multi-faktorial diperlu-
total, menurunkan LDL-C dan meningkatkan kan untuk mengurangi risiko penyakit
HDL-C (Matthael et al., 2000; Golay, 2008). kardiovaskuler pada pasien DM tipe-2 (Berry
Peran metformin terhadap kardiovaskuler et al., 2007; Krzyzanowska et al., 2007).
berhubungan dengan penurunan kadar Beberapa penelitian telah memperlihatkan
lemak. Penelitian ini bertujuan untuk menge- manfaat terapi metformin terhadap per-
tahui peran metformin terhadap efek kardio- ubahan glikemia, profil lemak, berat badan,
protektif melalui penurunan aterogenik disli- distribusi lemak tubuh dan tekanan darah
pidemia pada penderita sindroma metabolik (Chan dan Davidson, 2007).
dengan DMtipe-2 yang terawat jelek. Selama ini metformin umumnya dipakai secara luas untuk terapi DM tipe-2,
BAHAN DAN CARA KERJA
gangguan toleransi glukosa dan SIMET-DM (Zou et al., 2004; Tjokropawiro, 2008).
Penelitian ini menggunakan rancang- Metformin merupakan oral antidiabetik pilih-
an penelitian eksperimental dengan metode an pertama pada DM tipe-2 atau resistensi
randomized, double-blind clinical trial. Penelitian insulin dengan overweight/obesitas (Matthael
dilakukan diklinikpenyakit dalam Rumah et al ., 2000; Defronzo, 2007) serta faktor risiko
Sakit Dr Moewardi Surakarta. aterosklerosis (Charpentier et al., 2001).
Subyek penelitian adalah penderita Metformin bermanfaat terhadap penurunan
sindroma metabolik dengan DMtipe-2 yang risiko komplikasi vaskuler melalui perbaikan
berobat di klinik penyakit dalam rumah sakit vaskuler endothel pada DM tipe-2dan
Dr Moewardi Surakarta.
SIMET-DM (Aguiaret al., 2006; Tjokropawiro, Sampel penelitian ini adalah penderita 2008) dan kardiovaskuler (Tjokroprawiro,
sindroma metabolik dengan DMtipe-2 2004), berhubungan dengan proteksi ter-
172 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
terawat jelek yang mendapat terapi meformin dilakukan sebanyak dua kali yaitu pra terapi (Pola hidup, Glibenklamid dan Metformin) (sebelum diberi terapi metformin atau terapi dan terapi placebo (Pola hidup, Glibenklamid placebo) dan post terapi (setelah 12 minggu dan Placebo).
terapi metformin atau terapi placebo).
Kriteria inklusi Diagnosis SIMET menurut kriteria IDF (2005) Penderita Sindroma Metabolik dengan pada etnik Asia adalah : DM tipe-2 yang terawat jelek umur ≥ 18 tahun, 1. Peningkatan waist circumference(lingkar A1C: 8-12% (PERKENI, 2006; Davies, 2005)
pinggang), laki- laki ≥ 90 cm, wanita ≥ 80 cm.Plus 2 dari berikut :
Kriteria eksklusi
2. Peningkatan trigliserid ≥ 150 mg/dl (1,7 Didapatkan kelainan fungsi ginjal
mmol/L), atau obat untuk peningkatan (GFR<60), fungsi liver (3x harga normal),
trigliserid. gagal jantung kongestif dan perokok. Laki-laki 3. Penurunan HDL-C, laki-laki < 40 mg/dl > 70 th, wanita posmenopause > 5 th. Pen-
(1,03 mmol/L), wanita < 50 mg/dl (1,3 derita tidak dapat melanjutkan penelitian atau
mmol/L), atau obat untuk penurunan drop out.
HDL-C.
4. Peningkatan tekanan darah, ≥ 130 mmHg Teknik pengambilan sampel
tekanan darah sistolik dan ≥85 mmHg Begitu ada subyek yang memenuhi
tekanan darah diastolik, atau obat kriteria inklusi sesuai definisi operasional
antihipertensi dengan riwayat hipertensi. selanjutnya dialokasikan secara random men- 5. Peningkatan glukosa puasa ≥ 100 mg/dl jadi dua kelompok, masing-masing kelompok
atau terapi obat terhadap peningkatan
23 subyek yaitu
glukosa.
Kelompok terapi metformin. Penderita Sindroma Metabolik dengan Diagnosis
DMtipe-2ditegakkan menurut DM tipe-2 yang terawat jelek, diberikan terapi kriteria PERKENI (2006) pola hidup (diit DM-KV dan latihan fisik),
Kecurigaan diabetes apabila terdapat glibenklamid dosis sesuai wash out serta keluhan klasik DM seperti poliuri, polidipsi, metformin dosis 3 kali 500mg sehari.
polifagi dan penurunan berat badan yang Kelompok terapi placebo.
tidak dapat dijelaskan sebabnya, serta keluh- Penderita Sindroma Metabolik dengan an lain berupa: badan lemah, kesemutan, DM tipe-2 yang terawat jelek, yang diberikan gatal, mata kabur dan disfungsi ereksi pada terapi pola hidup (diit DM-KV dan latihan pria, serta pruritus vulvae pada wanita. fisik), gliblenklamid dosis sesuai wash out serta
Diagnosis DM tipe-2 ditegakkan placebo dosis 3 kali sehari.
dengan 3 cara yaitu (i) jika ditemukan gejala Dua minggu sebelum dirandom pasien klasik DM dan gl ukosa darah sewaktu ≥200 diadaptasikan dengan diet DM-kardio-vakuler mg/dl, (ii) dengan TTGO (beban 75 g glukosa) dan latihan fisik, serta terapi glibenklamid dan dan(iii) dengan kriteria sebagai berikut:
anti-hipertensi selama dua minggu, kemudian 1. Gejala klasik DM + glukosa darah sewaktu baru dilakukan alokasi random menjadi dua
≥200 mg/dl ( 11,1 mmol/L) atau kelompok (terapi metformin dan terapi 2. Gejala klasik DM + glukosa darah puasa placebo). Hasil pemeriksaan dari kedua
≥126 mg/dl (7,0 mmol/L) kelompok tersebut diamati selama 12 minggu 3. Kadar glukosa darah 2 jam pada TTGO selanjutnya dilakukan analisis. Pengamatan
≥200 mg/dl ( 11,1 mmol/L)
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 173
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
Pemeriksaan laboratorium
dengan
menggunakan metode
a) Konsentrasi LDL-Cholestrol (LDL-C) heksokinase dengan menggunakan alat puasa.
fotometer autoanalyzer Modular P 800. Sampel diambil dalam keadaan puasa 12
glukosa darah puasa jam. Pengukuran konsentrasi LDL-
Konsentrasi
dinyatakan dalam mg/dL. Cholestrol dalam serum diukur dengan metode homogenus dengan mengguna-
Analisisdata
kan alat fotometer autoanalyzer Hitachi 912 Penelitian diamati selama 12 minggu. (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim,
Terdapat 46 pasien yang ikut penelitian, German). Konsentrasi LDL- Cholestrol
pasien droup out sebanyak 1 (2%) pasien dan darah dinyatakan dalam mg/dL.
3 (7%) pasien dikeluarkan dalam penelitian
b) Konsentrasi HDL-Cholestrol (HDL-C) karena kadar insulin tidak terdeteksi, se- puasa.
hingga jumlah pasien yang dilakukan analisis Sampel diambil dalam keadaan puasa 12
ada 42 pasien.
jam Pengukuran konsentrasi HDL- Perbedaan rata-rata antara kedua Cholestrol dalam serum diukur dengan
kelompok dianalisis dengan independent metode homogenus dengan meng-
samples t-test , bila uji normalitas dengan gunakan alat fotometer autoanalyzer
Shapiro wilk didapatkan p >0,05, sebaliknya Hitachi 912 (Roche Diagnostic GmbH,
menggunakan Mann-whitney U-test, bila uji Mannheim, German). Konsentrasi HDL-
normalitas dengan Shapiro wilk didapatkan p Cholestrol darah dinyatakan dalam
mg/dL. Analisis diskriptif dilakukan untuk
c) Konsentrasi trigliserid puasa. melihat rata-rata variabel pada kelompok Sampel diambil dalam keadaan puasa 12
terapi metformin dan kontrol. Sedangkan jam. Konsentrasi trigliserid diukur
analisis chi 2 dilakukan untuk melihat dengan menggunakan metode GDP-PAP
perbedaan rata-rata antar variabel antara dengan menggunakan alat fotometer
kelompok metformin dan kontrol. Bermakna autoanalyzer
bila tingkat kemaknaan α =0,05. Diagnostic GmbH, Mannheim, German). Konsentrasi trigliserid darah puasa
dinyatakan dalam mg/dL.
d) Small dense-LDL dihitung dengan rasio Karakteristik subyek penelitian pra-terapi Apo-B dibagi LDL-C.
Subyek penelitian pada pra-terapi
e) Konsentrasi glukosa darah puasa (GDP). metformin berjumlah 21 pasien terdiri dari Sampel diambil dalam keadan puasa 12
laki-laki 8 (38,1%) dan wanita 13 (61,9%). jam. Konsentrasi glukosa darah diukur
Rata-rata usia 50,86±6,82 tahun. Rata-rata dengan
lingkar pinggang (LP) 94,91±7,04 cm, tekanan heksokinase dengan menggunakan alat
menggunakan
metode
darah sistolik 128,10±23,21 mmHg, dengan fotometer autoanalyzer Modular P 800.
tekanan darah diastolik 84,52±9,61 mmHg. Konsentrasi
Rata-rata HbA1C 9,68±0,98%, hasil ini dinyatakan dalam mg/dL.
glukosa
darah puasa
memperlihatkan kontrol gula darah yang
f) Konsentrasi glukosa darah 2 jam post
jelek.
prandial (GD 2JPP). Subyek penelitian pada pra-terapi Sampel diambil 2 jam setelah makan.
placebo berjumlah 21 pasien terdiri dari laki- Konsentrasi glukosa darah diukur
laki 6 (28,6%) dan wanita15 (71,4%). Rata-
174 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
rata usia 52,52±5,58 tahun. Rata-rata LP (Tabel 2). Perbedaan rata-rata penurunan 93,57±7,18 cm, tekanan darah sistolik
LDL-C pada kelompok metformin adalah - 125,95±14,72 mmHg, dengan tekanan darah
14,43 ± 13,73 (-9,5%) mg/dL vs kelompok diastolik 80,95±8,89 mmHg. Rata-rata HbA1C
placebo 5,19 ± 21,81mg/dL (3,3%), yang 9,69±1,11%, hasil ini memperlihatkan kontrol
berarti bahwa metformin menurunkan gula darah yang jelek. Karakteristik subyek
kadar plasma LDL-C sebesar 9,5%. secara lengkap disajikan pada Tabel 1. Tabel 1 di bawah memperlihatkan
b. Hight-Density Lipoprotein- Cholesterol tidak terdapat perbedaan karakteristik di-
Penelitian ini memperlihatkan setelah 12 antara kedua kelompok.
minggu terdapat perbedaan rata-rata HDL-C antara kelompok metformin 48,24
Karakteristik Subyek Penelitian Pasca Terapi 12 ± 9,51 mg/dL vs plasebo 53,43 ± minggu.
13,12mg/dL (p >0,05) (Tabel 2), seperti Peran metformin terhadap profil lemak
halnya Pra-terapi metformin 48,05 ± 7,15
a. Low-Density Lipoprotein -Cholesterol mg/dL vs Pasca-terapi metformin 48,24 ± Setelah terapi 12 minggu terlihat bahwa
9,51 mg/dL (p >0,05). Nasil ini mem- rata-rata
perlihatkan bahwa metformin tidak metformin 137,52 ± 19,34 mg/dL vs
meningkatkan HDL-C. kelompok placebo 163,62 ± 34,71 mg/dL
(p <0,05). Hasil ini memperlihatkan metformin menurunkan LDL-C plasma
Tabel 1.Karakteristik subyek penelitian pra-terapi
Tingkat No.
(rata-rata±SD)
(rata-rata±SD) kemaknaan
1. Jenis kelamin Laki-laki
2. Umur (tahun)
3. Status Gizi : Tinggi Badan (cm)
0,270 Berat Badan (kg)
0,513 LP ( cm)
IMT( kg/m 2 )
0,547 HbA1C (%)
4. Tekanan darah (mmHg): Sistolik
5. Profil lemak: LDL-C (mg/dL)
0,527 HDL-C (mg/dL)
0,535 Trigliserida (mg/dL)
270,53±192,72 0,910 Small dense -LDL
*Bermakna bila p <0,05.
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 175
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
c. Trigliserid
d. Small Dense- Low-Density Lipoprotein [s.d- Perbedaan rata-rata trigliserid setelah 12
LDL]
minggu kelompok
Pada penelitian ini rata-rata s.d-LDL 246,67±114,84
metformin
kelompok metformin 1,11±0,19 vs ke- 283,10±186,231 mg/dL (p > 0,05) (Tabel 2),
mg/dL
vs
plasebo
lompok placebo 1,16±0,21 dengan tingkat maupun
kemaknaan p > 0,05, sehingga pada 229,91±94,24 mg/dL vs Pasca-terapi
Pra-terapi
metformin
penelitian ini memperlihatkan bahwa metformin 246,67±114,84 mg/dL (p >0,05).
metformin tidak bermakna menurunkan Hasil penelitian ini memperlihatkan
s.d- LDL dibanding placebo (Tabel 2). bahwa terapi metformin dan placebo tidak
penelitian pasca-terapi memperlihatkan perbedaan bermakna.
Hasil
metformin dan placebo didapatkan kadar HDL-C, trigliserid, dan small dense-LDL(p =0,323), sebaliknya kadar LDL-C (p =0,012). Secara lengkap hasil disajikan pada Tabel 2.
Tabel 2.Karakteristik Subyek Penelitian Pasca -terapi 12 minggu
Tingkat Profil lemak
metformin
placebo
kemaknaan (p) LDL-C (mg/dL)
(rata-rata±SD)
(rata-rata±SD)
0,012* HDL-C (mg/dL)
0,930 (mg/dL) Small dense -LDL
*Bermakna bila p <0,05.
PEMBAHASAN
IMT serta latihan fisik yang dilakukan secara intensif setiap hari dengan lama latihan
Risiko Kardiometabolik antara 45-60 menit. LDL-C merupakan Hasil penelitian ini memperlihatkan
penurunan LDL-Coleh penurunan LDL-C dibandingkan placebo.
proaterogenik,
metformin akan menurunkan kejadian Hasilini
aterosklerosis. Penurunan aterosklerosis oleh metformin menurunkan aterogenik dislipi-
metformin mempunyai peran terhadap demia pada pasien SIMET-DM setelah terapi
12 minggu. karenametformin menurunkan LDL-C. Kedua
Penurunan resiko kardiometabolik ini metformin dan terapi placebo diperlakukan
didukung lewat perbandingan dengan dengan terapi pola hidup yang sama. Pola
plasebo pada penderita SIMET-DM (Tabel 2). hidup yang dilakukan adalah dengan
Pendekatan multifaktorial diperlukan untuk memberikan terapi gizi medik berupa diit
mengurangi faktor risiko penyakit kardio- kardiovaskuler dengan memperhitungkan
vaskuler dan DM (Berry et al., 2007). kebutuhan jumlah kalori pasien berdasarkan
Intervensi multifaktorial merupakan cara
176 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
menurunkan penyakit
2006) serta dapat menurunkan faktor risiko penderita DM tipe-2. Terapi terhadap faktor
vaskuler
pada
aterosklerosis (Charpentier et al., 2001). risiko mempunyai arti penting dalam me-
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa nurunkan kesakitan penyakit kardiovaskuler.
metformin mempunyai efek kardioprotektif Perubahan pola hidup dan meningkatkan
dengan memperbaiki iskemia atau injuri kadar HDL-C, menurunkan LDL-C, tekanan
pada otot jantung. Penelitian pada anjing darah dan kontrol glikemia merupakan
dengan gagal jantung memperlihatkan strategi yang penting untuk menurunkan
bahwa pemberian metformin mencegah risiko kardiovaskuler (Patel, 2008).
apoptosis dan progresivitas gagal jantung Peningkatan LDL-C telah terbukti
(Sasaki et al., 2009). Penelitian kali ini mem- sebagai faktor risiko penyakit jantung
perlihatkan bahwa metformin mempunyai koroner. Sejumlah penelitian primer dan
efek kardioprotektif melalui perbaikan faktor sekunder telah memperlihatkan bahwa
risiko kardiometabolik dengan penurunan penurunan LDL-C menurunkan kejadian
beberapa variabel yang telah teruji. Penelitian penyakit jantung koroner. Pada SIMET,
ini merupakan uji klinik dengan mengguna- diabetes adalah suatu kondisi dimana terjadi
kan variabel laboratorium untuk mengetahui peningkatan small dense LDL-C dan HDL-C.
efek metformin terhadap faktor risiko kardio- Kombinasi keduanya dapat meningkatkan
metabolik yang berbeda dengan beberapa risiko kardiovaskuler (Mudd et al., 2007).
penelitian epidemiologi sebelumnya. Pada penelitian EPIC-Norfork prospective
Metformin mempunyai peran ter- population study memperlihatkan bahwa
kardiometabolik. peningkatan small dense-LDL merupakan
Beberapa penelitian memperlihatkan manfaat prediktor penyakit jantung koroner pada
metformin terhadap perubahan glikemia, laki-laki dan wanita sehat (Arsenault et al.,
profil lemak, berat badan, distribusi lemak 2007).
tubuh dan tekanan darah (Chan dan metformin mampu menurunkan LDL-C.
Davidson, 2007). Pengaruh kardioprotektif Penurunan atero-genik dislipidemia yang
metformin dapat diamati melalui perbaikan diperlihatkan pada penurunan LDL-C mem-
aktivitas vaskuler, mitokondria, hemostasis, buktikan bahwa metformin mempunyai efek
dan pembentukan AGE (Golay, 2008). Pada kardioprotektif dan diharapkan dapat di-
penelitian ini terapi metformin memperlihat- manfaatkan untuk mencegah penyakit
kan peranannya terhadap komponen faktor kardiovaskuler
risiko kardiometabolik dibanding plasebo Intervensi pola hidup lebih baik dari
(Tabel 2). Kemungkinan pengaruh ini di- pada terapi metformin dalam menurunkan
perantarai oleh penurunan proaterogenik kejadian diabetes (Knowler et al., 2002). Telah
akibat penurunan LDL-C setelah 12 minggu. direkomendasikan modifikasi pola hidup
United Kingdom Prospective Diabetes yang meliputi latihan fisik dan pembatasan
memperlihatkan terapi kalori digunakan pendekatan terapi dan
Study
metformin mempunyai efek terhadap anti- pencegahan SIMET. Modifikasi pola hidup
aterogenik dengan memperbaiki komponen telah
SIMET. Karena efektivitas, keamanan dan komponen SIMET (Janiszewski, 2008). Terapi
bermanfaat terhadap multiple metabolik serta metformin pada DM tipe-2 merupakan upaya
kardiovaskuler, metformin adalah oral penurunan kadar gula darah yang berefek
hipoglikemia sebagai terapi lini pertama terhadap perbaikan resistensi insulin dan
untuk DM tipe-2 di seluruh dunia (Defronzo, proteksi terhadap vaskuler (Aguiar et al.,
2007). Penelitian ini diharapkan memperkuat
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 177
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
hasil penelitian
dapat memperbaiki disfungsi endothel dan metformin selain bermanfaat sebagai terapi
sebelumnya
bahwa
resistensi insulin (Vitale et al., 2005). Ber- hipoglikemia, juga dapat digunakan untuk
dasarkan hasil penelitian ini terapi metformin memperbaiki kelainan metabolik pada pasien
selama 12 minggu mempunyai efek terhadap SIMET-DM.
penurunan aterogenik dislipidemia sehingga Pada
diharapkan dapat menurunkan proses tampak manfaat metfromin terhadap pasien
randomized-controlled
trial
aterosklerosis pada SIMET-DM yang terawat pediatri dengan resistensi insulin dan
jelek.
obesitas, aman dan dapat ditolelir dengan baik serta bermanfaat terhadap perbaikan
Peran metformin terhadap profil lemak berat badan, BMI, lingkar pinggang, lemak
a. Low-Density Lipoprotein - Cholesterol subkutan abdominal, insulin dan glukosa
Patogenesis aterosklerosis juga me- puasa (Srinivasan et al., 2006). Studi open-label
libatkan oksidasi LDL-C. Paparan glikasi treatment dengan metformin dapat mem-
dan produknya dapat memperpanjang perbaiki lemak liver, sensitivitas insulin dan
waktu paruh LDL-C pada dinding kualitas hidup (Schwimmer et al., 2005).
vaskuler sehingga memungkinkan me- Metodarandomized double-blind controlled trial
ningkatnya oksidasi LDL-C. Peningkatan metformin selama 12 minggu pada penelitian
risiko penyakit jantung berhubungan ini mampu menurunkan profil lipid yang
dengan peningkatan konsentrasi LDL-C merupakan faktor risiko penyakit kardio-
dari 150-220 mg/dl (Garber, 2000). vaskuler pada pasien SIMET-DM.
Peningkatan kolesterol berperan terhadap inisiasi dan progresivitas aterosklerosis.
Beberapa pasien dengan risiko kardio- Kardiovaskuler
Peran Metformin
terhadap
Penyakit
metabolik dan DM mempunyai kadar Hasil panelitian ini memperkuat
LDL-C relatif normal, tetapi terjadi UKPDS bahwa metformin bermanfaat ter-
peningkatan aterogenik lipoprotein dan hadap penurunan kesakitan dan kematian
small dense LDL-C (Brunzell et al., 2008). akibat komplikasi makrovaskuler pada DM
VLDL dan intermediate-density lipoprotein tipe-2 (Tjokroprawiro, 2004; Jager et al., 2005).
(IDL) berpotensi terhadap aterogenik. Pada pasien DM tipe-2 metformin mem-
VLDL adalah partikel yang dapat punyai efek protektif terhadap vaskuler
mengaktivasi fungsi inflamasi pada (Aguiar et al., 2006). Terapi metformin dapat
endothelium. Sebaliknya HDL mempunyai memperbaiki resistensi insulin dan fungsi
potensi sebagai anti-aterogenik (Libby et endothel sehingga dapat digunakan untuk
al., 2002), sehingga lemak berperan ter- terapi penyakit vaskuler pada DM tipe-2
hadap perubahan metabolik dan inflamasi (Mather et al., 2001). Pada SIMET-DM
(Welllen dan Hotarmisligil, 2005). Pening- metformin dalam memperbaiki reaktivitas
katan modified low-density lipoprotein dan vaskuler tidak tergantung pada pengaruh
radikal bebas menyebabkan disfungsi antihiperglikemia. Metformin dapat mem-
endothel (Ross, 1999; Lele, 2008). perlambat progresifitas aterogenesis dan
Meningkatnya LDL-C merupakan memperbaiki
faktor risiko terhadap penyakit vaskuler (Aguiar et al., 2006). Pada penyakit kardio-
penyakit
kardiovaskuler
aterosklerosis dan prediktor risiko kardi- vaskuler terapi metformin kemungkinan
ometabolik atau DM (Ross, 1999; Smilde et menurunkan proses aterosklerosis (Tandon,
al., 2001; Brunzell et al., 2008). Pada DM 2007), sedangkan pada SIMET metformin
tipe-2 dan resistensi insulin, kadar LDL-C
178 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
mempunyai faktor
berhubungan dengan penurunan risiko penyakit kardiovaskuler dibandingkan
risiko
terhadap
penyakit kardiovaskuler 36% (Nesto, tanpa DM dan resistensi insulin (Brunzell
2008). Pada penelitian ini metformin dapat et al., 2008). Peningkatan LDL-C 150-220
menurunkan LDL-C sebesar 14, 43 mg/dL. mg/dl berhubungan dengan peningkatan
Penurunan LDL-C oleh metformin di- risiko penyakit jantung koroner (Garber,
harapkan dapat dimanfaatkan untuk me- 2000). Beberapa penelitian dalam jumlah
nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler besar dengan randomized controlled trial
pada SIMET-DM yang terawat jelek. Se- telah membuktikan bahwa penurunan
hingga metformin secara klinis dapat LDL-C pada individu DM atau risiko
dimanfaatkan untuk mencegah penyakit kardiometabolik dapat menurunkan ke-
kardiovaskuler. Efek kardioprotektif oleh jadian penyakit kardiovaskuler baik untuk
metformin akhirnya berhubungan dengan pencegahan primer maupun sekunder
kejadian dan kematian (Brunzell et al., 2008). LDL-C adalah
penurunan
penyakit kardiovaskuler pada SIMET-DM komponen yang berperan terhadap atero-
yang merupakan penyebab kematian genesis dan terapi yang bertujuan me-
terbanyak.
nurunkan LDL-C telah diketahui me- Peningkatan LDL-C telah terbukti nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler
sebagai faktor risiko penyakit jantung dan stroke. Target optimal penurunan
koroner. Sejumlah penelitian primer dan terhadap LDL-C adalah <100 mg/dL
sekunder memperlihatkan bahwa pe- (Brunzell et al., 2008). Hasil penelitian ini
nurunan LDL-C menurunkan kejadian membuktikan bahwa metformin secara
penyakit jantung koroner (Mudd et al., klinis bermanfaat terhadap penurunan
penyakit kardiovaskuler pada SIMET-DM AMPK merupakan regulator utama terutama yang terawat jelek sehingga
dari jalur biosintesis lemak disebabkan metformin mempunyai efek kardio-
perannya dalam fosforilasi dan penurun- protektif karena dapat menurunkan LDL-
an aktivitas enzim acetyl-CoA carboxylase Csebagai bahan pro-aterogenik yang poten
(ACC) (Zhou et al., 2001). Aktifasi AMPK terutama
merangsang oksidasi free fatty acid (FFA) terhadap LDL-C.
dengan menghambat sintesis FFA melalui Penelitian
fosforilasi dan menghambat ACC. Me- Cardiovascular
prospektif
Quebec
aktivasi AMPK oleh bahwa trias lemak (peningkatan LDL-C
Study memperlihatkan
ningkatnya
metformin (Levine et al., 2007) merangsang atau trigliserid serta penurunan HDL-C)
ambilan glukosa pada otot, oksidasi asam berhubungan dengan peningkatan risiko
lemak pada otot dan hepar serta meng- penyakit jantung koroner pada 5 tahun
hambat produksi glukosa hepar, sintesis yang akan datang (Lemieux et al., 2000).
kolesterol, trigliserid dan lipogenesis Penurunan LDL-C sebagai pencegahan
(Fryer et al., 2002; Musi et al., 2002; Toyoda sekunder dapat meningkatkan survival rate
et al., 2004; Zang et al.,2004). HMG-CoA (Gotto et al., 2003). Salah satu usaha me-
merupakan enzim yang berperan dalam nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler
sintesis kolesterol dan aktivitasnya di- menurut guideline ADA dan NCEP ATP-III
hambat oleh AMPK, metformin mem- adalah menurunkan LDL-C. UKPDS mem-
punyai peranan terhadap peningkatan perlihatkan bahwa penurunan LDL-C
AMPK (Fryer et a., 2002; Sasaki et al., 2009). sebesar 39 mg/dL pada pasien diabetes
Penghambatan
terhadap 3-hydroxy-
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 179
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
3methylglutaryl-CoA reductase (HMG-CoA) HDL-C prediktor terbalik terhadap kejadi- memperbaiki disfungsi endotel, menurun-
an penyakit kardiovaskuler baik pada DM kan inflamasi dan menurunkan kadar ET-1
dan non DM. Masih belum dipastikan pada individu dengan DM tipe-2 dan
apakah kenaikan HDL-C dapat menurun- resistensi insulin (Muniyappa et al., 2007).
kan kejadian kardiovaskuler karena semua Fosforilasi AMPK mengakibatkan peng-
intervensi yang menaikkan HDL-C akan hambatan ACC dan
menaikkan lipoprotein lainnya (Brunzell translokasi GLUT4 (Chen et al., 2007).
meningkatkan
et al., 2008). Strategi untuk meningkatkan Terapi metformin selama 4 dan 8 minggu
HDL-C masih perlu penelitian lebih lanjut dengan dosis 1 gr/hari secara bermakna
terutama untuk mencegah penyakit meningkatkan aktivitas AMPK- α2.
kardiovaskuler pada pasien dengan risiko Sementara itu terapi metformin selama 10
kardiometabolik dan DM (Brunzell et al., minggu secara bermakna meningkatkan
2008). Pada penelitian ini penurunan LDL- aktivitas AMPK- α2 pada otot rangka dan
C tidak diikuti peningkatan HDL-C ke- menurunkan akitivasi ACC-2 (Musi et al.,
mungkinan terapi metformin tidak ber- 2002). Terapi metformin selama 12 minggu
hubungan dengan metabolisme HDL-C. secara bermakna menurunkan LDL-C dibanding placebo. Barangkali penurunan
c. Trigliserid
LDL-C dikarenakan peran metformin ter- Triglyceride-rich lipoprotein mem- hadap peningkatan aktivitas AMPK yang
punyai peran aterogenik (Kane dan mengakibatkan penurunan enzym ACC
Malloy, 1994). Kadar trigliserid puasa dan dan penghambatan terhadap HMG-CoA
nonpuasa merupakan petanda penyakit di liver sehingga sintesis kolesterol dan
kardiovaskuler, serta indikator lebih trigliserid dihambat.
rendah bila dibandingkan dengan LDL-C (Pischon et al., 2005). Hipertrigliseridemia
b. Hight-Density Lipoprotein-Cholesterol berhubungan kuat dengan kehadiran Penelitian epidemiologi memper-
small-dense LDL-C dan penurunan HDL- lihatkan bahwa terdapat hubungan antara
C,serta sebagai prediktor penyakit jantung peningkatan LDL-C atau penurunan HDL-
C dengan komplikasi vaskuler pada prevalensi penyakit kardiovaskuler ter- pasien DM dibanding non DM. Keduanya
gantung pada tingginya trigliserid dan merupakan faktor risiko penting terhadap
LDL-C (Barter et al., 2007). Peningkatan penyakit jantung koroner (Wascher, 2003).
trigliserid plasma berhubungan dengan HDL-C tidak sekedar transport kolesterol,
penurunan HDL-C dari pada Apo- tetapi mempunyai aktivitas sebagai anti-
A1(McQueen et al., 2008). Beberapa uji oksidan. VLDL bersifat proinflamasi dan
klinik tidak menyakini bahwa penurunan aterogenik (Shishehbor dan Bhatt, 2004).
trigliserid pada individu DM dan atau Tingginya VLDL berhubungan dengan
tanpa DM mempunyai peran terhadap meningkatnya risiko aterosklerosis, me-
penurunan kejadian penyakit kardio- lalui aktivasi NF- қB.Peningkatan VLDL
vaskuler (Brunzell et al., 2008). Pemberian berhubungan dengan rendahnya HDL-C
metforminpada penelitian ini memper- dan peningkatan PAI-1 pada endotelial
lihatkan peningkatan trigliserid walaupun (Dichtl et al., 1999).
tidak bermakna kemungkinan berhubung- HDL mempunyai potensi sebagai
an dengan HDL-C yang tidak meningkat. anti-aterogenik (Libby et al., 2002). Kadar
180 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
Pada kondisi resistensi insulin ter- ningkatkan LPL, dimana LPL berfungsi jadi peningkatan FFA, peningkatan
menghidrolisis trigliserid menjadi FFA produksi trigliserid, turunnya hidrolisis
dan gliserol, karena pada penelitian ini Apo-B dan meningkatnya produksi dan
metformin tidak bermakna meningkatkan sekresi partikel TG-rich VLDL dalam
insulin sehingga tidak terlihat penurunan jumlah besar (Mudd et al., 2007). FFA ber-
trigliserid.
pengaruh terhadap
meningkatnya
produksi acetyl-CoA dan hambatan ter-
d. Small Dense- Low-Density Lipoprotein[s.d- hadap oksidasi glukosa mengakibatkan
LDL]
resistensi insulin pada liver dan otot Penelitian Kathiresan dkk memper- skeletal (Matthael et al., 2000). Meningkat-
lihatkan bahwa s.d-LDLmeningkat pada nya FFA dan hiperglikemia merupakan
SIMET dan berkorelasi dengan meningkat- predisposisi terhadap peningkatan sintesis
nya trigliserid dan rendahnya HDL-C dan trigliserid oleh liver dan meningkatnya
tingginya konsentrasi tidak berhubungan trigliserid plasma yang akan berdampak
dengan besarnya kejadian penyakit terhadap penurunan kadar HDL-C (Opie,
kardiovaskuler (Kathiresan et al., 2006). 2006). Pada penelitian ini subyek pe-
study dan High-density nelitian rara-rata kadar glukosa darah
Muti-Ethnic
lipoprotein cholesterol intervention trial masih tinggi, kemungkinan berhubungan
(VAHIT) melaporkan bahwa baik LDL-C dengan ketidak-maknaan pada penelitian
ukuran kecil dan besar berhubungan ini terhadap peningkatan kadar trigliserid.
dengan penebalan tunika intima karotis Trigliserid berhubungan dengan
dan kejadian penyakit kardiovaskuler ketebalan tunika media intima dan regresi
(Brunzell et al., 2008). Partikel LDL yang aterosklerosis. Triglycerid-rich LDL dihidro-
lebih kecil, lebih peka terhadap oksidasi lisis menjadi partikel-partikel yang kecil
dan lebih aterogenik (Fonseca et al., 2004). oleh enzym lipoprotein lipase (LPL) menjadi
Partikel s.d- LDL meningkatkan per- s.d -LDL yang lebih mudah teroksidasi dan
meabilitas endothel sehingga memudah- aterogenik (Smilde et al., 2001). Metformin
kan terjadinya oksidasi dan glikasi serta berhubungan dengan masukan glukosa
berikatan dengan proteoglycan pada perifir, penurunan FFA dan oksidasi
dinding pembuluh darah dibanding lemak (Matthael et al., 2000). Penurunan
dengan pertikel yang lebih besar (Fonseca kadar FFA oleh metformin terjadi melalui
et al., 2004; Brunzell et al., 2008). Penelitian penghambatan lipolisis dari triasilgliserol
prospektif Quebec cardiovascular study pada adiposit tikus (Ren et al., 2006).
melaporkan bahwa s.d-LDL berhubungan Defisiensi insulin berdampak terhadap
dengan meningkatnya penyakit jantung penurunan aktivitas LPL. Enzym LPL
koroner (Lamarch et al., 1997). Secara klinis berfungsi menghidrolisis trigliserid men-
s.d- LDLcukup informatif untuk mem- jadi FFA. Pemberian insulin akan me-
perkirakan penyakit jantung koroner pada ngembalikan kadar trigliserid menjadi
pasien obesitas visceral, tetapi pada pasien normal dalam beberapa hari (Kane dan
dengan SIMET masih diperlukan peneliti- Malloy, 1994). Penelitian ini tidak mem-
an lebih lanjut (Arsenault et al., 2007). perlihatkan penurunan trigliserid ke-
Terapi metformin tidak berakibat pada mungkinan metformin tidak berefek ter-
penurunan s.d-LDL-C. Pada penelitian ini hadap aktivitas LPL atau peningkatan
kadar s.d-LDL-C dihitung berdasarkan insulin.Peningkatan insulin akan me-
rumus rasio Apo-B dibagi LDL-C.
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 181
DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK
Simpulan
Chen MF, Xie XM, Yang TL, Wang YJ, Zhang XH, Luo
BI,Li YJ 2007. Role of asymmetric dimetylarginine in
kardioprotektifmelalui penurunan LDL-C inflammatory reactions by angiotensin II.J Vasc Res
44: 391-402
dan Apo-B pada SIMET-DM yang terawat
Defronzo RA 2007. Efficacy. In (Bailey CJ, Campbell IW,
jelek. Penelitian ini dapat memperkuat
Chan JCN, Davidson,JA,Howlett HCS, Ritz P, eds).
penelitian klinis
sebelumnya
bahwa
Metformin: The gold standart, A scientific hanbook .
metformin dapat menurunkan faktor risiko
Canada: John Wiley &Son Ltd : 37 Defronzo RA, dan Goodman AM 1995. Efficacy of
kardiovaskuler yang berdampak terhadap
metformin in patients with non-insulin –dependent
penurunan kesakitan dan kematian pasien
diabetes mellitus.N Engl J Med 333: 541-549
SIMET-DM yang terawat jelek.
Dichtl W, Nilsson L, Goncalves I, Ares MPS, Banfi C,
Calara F, Hamstern A, Eriksson P, Nilsson J 1999.
KEPUSTAKAAN Very low-Density Lipoprotein activates Nuclear
Factor- B in Endothelial Cells. Circ Res 84: 1085-
Aguiar LGKD, Bahia LR, Villela N, Laflor C, Sicuro F, Fonseca V, Desouza C, Asnani S, Jialal I 2004. Wiernsperger N, Bottino D, Bouskela E 2006.
Nontradisional risk factor for cardiovascular disease Metformin
in diabetes.Endocrine Review25(1):153-175 Reactivity in First-Degree Relatives of Type
Fryer LGD, Parbu-Patel A, Carling D 2002.The Anti- 2Diabetic Patient With Metabolic Syndrome and
diabetic Drugs Rosiglitazone and Metformin Normal Glucose Tolerance. Diabetes Care 29: 1083-
Stimulate AMP-activated Protein Kinase through 1089
Distinct Signaling Pathways.The Journal of Biological Arsenault BJ, Lemieux I, Depress JP, Wareham NJ,
Chemistry
28: 25226-25232
Luben R, Kastelein JJP, Khaw KT, Boekholdt M 2007. Garber AJ 2000. Attenuating Cardiovascular Risk Cholesterol levels in small LDL particles predict the
Factors in Patients with type 2 Diabetes.American risk of coronary heart disease in the EPIC-Norforlk
62: 2633-2642 prospective population study. European Heart
Family Physician
Golay A 2008. Review Metformin and body weight. Journal 28: 2770-2777.
International Journal of Obesity 32: 61-72 Benn M, Borge G ,Nordestgaard, Jensen GB, Tyjaerg-
Gotto AM, Amarenco P, Assmann G, Carmena R, Hansen A 2007. Improving Prediction of Ischemic
Davignon J, Fruchart JC, Kastelein JJP, Paoletti R, cardiovascular Disease in the general population
Tonkin A 2003. Dyslipidemia and Coronary Heart Using Apolipoprotein B: The Copenhagen City
Disease.The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice, 3 Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 661-670
rd Edition. International Lipid Information Bureau, Berry C, Tardift JC, Bourassa MG 2007. Coronary heart
New York
disease in patients with diabetes: Part I: Recent Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel advances
RH, Franklin BA, Gordon DL, Krauss RM, Savage management. J Am.Coll.Cardiol 49: 631-642
in prevention
and
noninvansive
PJ, Smitk SC, Spertus JJA, and Costa F 2005. Brunzell JD 2007. Hypertriglyceridemia.N Engl J Med
Diagnosis and Management of the Metabolic 357: 1009-1017
syndrome: An American Heart Association/ Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB,
National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Howaed BV, Stein JH, Witztum JL 2008. Lipoprotein
Statement. Circulation 112: 2735-2752 management in patients with cardiometabolic
Jager JD, Kooy A, Lehert PH, Bets D, Wulffele MG, risk.Diabetes Care 31: 811-822
Teerlink T, Scheffer PG, Schalkwijk CG, Donker Chan JCN, dan Davidson JA 2007. Mechanisme of
AJM, Stehouwer CDA 2005. Effects of short-term vascular protection with metformin. In (Bailey
treatment with on marker of endothelial function CJ,Campbell IW,Chan JCN, Davidson,JA,Howlett
and inflammatory activity in type 2 diabetes HCS, Ritz P, eds). Metformin: The gold standart, A
mellitus: a randomized,placebo-controlled trial. J scientific hanbook . Canada: John Wiley &Son Ltd, pp
Intern Med 257: 100-109
135-152. Janiszewski PM, Saunders TJ, Ross R 2008. Themed Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S
Review: Lifestyle Treatment of the Metabolic 2001. Improved glycaemic control by addition of
syndrome. American Journal of Lifestyle Medicine 2:99- glimepiride to metformin monotherapy in Type 2
diabetic patients. Diabet Med 18: 828-834 Kane JP dan Malloy MJ 1994. Disorder of lipoprotein metabolism : in Francis SG, John D.D (edt) Basic &
182 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A
Clinical Endocrinology . 4 edition, Appleton &Lange , Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol 50: 1735- New Jersey : 649-678
Kathiresan S, Otvos JD, Sullivan LM, Keyes MJ, Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ 2007. Schaefer EJ,Wilson PWF,D’Agostino RB, Vasan RS,
Cardiovascular action of insulin.Endocrine Reviews Robin SJ 2006.Increased small dense low-density
28:467-491
lipoprotein particle number.A Prominent feature of Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeltd M, the Metabolic Syndrome in Framingham Heart
Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson Study.Circulation 113: 20-29
JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman R,
Goodyer LJ 2002. Metformin Increases AMP- Lachin JM, Walker EA, Nathan DM 2002. Reduction
Activated Protein Kinase Activity in Skeletal muscle in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle
of subjects with type 2 diabetes.Diabetes52:2074-2081 intervention or metformin.N Engl J Med 346: 393-403
Nesto RW 2008. LDL Cholesterol lowering in type 2 Krzyzanowska
diabetes : What is the optimum approach ?. Clinical Schernthaner G 2007. Asymmetric Dimethylarginine
K, Mittermayer
Diabetes 26 : 8-13
Predicts cardiovascular Events in Petients With Opie L 2006. The Metabolic Syndrome –Does it exits?. Type 2 Diabetes. Diabetes Care 30: 1834-1839
In(Opie,LH, Kasuga,M,Yellon DM, eds). Diabetes at Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B,
the limit II . Kyoto: University of Cape Town Press, Dagenais GR, Lupien PJ, Depress JP 1997. Small,
pp 97-110
dense low-density lipoprotein particles as a Patel S 2008. High-density lipoprotein: The next frontier predictor of the risk of ischemic heart disease in
in lipid management( editorials). MJA: 189: 421-22 men.Circulation 95: 69-75
Pischon T, Girman CJ, Sacks FM, Rifai N, Stampfer MJ, Lele RD 2008. Causation, prevention and reversal of
Rimm EB 2005. Non-High-Density Lipoprotein vascular endothelial dysfunction ( (review article). 3
cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of rd National Congress of Indian Stroke Association , 8-9
coronary heart disease in Men.Circulation112: 3375- February, Golden view Resort
Lemieux I, Pascot A, Couillard C, Lamarche B, Tchernof PERKENI 2006. Konsensus pengelolaan dan pencegahan A, Almeras N, Bergeron J, Gaudet D, Tremblay G,
diabetes mellitus tipe-2 di Indonesia 2006 . Juni-2006, Prud’homme D, Nadeau A, Despres JP 2000.
Jakarta
Hypertrigyceridemic
Ren T, He J, Jiang H, Zu L, Pu S, Guo X, XuG 2006. atherogenic metabolic triad (Hyperinsulinemia;
Waist Amarker
of
the
Metformin reduces lipolisis in primary rat Hyperapolipoprotein B; Small, Dense LDL) in Men?
adipocytes stimulation by tumor necrosis factor- α or Circulation 102: 179-184
isoproterenol. Journal of Molecular Endocrinology 37: Levine YC, Li GK, Michel T 2007. Agonis-modulated
175-183
Regulation of AMP-activated protein Kinase Rosenzweig JL, Ferrannini E, Grundy SM, Haffner SM, (AMPK) in Endothelial cells. J Biol Chem 282: 20351-
Heine RJ, Horton ES, Kawamori 2008. Primary 20364
Prevention of Cardiovascular Disease and Type 2 Libby P, Ridker PM, Maseri A 2002.Inflamation and
Diabetes in Patients at Metabolic Risk : An Atherosclerosis.Circulation105:1135-1143
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Mather KJ, Verma S, Anderson TJ 2001. Improved
Endocrinol Metab 93:3671-3689 endothelial function in type 2 diabetes mellitus.J Am
Ross R 1999. Atherosclerosis-An inflammatory Disease. Coll Cardiol
37: 1344-1350
N Engl J Med 340: 115-126
Matthael S, Stumvoll M, Kellerer M, Haring HU 2000. Sasaki H, Asanuma H, Fujita M, Takahama H, Wakeno Pathophysiology and Pharmacological Treatment of
M,Ito S, Ogai A, Asakura M,Kim J, Minamino insulin resistance. Endocrine Reviews 21: 585-618.
T,Takashima S,Sanada S,Sugimachi M,Komamura McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S,
K,Mochizuki N, Kitakaze M 2009. Metformin Sniderman A, Probstifield J, Steyn K, Sanderson JF,
prevents progression of heart failure in dogs Hasani M, Volkowa E, Kazmi K, Yusuf S 2008.
(Abstract). Circulation 119: 2568-2577 Lipid, lipoprotein, and apolipoprotein as risk
Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, Lavine JE marker of myocardial infarction in 52 countries I the
2005. Aphase 2 clinical trial of metformin as INTERHEART Study):a case-control study. The
atreatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic lancet 372:224-233
steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 21: 871-879 Mudd JO, Borlang BA, Jonhston PV, Kral BG, Rouf R,
Shishehbor MH, dan Bhatt DL 2004. Inflammation and Blumenthal RS, Kwiterovich PO 2007. Beyond Low-
atherosclerosis.Current Atherosclerosis Reports 6: 131- Density Lipoprotein Cholesterol: Defining the Role
of Low-Density Lipoprotein Heterogeneity in
PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 183