Peran Metformin terhadap Dislipidemia Aterogenik pada Sindroma Metabolik dengan Diabetes Mellitus Tipe-2 yang terawat jelek The Role of Metformin on Atherogenic Dyslipidemia in Poorly Controlled patients of Type-2 Diabetes Mellitus plus Metabolic Syndrome

KATA KUNCI KEYWORDS ABSTRAK ABSTRACT

Dislipidemia; risiko kardiometabolik; efek pleiotropic; kardioprotektif Dyslipidemia; cardiometabolic risk; pleiotropic effect; cardioprotective

Sindroma Metabolik dengan Diabetes Mellitus tipe-2 [SIMET-DM] merupakan kelompok faktor risiko kardiometabolik dan mempunyai peranan terhadap peningkatan penyakit kardiovaskular. Metformin merupakan obat yang mempunyai efek pleiotropik yang meliputi efek metabolik, kardiovaskular dan anti-kanker. Penelitian ini dimaksudkan untuk menguji apakah metformin mempunyai efek kardioprotektif melalui perbaikan dislipidemia aterogenik pada SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek. Penelitian dilakukan dengan metode acak, uji klinik buta-ganda di klinik Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi Surakarta antara bulan Desember 2008 sampai dengan Juli 2009 pada penderita SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek. Empat puluh dua pasien dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok meformin dan plasebo, masing-masing 21 pasien. Data dianalisis dengan independent samples t-test, dilanjutkan effect size metformin dengan tingkat kemaknaan p <0,05. Hasilnya memperlihatkan bahwa secara bermakna metformin menurunkan LDL-C (p =0,012) dibanding placebo, namun tidak untuk HDL-C (p=0,151), TG (p=0,930), maupun small-dense- LDL (p= 0,323). Sebagai simpulan metformin memperlihatkan efek kardioprotektif melalui perbaikan dislipidemia aterogenik (penurunan LDL-

C) pada SIMET-DM tipe-2 yang terawat jelek.

Patients with Type-2 Diabetes Mellitus plus Metabolic Syndrome (DM – MetS) bring along with group of cardiometabolic risk factors, which promote the high prevalence of cardiovascular diseases. Metformin has pleiotropic effects with metabolic, cardiovascular and anti-cancer effects.This study was aimed to examine whether metformin possessed cardioprotective effects through the improvements of atherogenic dyslipidemia on poorly controlled patients with DM-MetS. A randomized double blind clinical trial was

170 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

performed using the out-patients clinic of the department of Internal Medicine dr. Moewardi Hospital Surakarta. The study was carried out from December 2008 to July 2009 on poorly controlled patients withDM –MetS. Fourty two patients were divided into two groups of 21 patients each i.e the experimental group ofmetformin and another group of placebo. The data were analyzed by independent samples t-test followed by metformin effect size with significant difference of p< 0.05. The results showed that metformin therapysignificantly reduced LDL-C (p =0.020) compared to those placebo.In contrast no significant difference was observed in the increase of HDL-C (p=0,151), decrease of TG (p=0,930) and small-dense-LDL (p= 0,323) compared with placebo. In conclusion, metformin therapy showed cardioprotective effects through the improvement of atherogenic dyslipidemia (reduced LDL-C) on poorly controlled patients with DM –MetS.

Sindroma Metabolik adalah se- puasa dapat digunakan untuk identifikasi kelompok faktor risiko metabolik dan men-

terhadap risiko penyakit jantung koroner jadi problem di seluruh dunia, sebagai

(Lemieux et al., 2000). Pada Copenhagen City penyebab penyakit jantung atero-sklerosis.

Heart Study , Benn dkk, memperlihatkan Sindroma Metabolik

bahwa LDL-C merupakan prediktor kejadian Mellitus tipe-2 (SIMET-DM) merupakan

dengan Diabetes

penyakit jantung iskemia (Benn et al., 2007), kelompok faktor risiko kardiometabolik dan

selain sebagai indikator primer untuk terapi berperan terhadap peningkatan penyakit

inisiasi dan target terapi.

kardiovaskuler (Tjokroprawiro, 2007),dan Strategi umum diperlukan untuk me- sering mempunyai kelainan dislipopro-

nurunkan faktor risiko yang multi-faktorial teinemia (penurunan HDL-C, peningkatan

(Brunzell et al., 2008). Secara klinik target trigliserid dan atau peningkatan small dense-

penatalaksanaan untuk menurunkan risiko LDL) (Brunzell et al., 2008).

penyakit aterosklerosis ditujukan terhadap Akumulasi lemak terutama LDL dan

faktor risiko utama yaitu LDL-C, hipertensi trigliserid yang kaya lipoprotein pada

dan DM tipe-2 (Grundy et al., 2005) serta dinding vaskuler berperan terhadap pem-

menurunkan Apo-B, non-HDL-C dan mem- bentukan fatty streaks,sebagai prekusor dari

perbaiki pola hidup (Rosenzweig et al., 2008). plague atherosklerosis . Penurunan LDL-C dapat

Terapi optimal penderita DM me- berguna sebagai pencegahan sekunder untuk

merlukan pendekatan terapi yang multi efek meningkatkan survival rate. Dislipidemia

meliputi edukasi pasien, perubahan pola (peningkatan trigliserid, LDL-C dan ox-LDL-

hidup,

obat

anti-hiperglikemia, anti-

C) merupakan faktor risiko terhadap hipertensi serta anti-hiperlipidemia. Strategi penyakit kardiovaskuler (Gotto et al., 2003).

pencegahan denganedukasi dan intervensi Prospective Quebec Cardiovascular Study farmakologi bertujuan untuk menurunkan

memperlihatkan bahwa trias lemak (pening- katan LDL-C dan trigliserid serta penurunan

HDL-C) berhubungan dengan peningkatan

Correspondence:

risiko penyakit jantung koroner untuk 5

Dr. Sugiarto, dr., SpPD, Endocrinology Division, Internal

tahun yang akan datang. Kadar trigliserid Medicine Department, Medical Faculty, Sebelas Maret

University/Moewardi Hospital, Surakarta, Jalan Kol. Soetarto

puasa merupakan prediktor terbaik untuk

132, Surakarta, Telephone/Facsimile: 0271-654513, E-mail:

LDL-C. Lingkar pinggang dan trigliserid

papdisolo@yahoo.com

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 171

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

prevalensi SIMET, IGT dan DM tipe-2 hadap komplikasi makrovaskuler dan (Mattheal et al., 2000). Target utama penata-

mikrovaskuler (Chan dan Davidson, 2007). laksanaan klinik pada pasien SIMETadalah

Metformin merupakan obat dengan menurunkan risiko penyakit aterosklerosis.

efek pleiotropik meliputi efek metabolik, Strategi yang penting untuk menurunkan

dan anti-kanker risiko penyakit

kardiovaskuler

(Tjokroprawiro, 2009). Metformin mem- dengan meningkatkan kadar HDL-C, me-

kardiovaskuler adalah

punyai efek dislipidemia yang berhubungan nurunkan LDL-C, tekanan darah dan kontrol

dengan penurunan asam lemak bebas dan glikemia serta modifikasi pola hidup (Patel,

atau penurunan berat badan pada DM 2008). Keberhasilan terapi pasien dengan

(Tandon, 2007). Monoterapi metformin dan risiko kardiometabolik tergantung pada

kombinasi dengan sulfonilurea dapat mem- seberapa besar menurunkan komponen-

perbaiki glukosa dan lemak pada pasien DM komponen dari faktor risiko dan kelainan

tipe-2 yang tidak dapat dikontrol dengan diit lipoprotein. Direkomendasikan target yang

atau monoterapi sulfonilurea (Defronzo dan dapat menurunkan risiko penyakit kardio-

Goodman, 1995). Metformin dapat me- vaskuler adalah LDL-C <70 mg/dL, non-

ngontrol faktor risiko yang berhubungan HDL-C < 100 mg/dl dan Apo-B < 80 mg/dL

dengan kardiovaskuler pada pasien DM tipe- (Brunzell et al., 2008).

2 dan obesitas (Tandon 2007). Terhadap per- Terapi intensif dan agresif terhadap

baikan profil lemak, metformin menurunkan faktor risiko kardiovaskuler diperlukan

10-20% kadar trigliserid, menurunkan sintesis untuk menurunkan penyakit kardiovaskuler,

VLDL di liver, menurunkan 5-10% kolesterol sehingga pendekatan multi-faktorial diperlu-

total, menurunkan LDL-C dan meningkatkan kan untuk mengurangi risiko penyakit

HDL-C (Matthael et al., 2000; Golay, 2008). kardiovaskuler pada pasien DM tipe-2 (Berry

Peran metformin terhadap kardiovaskuler et al., 2007; Krzyzanowska et al., 2007).

berhubungan dengan penurunan kadar Beberapa penelitian telah memperlihatkan

lemak. Penelitian ini bertujuan untuk menge- manfaat terapi metformin terhadap per-

tahui peran metformin terhadap efek kardio- ubahan glikemia, profil lemak, berat badan,

protektif melalui penurunan aterogenik disli- distribusi lemak tubuh dan tekanan darah

pidemia pada penderita sindroma metabolik (Chan dan Davidson, 2007).

dengan DMtipe-2 yang terawat jelek. Selama ini metformin umumnya dipakai secara luas untuk terapi DM tipe-2,

BAHAN DAN CARA KERJA

gangguan toleransi glukosa dan SIMET-DM (Zou et al., 2004; Tjokropawiro, 2008).

Penelitian ini menggunakan rancang- Metformin merupakan oral antidiabetik pilih-

an penelitian eksperimental dengan metode an pertama pada DM tipe-2 atau resistensi

randomized, double-blind clinical trial. Penelitian insulin dengan overweight/obesitas (Matthael

dilakukan diklinikpenyakit dalam Rumah et al ., 2000; Defronzo, 2007) serta faktor risiko

Sakit Dr Moewardi Surakarta. aterosklerosis (Charpentier et al., 2001).

Subyek penelitian adalah penderita Metformin bermanfaat terhadap penurunan

sindroma metabolik dengan DMtipe-2 yang risiko komplikasi vaskuler melalui perbaikan

berobat di klinik penyakit dalam rumah sakit vaskuler endothel pada DM tipe-2dan

Dr Moewardi Surakarta.

SIMET-DM (Aguiaret al., 2006; Tjokropawiro, Sampel penelitian ini adalah penderita 2008) dan kardiovaskuler (Tjokroprawiro,

sindroma metabolik dengan DMtipe-2 2004), berhubungan dengan proteksi ter-

172 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

terawat jelek yang mendapat terapi meformin dilakukan sebanyak dua kali yaitu pra terapi (Pola hidup, Glibenklamid dan Metformin) (sebelum diberi terapi metformin atau terapi dan terapi placebo (Pola hidup, Glibenklamid placebo) dan post terapi (setelah 12 minggu dan Placebo).

terapi metformin atau terapi placebo).

Kriteria inklusi Diagnosis SIMET menurut kriteria IDF (2005) Penderita Sindroma Metabolik dengan pada etnik Asia adalah : DM tipe-2 yang terawat jelek umur ≥ 18 tahun, 1. Peningkatan waist circumference(lingkar A1C: 8-12% (PERKENI, 2006; Davies, 2005)

pinggang), laki- laki ≥ 90 cm, wanita ≥ 80 cm.Plus 2 dari berikut :

Kriteria eksklusi

2. Peningkatan trigliserid ≥ 150 mg/dl (1,7 Didapatkan kelainan fungsi ginjal

mmol/L), atau obat untuk peningkatan (GFR<60), fungsi liver (3x harga normal),

trigliserid. gagal jantung kongestif dan perokok. Laki-laki 3. Penurunan HDL-C, laki-laki < 40 mg/dl > 70 th, wanita posmenopause > 5 th. Pen-

(1,03 mmol/L), wanita < 50 mg/dl (1,3 derita tidak dapat melanjutkan penelitian atau

mmol/L), atau obat untuk penurunan drop out.

HDL-C.

4. Peningkatan tekanan darah, ≥ 130 mmHg Teknik pengambilan sampel

tekanan darah sistolik dan ≥85 mmHg Begitu ada subyek yang memenuhi

tekanan darah diastolik, atau obat kriteria inklusi sesuai definisi operasional

antihipertensi dengan riwayat hipertensi. selanjutnya dialokasikan secara random men- 5. Peningkatan glukosa puasa ≥ 100 mg/dl jadi dua kelompok, masing-masing kelompok

atau terapi obat terhadap peningkatan

23 subyek yaitu

glukosa.

Kelompok terapi metformin. Penderita Sindroma Metabolik dengan Diagnosis

DMtipe-2ditegakkan menurut DM tipe-2 yang terawat jelek, diberikan terapi kriteria PERKENI (2006) pola hidup (diit DM-KV dan latihan fisik),

Kecurigaan diabetes apabila terdapat glibenklamid dosis sesuai wash out serta keluhan klasik DM seperti poliuri, polidipsi, metformin dosis 3 kali 500mg sehari.

polifagi dan penurunan berat badan yang Kelompok terapi placebo.

tidak dapat dijelaskan sebabnya, serta keluh- Penderita Sindroma Metabolik dengan an lain berupa: badan lemah, kesemutan, DM tipe-2 yang terawat jelek, yang diberikan gatal, mata kabur dan disfungsi ereksi pada terapi pola hidup (diit DM-KV dan latihan pria, serta pruritus vulvae pada wanita. fisik), gliblenklamid dosis sesuai wash out serta

Diagnosis DM tipe-2 ditegakkan placebo dosis 3 kali sehari.

dengan 3 cara yaitu (i) jika ditemukan gejala Dua minggu sebelum dirandom pasien klasik DM dan gl ukosa darah sewaktu ≥200 diadaptasikan dengan diet DM-kardio-vakuler mg/dl, (ii) dengan TTGO (beban 75 g glukosa) dan latihan fisik, serta terapi glibenklamid dan dan(iii) dengan kriteria sebagai berikut:

anti-hipertensi selama dua minggu, kemudian 1. Gejala klasik DM + glukosa darah sewaktu baru dilakukan alokasi random menjadi dua

≥200 mg/dl ( 11,1 mmol/L) atau kelompok (terapi metformin dan terapi 2. Gejala klasik DM + glukosa darah puasa placebo). Hasil pemeriksaan dari kedua

≥126 mg/dl (7,0 mmol/L) kelompok tersebut diamati selama 12 minggu 3. Kadar glukosa darah 2 jam pada TTGO selanjutnya dilakukan analisis. Pengamatan

≥200 mg/dl ( 11,1 mmol/L)

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 173

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

Pemeriksaan laboratorium

dengan

menggunakan metode

a) Konsentrasi LDL-Cholestrol (LDL-C) heksokinase dengan menggunakan alat puasa.

fotometer autoanalyzer Modular P 800. Sampel diambil dalam keadaan puasa 12

glukosa darah puasa jam. Pengukuran konsentrasi LDL-

Konsentrasi

dinyatakan dalam mg/dL. Cholestrol dalam serum diukur dengan metode homogenus dengan mengguna-

Analisisdata

kan alat fotometer autoanalyzer Hitachi 912 Penelitian diamati selama 12 minggu. (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim,

Terdapat 46 pasien yang ikut penelitian, German). Konsentrasi LDL- Cholestrol

pasien droup out sebanyak 1 (2%) pasien dan darah dinyatakan dalam mg/dL.

3 (7%) pasien dikeluarkan dalam penelitian

b) Konsentrasi HDL-Cholestrol (HDL-C) karena kadar insulin tidak terdeteksi, se- puasa.

hingga jumlah pasien yang dilakukan analisis Sampel diambil dalam keadaan puasa 12

ada 42 pasien.

jam Pengukuran konsentrasi HDL- Perbedaan rata-rata antara kedua Cholestrol dalam serum diukur dengan

kelompok dianalisis dengan independent metode homogenus dengan meng-

samples t-test , bila uji normalitas dengan gunakan alat fotometer autoanalyzer

Shapiro wilk didapatkan p >0,05, sebaliknya Hitachi 912 (Roche Diagnostic GmbH,

menggunakan Mann-whitney U-test, bila uji Mannheim, German). Konsentrasi HDL-

normalitas dengan Shapiro wilk didapatkan p Cholestrol darah dinyatakan dalam

mg/dL. Analisis diskriptif dilakukan untuk

c) Konsentrasi trigliserid puasa. melihat rata-rata variabel pada kelompok Sampel diambil dalam keadaan puasa 12

terapi metformin dan kontrol. Sedangkan jam. Konsentrasi trigliserid diukur

analisis chi 2 dilakukan untuk melihat dengan menggunakan metode GDP-PAP

perbedaan rata-rata antar variabel antara dengan menggunakan alat fotometer

kelompok metformin dan kontrol. Bermakna autoanalyzer

bila tingkat kemaknaan α =0,05. Diagnostic GmbH, Mannheim, German). Konsentrasi trigliserid darah puasa

dinyatakan dalam mg/dL.

d) Small dense-LDL dihitung dengan rasio Karakteristik subyek penelitian pra-terapi Apo-B dibagi LDL-C.

Subyek penelitian pada pra-terapi

e) Konsentrasi glukosa darah puasa (GDP). metformin berjumlah 21 pasien terdiri dari Sampel diambil dalam keadan puasa 12

laki-laki 8 (38,1%) dan wanita 13 (61,9%). jam. Konsentrasi glukosa darah diukur

Rata-rata usia 50,86±6,82 tahun. Rata-rata dengan

lingkar pinggang (LP) 94,91±7,04 cm, tekanan heksokinase dengan menggunakan alat

menggunakan

metode

darah sistolik 128,10±23,21 mmHg, dengan fotometer autoanalyzer Modular P 800.

tekanan darah diastolik 84,52±9,61 mmHg. Konsentrasi

Rata-rata HbA1C 9,68±0,98%, hasil ini dinyatakan dalam mg/dL.

glukosa

darah puasa

memperlihatkan kontrol gula darah yang

f) Konsentrasi glukosa darah 2 jam post

jelek.

prandial (GD 2JPP). Subyek penelitian pada pra-terapi Sampel diambil 2 jam setelah makan.

placebo berjumlah 21 pasien terdiri dari laki- Konsentrasi glukosa darah diukur

laki 6 (28,6%) dan wanita15 (71,4%). Rata-

174 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

rata usia 52,52±5,58 tahun. Rata-rata LP (Tabel 2). Perbedaan rata-rata penurunan 93,57±7,18 cm, tekanan darah sistolik

LDL-C pada kelompok metformin adalah - 125,95±14,72 mmHg, dengan tekanan darah

14,43 ± 13,73 (-9,5%) mg/dL vs kelompok diastolik 80,95±8,89 mmHg. Rata-rata HbA1C

placebo 5,19 ± 21,81mg/dL (3,3%), yang 9,69±1,11%, hasil ini memperlihatkan kontrol

berarti bahwa metformin menurunkan gula darah yang jelek. Karakteristik subyek

kadar plasma LDL-C sebesar 9,5%. secara lengkap disajikan pada Tabel 1. Tabel 1 di bawah memperlihatkan

b. Hight-Density Lipoprotein- Cholesterol tidak terdapat perbedaan karakteristik di-

Penelitian ini memperlihatkan setelah 12 antara kedua kelompok.

minggu terdapat perbedaan rata-rata HDL-C antara kelompok metformin 48,24

Karakteristik Subyek Penelitian Pasca Terapi 12 ± 9,51 mg/dL vs plasebo 53,43 ± minggu.

13,12mg/dL (p >0,05) (Tabel 2), seperti Peran metformin terhadap profil lemak

halnya Pra-terapi metformin 48,05 ± 7,15

a. Low-Density Lipoprotein -Cholesterol mg/dL vs Pasca-terapi metformin 48,24 ± Setelah terapi 12 minggu terlihat bahwa

9,51 mg/dL (p >0,05). Nasil ini mem- rata-rata

perlihatkan bahwa metformin tidak metformin 137,52 ± 19,34 mg/dL vs

meningkatkan HDL-C. kelompok placebo 163,62 ± 34,71 mg/dL

(p <0,05). Hasil ini memperlihatkan metformin menurunkan LDL-C plasma

Tabel 1.Karakteristik subyek penelitian pra-terapi

Tingkat No.

(rata-rata±SD)

(rata-rata±SD) kemaknaan

1. Jenis kelamin Laki-laki

2. Umur (tahun)

3. Status Gizi : Tinggi Badan (cm)

0,270 Berat Badan (kg)

0,513 LP ( cm)

IMT( kg/m 2 )

0,547 HbA1C (%)

4. Tekanan darah (mmHg): Sistolik

5. Profil lemak: LDL-C (mg/dL)

0,527 HDL-C (mg/dL)

0,535 Trigliserida (mg/dL)

270,53±192,72 0,910 Small dense -LDL

*Bermakna bila p <0,05.

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 175

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

c. Trigliserid

d. Small Dense- Low-Density Lipoprotein [s.d- Perbedaan rata-rata trigliserid setelah 12

LDL]

minggu kelompok

Pada penelitian ini rata-rata s.d-LDL 246,67±114,84

metformin

kelompok metformin 1,11±0,19 vs ke- 283,10±186,231 mg/dL (p > 0,05) (Tabel 2),

mg/dL

vs

plasebo

lompok placebo 1,16±0,21 dengan tingkat maupun

kemaknaan p > 0,05, sehingga pada 229,91±94,24 mg/dL vs Pasca-terapi

Pra-terapi

metformin

penelitian ini memperlihatkan bahwa metformin 246,67±114,84 mg/dL (p >0,05).

metformin tidak bermakna menurunkan Hasil penelitian ini memperlihatkan

s.d- LDL dibanding placebo (Tabel 2). bahwa terapi metformin dan placebo tidak

penelitian pasca-terapi memperlihatkan perbedaan bermakna.

Hasil

metformin dan placebo didapatkan kadar HDL-C, trigliserid, dan small dense-LDL(p =0,323), sebaliknya kadar LDL-C (p =0,012). Secara lengkap hasil disajikan pada Tabel 2.

Tabel 2.Karakteristik Subyek Penelitian Pasca -terapi 12 minggu

Tingkat Profil lemak

metformin

placebo

kemaknaan (p) LDL-C (mg/dL)

(rata-rata±SD)

(rata-rata±SD)

0,012* HDL-C (mg/dL)

0,930 (mg/dL) Small dense -LDL

*Bermakna bila p <0,05.

PEMBAHASAN

IMT serta latihan fisik yang dilakukan secara intensif setiap hari dengan lama latihan

Risiko Kardiometabolik antara 45-60 menit. LDL-C merupakan Hasil penelitian ini memperlihatkan

penurunan LDL-Coleh penurunan LDL-C dibandingkan placebo.

proaterogenik,

metformin akan menurunkan kejadian Hasilini

aterosklerosis. Penurunan aterosklerosis oleh metformin menurunkan aterogenik dislipi-

metformin mempunyai peran terhadap demia pada pasien SIMET-DM setelah terapi

12 minggu. karenametformin menurunkan LDL-C. Kedua

Penurunan resiko kardiometabolik ini metformin dan terapi placebo diperlakukan

didukung lewat perbandingan dengan dengan terapi pola hidup yang sama. Pola

plasebo pada penderita SIMET-DM (Tabel 2). hidup yang dilakukan adalah dengan

Pendekatan multifaktorial diperlukan untuk memberikan terapi gizi medik berupa diit

mengurangi faktor risiko penyakit kardio- kardiovaskuler dengan memperhitungkan

vaskuler dan DM (Berry et al., 2007). kebutuhan jumlah kalori pasien berdasarkan

Intervensi multifaktorial merupakan cara

176 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

menurunkan penyakit

2006) serta dapat menurunkan faktor risiko penderita DM tipe-2. Terapi terhadap faktor

vaskuler

pada

aterosklerosis (Charpentier et al., 2001). risiko mempunyai arti penting dalam me-

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa nurunkan kesakitan penyakit kardiovaskuler.

metformin mempunyai efek kardioprotektif Perubahan pola hidup dan meningkatkan

dengan memperbaiki iskemia atau injuri kadar HDL-C, menurunkan LDL-C, tekanan

pada otot jantung. Penelitian pada anjing darah dan kontrol glikemia merupakan

dengan gagal jantung memperlihatkan strategi yang penting untuk menurunkan

bahwa pemberian metformin mencegah risiko kardiovaskuler (Patel, 2008).

apoptosis dan progresivitas gagal jantung Peningkatan LDL-C telah terbukti

(Sasaki et al., 2009). Penelitian kali ini mem- sebagai faktor risiko penyakit jantung

perlihatkan bahwa metformin mempunyai koroner. Sejumlah penelitian primer dan

efek kardioprotektif melalui perbaikan faktor sekunder telah memperlihatkan bahwa

risiko kardiometabolik dengan penurunan penurunan LDL-C menurunkan kejadian

beberapa variabel yang telah teruji. Penelitian penyakit jantung koroner. Pada SIMET,

ini merupakan uji klinik dengan mengguna- diabetes adalah suatu kondisi dimana terjadi

kan variabel laboratorium untuk mengetahui peningkatan small dense LDL-C dan HDL-C.

efek metformin terhadap faktor risiko kardio- Kombinasi keduanya dapat meningkatkan

metabolik yang berbeda dengan beberapa risiko kardiovaskuler (Mudd et al., 2007).

penelitian epidemiologi sebelumnya. Pada penelitian EPIC-Norfork prospective

Metformin mempunyai peran ter- population study memperlihatkan bahwa

kardiometabolik. peningkatan small dense-LDL merupakan

Beberapa penelitian memperlihatkan manfaat prediktor penyakit jantung koroner pada

metformin terhadap perubahan glikemia, laki-laki dan wanita sehat (Arsenault et al.,

profil lemak, berat badan, distribusi lemak 2007).

tubuh dan tekanan darah (Chan dan metformin mampu menurunkan LDL-C.

Davidson, 2007). Pengaruh kardioprotektif Penurunan atero-genik dislipidemia yang

metformin dapat diamati melalui perbaikan diperlihatkan pada penurunan LDL-C mem-

aktivitas vaskuler, mitokondria, hemostasis, buktikan bahwa metformin mempunyai efek

dan pembentukan AGE (Golay, 2008). Pada kardioprotektif dan diharapkan dapat di-

penelitian ini terapi metformin memperlihat- manfaatkan untuk mencegah penyakit

kan peranannya terhadap komponen faktor kardiovaskuler

risiko kardiometabolik dibanding plasebo Intervensi pola hidup lebih baik dari

(Tabel 2). Kemungkinan pengaruh ini di- pada terapi metformin dalam menurunkan

perantarai oleh penurunan proaterogenik kejadian diabetes (Knowler et al., 2002). Telah

akibat penurunan LDL-C setelah 12 minggu. direkomendasikan modifikasi pola hidup

United Kingdom Prospective Diabetes yang meliputi latihan fisik dan pembatasan

memperlihatkan terapi kalori digunakan pendekatan terapi dan

Study

metformin mempunyai efek terhadap anti- pencegahan SIMET. Modifikasi pola hidup

aterogenik dengan memperbaiki komponen telah

SIMET. Karena efektivitas, keamanan dan komponen SIMET (Janiszewski, 2008). Terapi

bermanfaat terhadap multiple metabolik serta metformin pada DM tipe-2 merupakan upaya

kardiovaskuler, metformin adalah oral penurunan kadar gula darah yang berefek

hipoglikemia sebagai terapi lini pertama terhadap perbaikan resistensi insulin dan

untuk DM tipe-2 di seluruh dunia (Defronzo, proteksi terhadap vaskuler (Aguiar et al.,

2007). Penelitian ini diharapkan memperkuat

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 177

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

hasil penelitian

dapat memperbaiki disfungsi endothel dan metformin selain bermanfaat sebagai terapi

sebelumnya

bahwa

resistensi insulin (Vitale et al., 2005). Ber- hipoglikemia, juga dapat digunakan untuk

dasarkan hasil penelitian ini terapi metformin memperbaiki kelainan metabolik pada pasien

selama 12 minggu mempunyai efek terhadap SIMET-DM.

penurunan aterogenik dislipidemia sehingga Pada

diharapkan dapat menurunkan proses tampak manfaat metfromin terhadap pasien

randomized-controlled

trial

aterosklerosis pada SIMET-DM yang terawat pediatri dengan resistensi insulin dan

jelek.

obesitas, aman dan dapat ditolelir dengan baik serta bermanfaat terhadap perbaikan

Peran metformin terhadap profil lemak berat badan, BMI, lingkar pinggang, lemak

a. Low-Density Lipoprotein - Cholesterol subkutan abdominal, insulin dan glukosa

Patogenesis aterosklerosis juga me- puasa (Srinivasan et al., 2006). Studi open-label

libatkan oksidasi LDL-C. Paparan glikasi treatment dengan metformin dapat mem-

dan produknya dapat memperpanjang perbaiki lemak liver, sensitivitas insulin dan

waktu paruh LDL-C pada dinding kualitas hidup (Schwimmer et al., 2005).

vaskuler sehingga memungkinkan me- Metodarandomized double-blind controlled trial

ningkatnya oksidasi LDL-C. Peningkatan metformin selama 12 minggu pada penelitian

risiko penyakit jantung berhubungan ini mampu menurunkan profil lipid yang

dengan peningkatan konsentrasi LDL-C merupakan faktor risiko penyakit kardio-

dari 150-220 mg/dl (Garber, 2000). vaskuler pada pasien SIMET-DM.

Peningkatan kolesterol berperan terhadap inisiasi dan progresivitas aterosklerosis.

Beberapa pasien dengan risiko kardio- Kardiovaskuler

Peran Metformin

terhadap

Penyakit

metabolik dan DM mempunyai kadar Hasil panelitian ini memperkuat

LDL-C relatif normal, tetapi terjadi UKPDS bahwa metformin bermanfaat ter-

peningkatan aterogenik lipoprotein dan hadap penurunan kesakitan dan kematian

small dense LDL-C (Brunzell et al., 2008). akibat komplikasi makrovaskuler pada DM

VLDL dan intermediate-density lipoprotein tipe-2 (Tjokroprawiro, 2004; Jager et al., 2005).

(IDL) berpotensi terhadap aterogenik. Pada pasien DM tipe-2 metformin mem-

VLDL adalah partikel yang dapat punyai efek protektif terhadap vaskuler

mengaktivasi fungsi inflamasi pada (Aguiar et al., 2006). Terapi metformin dapat

endothelium. Sebaliknya HDL mempunyai memperbaiki resistensi insulin dan fungsi

potensi sebagai anti-aterogenik (Libby et endothel sehingga dapat digunakan untuk

al., 2002), sehingga lemak berperan ter- terapi penyakit vaskuler pada DM tipe-2

hadap perubahan metabolik dan inflamasi (Mather et al., 2001). Pada SIMET-DM

(Welllen dan Hotarmisligil, 2005). Pening- metformin dalam memperbaiki reaktivitas

katan modified low-density lipoprotein dan vaskuler tidak tergantung pada pengaruh

radikal bebas menyebabkan disfungsi antihiperglikemia. Metformin dapat mem-

endothel (Ross, 1999; Lele, 2008). perlambat progresifitas aterogenesis dan

Meningkatnya LDL-C merupakan memperbaiki

faktor risiko terhadap penyakit vaskuler (Aguiar et al., 2006). Pada penyakit kardio-

penyakit

kardiovaskuler

aterosklerosis dan prediktor risiko kardi- vaskuler terapi metformin kemungkinan

ometabolik atau DM (Ross, 1999; Smilde et menurunkan proses aterosklerosis (Tandon,

al., 2001; Brunzell et al., 2008). Pada DM 2007), sedangkan pada SIMET metformin

tipe-2 dan resistensi insulin, kadar LDL-C

178 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

mempunyai faktor

berhubungan dengan penurunan risiko penyakit kardiovaskuler dibandingkan

risiko

terhadap

penyakit kardiovaskuler 36% (Nesto, tanpa DM dan resistensi insulin (Brunzell

2008). Pada penelitian ini metformin dapat et al., 2008). Peningkatan LDL-C 150-220

menurunkan LDL-C sebesar 14, 43 mg/dL. mg/dl berhubungan dengan peningkatan

Penurunan LDL-C oleh metformin di- risiko penyakit jantung koroner (Garber,

harapkan dapat dimanfaatkan untuk me- 2000). Beberapa penelitian dalam jumlah

nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler besar dengan randomized controlled trial

pada SIMET-DM yang terawat jelek. Se- telah membuktikan bahwa penurunan

hingga metformin secara klinis dapat LDL-C pada individu DM atau risiko

dimanfaatkan untuk mencegah penyakit kardiometabolik dapat menurunkan ke-

kardiovaskuler. Efek kardioprotektif oleh jadian penyakit kardiovaskuler baik untuk

metformin akhirnya berhubungan dengan pencegahan primer maupun sekunder

kejadian dan kematian (Brunzell et al., 2008). LDL-C adalah

penurunan

penyakit kardiovaskuler pada SIMET-DM komponen yang berperan terhadap atero-

yang merupakan penyebab kematian genesis dan terapi yang bertujuan me-

terbanyak.

nurunkan LDL-C telah diketahui me- Peningkatan LDL-C telah terbukti nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler

sebagai faktor risiko penyakit jantung dan stroke. Target optimal penurunan

koroner. Sejumlah penelitian primer dan terhadap LDL-C adalah <100 mg/dL

sekunder memperlihatkan bahwa pe- (Brunzell et al., 2008). Hasil penelitian ini

nurunan LDL-C menurunkan kejadian membuktikan bahwa metformin secara

penyakit jantung koroner (Mudd et al., klinis bermanfaat terhadap penurunan

penyakit kardiovaskuler pada SIMET-DM AMPK merupakan regulator utama terutama yang terawat jelek sehingga

dari jalur biosintesis lemak disebabkan metformin mempunyai efek kardio-

perannya dalam fosforilasi dan penurun- protektif karena dapat menurunkan LDL-

an aktivitas enzim acetyl-CoA carboxylase Csebagai bahan pro-aterogenik yang poten

(ACC) (Zhou et al., 2001). Aktifasi AMPK terutama

merangsang oksidasi free fatty acid (FFA) terhadap LDL-C.

dengan menghambat sintesis FFA melalui Penelitian

fosforilasi dan menghambat ACC. Me- Cardiovascular

prospektif

Quebec

aktivasi AMPK oleh bahwa trias lemak (peningkatan LDL-C

Study memperlihatkan

ningkatnya

metformin (Levine et al., 2007) merangsang atau trigliserid serta penurunan HDL-C)

ambilan glukosa pada otot, oksidasi asam berhubungan dengan peningkatan risiko

lemak pada otot dan hepar serta meng- penyakit jantung koroner pada 5 tahun

hambat produksi glukosa hepar, sintesis yang akan datang (Lemieux et al., 2000).

kolesterol, trigliserid dan lipogenesis Penurunan LDL-C sebagai pencegahan

(Fryer et al., 2002; Musi et al., 2002; Toyoda sekunder dapat meningkatkan survival rate

et al., 2004; Zang et al.,2004). HMG-CoA (Gotto et al., 2003). Salah satu usaha me-

merupakan enzim yang berperan dalam nurunkan risiko penyakit kardiovaskuler

sintesis kolesterol dan aktivitasnya di- menurut guideline ADA dan NCEP ATP-III

hambat oleh AMPK, metformin mem- adalah menurunkan LDL-C. UKPDS mem-

punyai peranan terhadap peningkatan perlihatkan bahwa penurunan LDL-C

AMPK (Fryer et a., 2002; Sasaki et al., 2009). sebesar 39 mg/dL pada pasien diabetes

Penghambatan

terhadap 3-hydroxy-

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 179

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

3methylglutaryl-CoA reductase (HMG-CoA) HDL-C prediktor terbalik terhadap kejadi- memperbaiki disfungsi endotel, menurun-

an penyakit kardiovaskuler baik pada DM kan inflamasi dan menurunkan kadar ET-1

dan non DM. Masih belum dipastikan pada individu dengan DM tipe-2 dan

apakah kenaikan HDL-C dapat menurun- resistensi insulin (Muniyappa et al., 2007).

kan kejadian kardiovaskuler karena semua Fosforilasi AMPK mengakibatkan peng-

intervensi yang menaikkan HDL-C akan hambatan ACC dan

menaikkan lipoprotein lainnya (Brunzell translokasi GLUT4 (Chen et al., 2007).

meningkatkan

et al., 2008). Strategi untuk meningkatkan Terapi metformin selama 4 dan 8 minggu

HDL-C masih perlu penelitian lebih lanjut dengan dosis 1 gr/hari secara bermakna

terutama untuk mencegah penyakit meningkatkan aktivitas AMPK- α2.

kardiovaskuler pada pasien dengan risiko Sementara itu terapi metformin selama 10

kardiometabolik dan DM (Brunzell et al., minggu secara bermakna meningkatkan

2008). Pada penelitian ini penurunan LDL- aktivitas AMPK- α2 pada otot rangka dan

C tidak diikuti peningkatan HDL-C ke- menurunkan akitivasi ACC-2 (Musi et al.,

mungkinan terapi metformin tidak ber- 2002). Terapi metformin selama 12 minggu

hubungan dengan metabolisme HDL-C. secara bermakna menurunkan LDL-C dibanding placebo. Barangkali penurunan

c. Trigliserid

LDL-C dikarenakan peran metformin ter- Triglyceride-rich lipoprotein mem- hadap peningkatan aktivitas AMPK yang

punyai peran aterogenik (Kane dan mengakibatkan penurunan enzym ACC

Malloy, 1994). Kadar trigliserid puasa dan dan penghambatan terhadap HMG-CoA

nonpuasa merupakan petanda penyakit di liver sehingga sintesis kolesterol dan

kardiovaskuler, serta indikator lebih trigliserid dihambat.

rendah bila dibandingkan dengan LDL-C (Pischon et al., 2005). Hipertrigliseridemia

b. Hight-Density Lipoprotein-Cholesterol berhubungan kuat dengan kehadiran Penelitian epidemiologi memper-

small-dense LDL-C dan penurunan HDL- lihatkan bahwa terdapat hubungan antara

C,serta sebagai prediktor penyakit jantung peningkatan LDL-C atau penurunan HDL-

C dengan komplikasi vaskuler pada prevalensi penyakit kardiovaskuler ter- pasien DM dibanding non DM. Keduanya

gantung pada tingginya trigliserid dan merupakan faktor risiko penting terhadap

LDL-C (Barter et al., 2007). Peningkatan penyakit jantung koroner (Wascher, 2003).

trigliserid plasma berhubungan dengan HDL-C tidak sekedar transport kolesterol,

penurunan HDL-C dari pada Apo- tetapi mempunyai aktivitas sebagai anti-

A1(McQueen et al., 2008). Beberapa uji oksidan. VLDL bersifat proinflamasi dan

klinik tidak menyakini bahwa penurunan aterogenik (Shishehbor dan Bhatt, 2004).

trigliserid pada individu DM dan atau Tingginya VLDL berhubungan dengan

tanpa DM mempunyai peran terhadap meningkatnya risiko aterosklerosis, me-

penurunan kejadian penyakit kardio- lalui aktivasi NF- қB.Peningkatan VLDL

vaskuler (Brunzell et al., 2008). Pemberian berhubungan dengan rendahnya HDL-C

metforminpada penelitian ini memper- dan peningkatan PAI-1 pada endotelial

lihatkan peningkatan trigliserid walaupun (Dichtl et al., 1999).

tidak bermakna kemungkinan berhubung- HDL mempunyai potensi sebagai

an dengan HDL-C yang tidak meningkat. anti-aterogenik (Libby et al., 2002). Kadar

180 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

Pada kondisi resistensi insulin ter- ningkatkan LPL, dimana LPL berfungsi jadi peningkatan FFA, peningkatan

menghidrolisis trigliserid menjadi FFA produksi trigliserid, turunnya hidrolisis

dan gliserol, karena pada penelitian ini Apo-B dan meningkatnya produksi dan

metformin tidak bermakna meningkatkan sekresi partikel TG-rich VLDL dalam

insulin sehingga tidak terlihat penurunan jumlah besar (Mudd et al., 2007). FFA ber-

trigliserid.

pengaruh terhadap

meningkatnya

produksi acetyl-CoA dan hambatan ter-

d. Small Dense- Low-Density Lipoprotein[s.d- hadap oksidasi glukosa mengakibatkan

LDL]

resistensi insulin pada liver dan otot Penelitian Kathiresan dkk memper- skeletal (Matthael et al., 2000). Meningkat-

lihatkan bahwa s.d-LDLmeningkat pada nya FFA dan hiperglikemia merupakan

SIMET dan berkorelasi dengan meningkat- predisposisi terhadap peningkatan sintesis

nya trigliserid dan rendahnya HDL-C dan trigliserid oleh liver dan meningkatnya

tingginya konsentrasi tidak berhubungan trigliserid plasma yang akan berdampak

dengan besarnya kejadian penyakit terhadap penurunan kadar HDL-C (Opie,

kardiovaskuler (Kathiresan et al., 2006). 2006). Pada penelitian ini subyek pe-

study dan High-density nelitian rara-rata kadar glukosa darah

Muti-Ethnic

lipoprotein cholesterol intervention trial masih tinggi, kemungkinan berhubungan

(VAHIT) melaporkan bahwa baik LDL-C dengan ketidak-maknaan pada penelitian

ukuran kecil dan besar berhubungan ini terhadap peningkatan kadar trigliserid.

dengan penebalan tunika intima karotis Trigliserid berhubungan dengan

dan kejadian penyakit kardiovaskuler ketebalan tunika media intima dan regresi

(Brunzell et al., 2008). Partikel LDL yang aterosklerosis. Triglycerid-rich LDL dihidro-

lebih kecil, lebih peka terhadap oksidasi lisis menjadi partikel-partikel yang kecil

dan lebih aterogenik (Fonseca et al., 2004). oleh enzym lipoprotein lipase (LPL) menjadi

Partikel s.d- LDL meningkatkan per- s.d -LDL yang lebih mudah teroksidasi dan

meabilitas endothel sehingga memudah- aterogenik (Smilde et al., 2001). Metformin

kan terjadinya oksidasi dan glikasi serta berhubungan dengan masukan glukosa

berikatan dengan proteoglycan pada perifir, penurunan FFA dan oksidasi

dinding pembuluh darah dibanding lemak (Matthael et al., 2000). Penurunan

dengan pertikel yang lebih besar (Fonseca kadar FFA oleh metformin terjadi melalui

et al., 2004; Brunzell et al., 2008). Penelitian penghambatan lipolisis dari triasilgliserol

prospektif Quebec cardiovascular study pada adiposit tikus (Ren et al., 2006).

melaporkan bahwa s.d-LDL berhubungan Defisiensi insulin berdampak terhadap

dengan meningkatnya penyakit jantung penurunan aktivitas LPL. Enzym LPL

koroner (Lamarch et al., 1997). Secara klinis berfungsi menghidrolisis trigliserid men-

s.d- LDLcukup informatif untuk mem- jadi FFA. Pemberian insulin akan me-

perkirakan penyakit jantung koroner pada ngembalikan kadar trigliserid menjadi

pasien obesitas visceral, tetapi pada pasien normal dalam beberapa hari (Kane dan

dengan SIMET masih diperlukan peneliti- Malloy, 1994). Penelitian ini tidak mem-

an lebih lanjut (Arsenault et al., 2007). perlihatkan penurunan trigliserid ke-

Terapi metformin tidak berakibat pada mungkinan metformin tidak berefek ter-

penurunan s.d-LDL-C. Pada penelitian ini hadap aktivitas LPL atau peningkatan

kadar s.d-LDL-C dihitung berdasarkan insulin.Peningkatan insulin akan me-

rumus rasio Apo-B dibagi LDL-C.

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 181

DIABETES MELLITUS TIPE-2 YANG TERAWAT JELEK

Simpulan

Chen MF, Xie XM, Yang TL, Wang YJ, Zhang XH, Luo

BI,Li YJ 2007. Role of asymmetric dimetylarginine in

kardioprotektifmelalui penurunan LDL-C inflammatory reactions by angiotensin II.J Vasc Res

44: 391-402

dan Apo-B pada SIMET-DM yang terawat

Defronzo RA 2007. Efficacy. In (Bailey CJ, Campbell IW,

jelek. Penelitian ini dapat memperkuat

Chan JCN, Davidson,JA,Howlett HCS, Ritz P, eds).

penelitian klinis

sebelumnya

bahwa

Metformin: The gold standart, A scientific hanbook .

metformin dapat menurunkan faktor risiko

Canada: John Wiley &Son Ltd : 37 Defronzo RA, dan Goodman AM 1995. Efficacy of

kardiovaskuler yang berdampak terhadap

metformin in patients with non-insulin –dependent

penurunan kesakitan dan kematian pasien

diabetes mellitus.N Engl J Med 333: 541-549

SIMET-DM yang terawat jelek.

Dichtl W, Nilsson L, Goncalves I, Ares MPS, Banfi C,

Calara F, Hamstern A, Eriksson P, Nilsson J 1999.

KEPUSTAKAAN Very low-Density Lipoprotein activates Nuclear

Factor- ฀B in Endothelial Cells. Circ Res 84: 1085-

Aguiar LGKD, Bahia LR, Villela N, Laflor C, Sicuro F, Fonseca V, Desouza C, Asnani S, Jialal I 2004. Wiernsperger N, Bottino D, Bouskela E 2006.

Nontradisional risk factor for cardiovascular disease Metformin

in diabetes.Endocrine Review25(1):153-175 Reactivity in First-Degree Relatives of Type

Fryer LGD, Parbu-Patel A, Carling D 2002.The Anti- 2Diabetic Patient With Metabolic Syndrome and

diabetic Drugs Rosiglitazone and Metformin Normal Glucose Tolerance. Diabetes Care 29: 1083-

Stimulate AMP-activated Protein Kinase through 1089

Distinct Signaling Pathways.The Journal of Biological Arsenault BJ, Lemieux I, Depress JP, Wareham NJ,

Chemistry

28: 25226-25232

Luben R, Kastelein JJP, Khaw KT, Boekholdt M 2007. Garber AJ 2000. Attenuating Cardiovascular Risk Cholesterol levels in small LDL particles predict the

Factors in Patients with type 2 Diabetes.American risk of coronary heart disease in the EPIC-Norforlk

62: 2633-2642 prospective population study. European Heart

Family Physician

Golay A 2008. Review Metformin and body weight. Journal 28: 2770-2777.

International Journal of Obesity 32: 61-72 Benn M, Borge G ,Nordestgaard, Jensen GB, Tyjaerg-

Gotto AM, Amarenco P, Assmann G, Carmena R, Hansen A 2007. Improving Prediction of Ischemic

Davignon J, Fruchart JC, Kastelein JJP, Paoletti R, cardiovascular Disease in the general population

Tonkin A 2003. Dyslipidemia and Coronary Heart Using Apolipoprotein B: The Copenhagen City

Disease.The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice, 3 Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 661-670

rd Edition. International Lipid Information Bureau, Berry C, Tardift JC, Bourassa MG 2007. Coronary heart

New York

disease in patients with diabetes: Part I: Recent Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel advances

RH, Franklin BA, Gordon DL, Krauss RM, Savage management. J Am.Coll.Cardiol 49: 631-642

in prevention

and

noninvansive

PJ, Smitk SC, Spertus JJA, and Costa F 2005. Brunzell JD 2007. Hypertriglyceridemia.N Engl J Med

Diagnosis and Management of the Metabolic 357: 1009-1017

syndrome: An American Heart Association/ Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB,

National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Howaed BV, Stein JH, Witztum JL 2008. Lipoprotein

Statement. Circulation 112: 2735-2752 management in patients with cardiometabolic

Jager JD, Kooy A, Lehert PH, Bets D, Wulffele MG, risk.Diabetes Care 31: 811-822

Teerlink T, Scheffer PG, Schalkwijk CG, Donker Chan JCN, dan Davidson JA 2007. Mechanisme of

AJM, Stehouwer CDA 2005. Effects of short-term vascular protection with metformin. In (Bailey

treatment with on marker of endothelial function CJ,Campbell IW,Chan JCN, Davidson,JA,Howlett

and inflammatory activity in type 2 diabetes HCS, Ritz P, eds). Metformin: The gold standart, A

mellitus: a randomized,placebo-controlled trial. J scientific hanbook . Canada: John Wiley &Son Ltd, pp

Intern Med 257: 100-109

135-152. Janiszewski PM, Saunders TJ, Ross R 2008. Themed Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S

Review: Lifestyle Treatment of the Metabolic 2001. Improved glycaemic control by addition of

syndrome. American Journal of Lifestyle Medicine 2:99- glimepiride to metformin monotherapy in Type 2

diabetic patients. Diabet Med 18: 828-834 Kane JP dan Malloy MJ 1994. Disorder of lipoprotein metabolism : in Francis SG, John D.D (edt) Basic &

182 SUGIARTO, DIDING HP, GUNTUR H, MARSETIO D,TJOKROPRAWIRO A

Clinical Endocrinology . 4 edition, Appleton &Lange , Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol 50: 1735- New Jersey : 649-678

Kathiresan S, Otvos JD, Sullivan LM, Keyes MJ, Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ 2007. Schaefer EJ,Wilson PWF,D’Agostino RB, Vasan RS,

Cardiovascular action of insulin.Endocrine Reviews Robin SJ 2006.Increased small dense low-density

28:467-491

lipoprotein particle number.A Prominent feature of Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeltd M, the Metabolic Syndrome in Framingham Heart

Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson Study.Circulation 113: 20-29

JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman R,

Goodyer LJ 2002. Metformin Increases AMP- Lachin JM, Walker EA, Nathan DM 2002. Reduction

Activated Protein Kinase Activity in Skeletal muscle in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle

of subjects with type 2 diabetes.Diabetes52:2074-2081 intervention or metformin.N Engl J Med 346: 393-403

Nesto RW 2008. LDL Cholesterol lowering in type 2 Krzyzanowska

diabetes : What is the optimum approach ?. Clinical Schernthaner G 2007. Asymmetric Dimethylarginine

K, Mittermayer

Diabetes 26 : 8-13

Predicts cardiovascular Events in Petients With Opie L 2006. The Metabolic Syndrome –Does it exits?. Type 2 Diabetes. Diabetes Care 30: 1834-1839

In(Opie,LH, Kasuga,M,Yellon DM, eds). Diabetes at Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B,

the limit II . Kyoto: University of Cape Town Press, Dagenais GR, Lupien PJ, Depress JP 1997. Small,

pp 97-110

dense low-density lipoprotein particles as a Patel S 2008. High-density lipoprotein: The next frontier predictor of the risk of ischemic heart disease in

in lipid management( editorials). MJA: 189: 421-22 men.Circulation 95: 69-75

Pischon T, Girman CJ, Sacks FM, Rifai N, Stampfer MJ, Lele RD 2008. Causation, prevention and reversal of

Rimm EB 2005. Non-High-Density Lipoprotein vascular endothelial dysfunction ( (review article). 3

cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of rd National Congress of Indian Stroke Association , 8-9

coronary heart disease in Men.Circulation112: 3375- February, Golden view Resort

Lemieux I, Pascot A, Couillard C, Lamarche B, Tchernof PERKENI 2006. Konsensus pengelolaan dan pencegahan A, Almeras N, Bergeron J, Gaudet D, Tremblay G,

diabetes mellitus tipe-2 di Indonesia 2006 . Juni-2006, Prud’homme D, Nadeau A, Despres JP 2000.

Jakarta

Hypertrigyceridemic

Ren T, He J, Jiang H, Zu L, Pu S, Guo X, XuG 2006. atherogenic metabolic triad (Hyperinsulinemia;

Waist Amarker

of

the

Metformin reduces lipolisis in primary rat Hyperapolipoprotein B; Small, Dense LDL) in Men?

adipocytes stimulation by tumor necrosis factor- α or Circulation 102: 179-184

isoproterenol. Journal of Molecular Endocrinology 37: Levine YC, Li GK, Michel T 2007. Agonis-modulated

175-183

Regulation of AMP-activated protein Kinase Rosenzweig JL, Ferrannini E, Grundy SM, Haffner SM, (AMPK) in Endothelial cells. J Biol Chem 282: 20351-

Heine RJ, Horton ES, Kawamori 2008. Primary 20364

Prevention of Cardiovascular Disease and Type 2 Libby P, Ridker PM, Maseri A 2002.Inflamation and

Diabetes in Patients at Metabolic Risk : An Atherosclerosis.Circulation105:1135-1143

Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Mather KJ, Verma S, Anderson TJ 2001. Improved

Endocrinol Metab 93:3671-3689 endothelial function in type 2 diabetes mellitus.J Am

Ross R 1999. Atherosclerosis-An inflammatory Disease. Coll Cardiol

37: 1344-1350

N Engl J Med 340: 115-126

Matthael S, Stumvoll M, Kellerer M, Haring HU 2000. Sasaki H, Asanuma H, Fujita M, Takahama H, Wakeno Pathophysiology and Pharmacological Treatment of

M,Ito S, Ogai A, Asakura M,Kim J, Minamino insulin resistance. Endocrine Reviews 21: 585-618.

T,Takashima S,Sanada S,Sugimachi M,Komamura McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S,

K,Mochizuki N, Kitakaze M 2009. Metformin Sniderman A, Probstifield J, Steyn K, Sanderson JF,

prevents progression of heart failure in dogs Hasani M, Volkowa E, Kazmi K, Yusuf S 2008.

(Abstract). Circulation 119: 2568-2577 Lipid, lipoprotein, and apolipoprotein as risk

Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, Lavine JE marker of myocardial infarction in 52 countries I the

2005. Aphase 2 clinical trial of metformin as INTERHEART Study):a case-control study. The

atreatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic lancet 372:224-233

steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 21: 871-879 Mudd JO, Borlang BA, Jonhston PV, Kral BG, Rouf R,

Shishehbor MH, dan Bhatt DL 2004. Inflammation and Blumenthal RS, Kwiterovich PO 2007. Beyond Low-

atherosclerosis.Current Atherosclerosis Reports 6: 131- Density Lipoprotein Cholesterol: Defining the Role

of Low-Density Lipoprotein Heterogeneity in

PERAN METFORMIN TERHADAP ATEROGENIK DISLIPIDEMIA PADA SINDROMA METABOLIK DENGAN 183