Nutrisia A Sayuti., M.Sc., Apt

  Nutrisia A Sayuti., M.Sc., Apt

Pengantar

Farmakokinetika

  PENDAHULUAN 

  Kata " farmakokinetika" berasal dari kata-kata : "pharmacon“ , kata Yunani untuk obat dan racun,

  &

  "kinetic“ untuk proses obat dalam tubuh yang terdiri dari

  A D M E Dasar kerja obat (Rangkaian 3 fase)

  Hancurnya bentuk sediaan & melarutnya Hancurnya bentuk sediaan & melarutnya

  Fase farmaseutik

  bahan obat bahan obat

  adsorbsi

  Invasi : proses Invasi : proses pengambilan bahan pengambilan bahan obat ke dalam obat ke dalam

  Fase Fase organisme

  organisme

  distribusi farmakokinetika farmakokinetika

  Eliminasi/ evasi : Eliminasi/ evasi :

  biotransformasi

  proses yang proses yang menurunkan menurunkan konsentrasi obat konsentrasi obat dlm organisme dlm organisme

  ekskresi

  

Bentuk kerja obat bergantung

pada :  Sifat farmakodinamik bahan obat. 

  

Bentuk sediaan & bahan pembantu yang

digunakan 

  Jenis & tempat pemberian 

  Keterabsorbsian & kecepatan absorbsi 

  Distribusi dalam organisme 

  Ikatan & lokalisasi dalam jaringan 

  Biotransformaso (metabolisme) 

  Keterekskresian & kecepatan eksresi

   Parameter farmasetika & farmakokinetika

  

Tempat, cara pemberian & bentuk

sediaan obat diatur menurut :

  1. Sifat fisika & kimia bahan obat 2.

  Munculnya kerja & lama kerja yang diinginkan

  3. Tempat obat seharusnya bekerja 4.

  Pasien : keadaan & usia

  

BENTUK PEMAKAIAN &

KETERSEDIAAN HAYATI

  1. Pada semua bentuk sediaan yang melibatkan proses absorbsi terdapat masalah ketersediaan hayati

  2. Pembuatan sediaan galenik yang salah menurunkan ketersediaan hayati seperti halnya biotransformasi pada jalur lambung usus dan jalur hati

   Besar partikel/modifikasi kristal, penggunaan bahan pembantu.

  Pengertian Sawar absorbsi Mekanisme Absorbsi obat

  Absorbsi

  Pengambilan obat dari permukaan tubuh (termasuk mukosa saluran cerna) atau dari tempat2 tertentu dalam organ ke dalam aliran

ABSORBSI

  darah/ ke dalam sistem limfe

• dalam dan lingkungan luar sel atau membran permukaan sel

  ADALAH batas pemisah antara lingkungan

• Model Fluid-Mozaik : terdiri atas lapisan

  rangkap lipid-protein seperti pulau, terkait di atas atau di dalamnya membentuk mozaik

SAWAR Dinamis

• Terdapat 2 struktur berbeda :
• a. Lapisan lipid : utk pengambilan bahan

  ABSORBSI

  Gambar Membran Sesuai hk. Fick : transport seny berbanding lurus dgn gradien Sesuai hk. Fick : transport seny berbanding lurus dgn gradien

  konsentrasi & luas permukaan membran. Koeff distribusi berbanding konsentrasi & luas permukaan membran. Koeff distribusi berbanding

Difusi Difusi

  terbalik dgn tebal membran terbalik dgn tebal membran pasif pasif

  Zat larut lemak lebih mudah diabsorbsi, pori membran utk seny. Non

• Zat larut lemak lebih mudah diabsorbsi, pori membran utk seny. Non • elektrolit yang larut dalam air. elektrolit yang larut dalam air.

  Seny hidrofil berikatan kompleks dgn

• Seny hidrofil berikatan kompleks dgn

Difusi Difusi

  pembawa (protein membran) (SC) shg dpt pembawa (protein membran) (SC) shg dpt terfasilitasi terfasilitasi bergerak bebas dlm membran bergerak bebas dlm membran

  SC stl mencapai bag dlm membran

• SC stl mencapai bag dlm membran
• memisah krn kons. Substrat < sitoplasma memisah krn kons. Substrat < sitoplasma

MEKANISM MEKANISM ABSORBSI ABSORBSI

  Seny ditransport melawan gradien

• Seny ditransport melawan gradien konsentrasi  perlu energi. konsentrasi  perlu energi.

  Energi didapat dr pompa natrium melalui Transpor Energi didapat dr pompa natrium melalui

• Transpor
• penguraian ATP krn lperbedaan[Na] luar-dlm penguraian ATP krn lperbedaan[Na] luar-dlm

  aktif aktif membran. membran.

  Dpt dihambat seny yg mpy struktur kimia

• Dpt dihambat seny yg mpy struktur kimia

• mirip

  mirip

  Absorbsi Obat

  Rute pemberian dan tempat pemberian

  Integritas membran

  

  Nilai pH dalam darah yang mengabsorbsi

  

  Besarnya luas permukaan yang mengabsorbsi

  

  Waktu kontak dengan permukaan absorbsi

  

  

  Kecepatan absorbsi & kuosien absorbsi (hub. Bag yg diabsorbsi thd jml yg diberikan) :

  Dosis

  

  Sediaan obat

  

  Besar partikel & dengan demikian permukaan jenis

  

  Sifat fisikokimia bahan obat, terutama sifat stereokimia dan kelarutannya:

  

  

   Kecepatan larut bahan aktif menentukan laju absorbsi

   Ditentukan oleh sifat senyawa dan sifat sediaan obat.

   Seny lipofil diabsorbsi bersama lipid sbg kilomikron ke dlm sistem limfe

  

Pada ion anorganik, kemampuan absorbsi

menurun sebanding dgn naiknya jumlah muatan & besarnya ion.

   Jml bahan organik yg diabsorbsi bergantung pada koeff. Distribusi.

   Bahan organik asam & basa diabsorbsi terutama dlm bentuk tak terionisasi & dalam bentuk yang larut dalam lemak..

  

Asam lemah diabsorbsi dalam lingkungan

  Absorbsi melalui rute bukal atau sublingual 

  Rongga mulut & tenggorokan memiliki sifat absorbsi baik

untuk senyawa tak terionisasi,

lipofil.

   Keuntungan : kerja cepat  tdk lewat sal. Cerna dan tidak melewati hati setelah diabsorbsi.

  Absorbsi melalui rute oral :  pH asam lambung mengabsorbsi asam lemah & zat netral lipofil.

   Basa lemah tidak terionisasi dalam plasma & berdifusi bersama cairan ekstrasel melalui dinding lambung ke lambung

   Etanol dapat mempercepat pelarutan karena sifatnya.

   Bahan peka asam harus dilinsungi dgn zat penyalut yang tahan asam.

  

pH asam lemah dalam duodenum, basa

lemah dalam usus halus.

   Usus halus yang panjang membuat waktu

pelewatn untuk pengambilan bahan yang

  Absorbsi pemakaian melalui rektum :  Menghindari alur melalui hati. 

  

Bagian yang di absorbsi pada 2/3

bagian bawah rektum langsung mencapai vena cava inverior & tidak melalui vena porta.

   Kuosien absorbsi jauh lebih rendah dari pada pemakaian oral.

   Terdapat penyimpangan dalam individu dan antar individu.

  Absorbsi pemakaian melalui hidung: 

  Cocok untuk obat yang menurunkan pembengkakan mukosa secara topikal pada rinitis.

   Perlu diperhatikan efek samping

yang juga terjadi secara sistemik,

misal : kenaikan tekanan darah dan takhikardia pada bayisetelah pemakaian tetes hidung alfa- simpatomimetika

  Absorbsi pemakaian pada mata: 

  Obat harus menembus bagian dalam mata, baik struktur lipofil mau pun struktur hidrofilnya.

  

  Epitel kornea dan endotel kornea berfungsi sebagai

  Absorbsi melalui paru- paru :  Yang paling cocok jika zat dalam bentuk gas. ₂

  

  Luas permukaan alveolar yang besar ( 70 – 100 m )

  

Absorbsi pemakaian pada

kulit : 

  Kulit secara fisiologi tidak mempunyai fungsi absorbsi.

  

  Absorbsi terjadi secara transepidermal & trnsfolikular.

  

  Absorbsi lewat kulit utuh lebih rendah dibanding melalui mukosa. Pada kulit yang meradang, jumlah absorbsi dipertinggi.

  

  Stratum korneum merupakan sawar absorbsi & tandon absorbsi, dan dapat dihilangkan melalui kerusakan mekanis, kimia atau termal dari permukaan kulit

  

  Zat yang dapat diabsorbsi baik melalui kulit adalah zat yang terlarut dalam lemak tapi sedikit larut

  Absorbsi pemakaian pada kulit (cont): 

  Kenaikan suhu kulit menambah kemampuan zat penetrasi zat yang dipakai melalui kerja panas dari luar

  

  Perbedaan absorbsi melalui kulit bergantung pada usia.

  

  Hanya cocok untuk senyawa dengan dosis rendah ( dosis harian sampai 10 mg).

  

  Pemakaian melalui kulit berguna jika bahan mempunyai frist pass effect yang tinggi & waktu paruh plasma yang rendah.

  

  Pemakaian perkutan secara luas yang menyebabkan hiperemia sebagai obat gosok pada penyakit rematik menyebabkan sedikit hasil

  Absorbsi pada pemakaian parenteral 

  Pada pemakaian parenteral melalui kulit, subkutan mau pun otot, kecepatan absorbsi tergantung pada pasokan darah dari jaringan.

  

  Pasokan dari otot tergantung dari aktivitas otot yang bersangkutan.

  

  Pada bagian kapiler, absorbsi dipermudah oleh pori endotel.

  

  Dinding kapiler bersifat lebih lemah dari lapisan epitel maka zat yang tak larut lemak atau hidrofil dapat juga berdifusi dengan cepat melalui kapiler.

  

  Senyawa makromolerkul tidak mampu menembus dinding kapiler.

  Pengaruh absorbsi

  Pada larutan suntik dapat dicapai kerja depot dengan cara :

  1. Melarutkan atau mensuspensi bahan obat dalam pembawa minyak.

  2. Penambahan makromolekul yang menaikkan

  viskositas, dengan demikian difusi bahan obat yang larut tertunda.

  3. Absorbsi bahan obat pada molekul pembawa yang cocok, misalnya Aluminium hidroksida.

  4. Menggunakan suspensi kristal.

  Pengaruh absorbsi

  Pada tablet atau tablet salut, pembebasan bahan berkasiat dapat ditunda dengan :

  1. Penyalutan bahan obat dengan bahan pembantu yang sukar larut.

  2. Pembenaman bahan obat dalam lemak atau malam.

  3. Mengikat bahan obat pada resin penukar ion.

  Pengaruh absorbsi

  Ruang Distribusi Ikatan Protein Faktor yang mempengaruhi distribusi

  Proses Distribusi

  Pendahuluan 

  Obat didistribusikan melalui aliran darah dalam sistem sirkulasi.

  

  Obat meninggalkan darah menuju organisme keseluruhan karena landaian konsentrasi darah terhadap jaringan.

  

  Distrubusi tergantung pada : 1.

  Pasokan darah pada organ & jaringan masing- masing.

  2. Ukuran molekul, ikatan pada protein plasma & protein jaringan.

  3. Kelarutan & sifat kimia.

  4. Ketebalan membran.

  5. Perbedaan pH antara plasma & jaringan.

Ruang distribusi

  

Ruang intrasel Ruang ekstrasel

Ruang intrasel Ruang ekstrasel

75% BB

  22% BB 75% BB 22% BB Cairan Ruang Cairan Cairan Ruang Cairan Cairan Komponen Cairan Komponen plasma onterstisial transsel plasma onterstisial transsel intrasel sel padat intrasel sel padat 4% BB 16 – 20% 4% BB 16 – 20% BB BB

  Penggolongan jenis obat berdasar distribusinya.

  

Obat yang hanya terdistribusi

dalam plasma

   Obat yang terdistribusi dlm

plasma & ruang ekstrasel sisa

  

Obat yang terdistribusi dalam

ruang ekstrasel dan juga dalam ruang intrasel.

  Keterangan distribusi obat dalam ruang distribusi : 

  Konsentrasi bahan dalam plasma merupakan ukuran terpenting.

   Bahan obat makromolekul tidak dapat meninggalkan ruang plasma

   Pertukaran mudah terjadi pada tempat endotel kapiler dan membran basal menunjukkan ruang (misal : hati & limfa)

  

Ruang intrasel dipisahkan oleh membran

sel lipofil menjadi ruang usus dan ruang

plasma sehingga hanya zat yang lipofil yang dapat menembus sel dan organelnya,

  Ikatan Protein 

  Penting dalam distribusi obat terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah.

  

  Pada ikatan protein dapat terlibat ikatan ion, ikatan jembatan hidrogen, ikatan dipol-dipol, ikatan hidrofob.

   Relatif tidak khas untuk seny. Asing.  Merupakan ikatan bolak-balik. 

  Makin besar tetapan afinitas bahan, makin kuat ikatan protein.

  

  Ikatan protein bergantung pada sifat zat berkhasiat, pH plasma dan umur.

  

  Ikatan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja, dan eliminasi bahan obat  bagian obat yang terikat protein plasma tidak dapat berdifusi dan pada umumnya tidak mengalami biotransformasi & eliminasi  hanya bentuk bebas yang mencapai tempat kerja.

  Faktor yang mempengaruhi distribusi 

  Obat yang larut dalam lemak terkonsentrasi dalam jaringan lemak, sedangkan zat hidrofil ditemukan dalam ekstrasel.

  

  Distribusi ditentukan oleh pasokan darah dari organ & jaringan.

  

  Seny. Yang diekskresi dengan empedu ke dalam usus 12 jari, sebagian atau seluruhnya dapat direabsorbsi dalam bagian usus yang lebih dalam (Sirkulasi enterohepatik)

  

  Penetrasi senyawa basa dari darah ke lambung dan dirabsorbsi dalam usus halus (sirkulasi enterogaster)

  

  Plasenta bersifat permeable, sangat baik untuk

  Faktor yang mempengaruhi distribusi (cont) 

  Cara mempengaruhi distribusi adalah pengarahan obat (drug targetting), artinya membawa obat terarah kepada tempat kerja yang diingnkan.

  

  Sbg pembawa yang mungkin adalah makromolekul tubuh sendiri mau pun makro molekul sintetik/ sel tubuh, misal : erytrosit.

  Reaksi fase I Reaksi fase II Pengaruh lintas pertama (First pass efect) Induksi Enzim

  Inhibisi Enzim Bioinaktivasi & bioaktivasi Pengaruh usia terhadap biotransformasi

  Biotransformasi

  Pendahuluan 

  Seny. Lipofil sebagian besar direabsorbsi kembali ke dalam tubuli ginjal setelah filtrasi glomerolus & diekskresi dengan lambat melalui ginjal.

  

  Biotransformasi terjadi terutama dalam hati & hanya dalam jumlah yang sangat rendah terjadi dalam organ lain (misal : usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit atau darah)

  

  Enzim yang terlibat :

  Terikat # Terikat Enzim yang struktur struktur larut

  Tak spesifik Terlokalisasi pada Terlokalisasi pada terhadap substrat retikulum endoplasma metokondria

  Mampu mgubah substrat dgn struktur kimia berbeda

  Disamping organ-organ tubuh sendiri, fora usus juga membantu biotransformasi

  Oksidasi

Reaksi Fase I

  Reduksi Hidrolisis Konjugasi molekul2 obat & metabolit reaksi fase I dgn

Reaksi Fase II

  seny tubuh Reaksi fase I adalah Reaksi syarat reaksi konjugasi

First Pass Effect

  Biotrans

Induksi Enzim

• -formasi

  Inhibisi Enzim Bioinaktivasi & bioaktivasi

  Reaksi Biotransformasi Fase I A.

  Reaksi Oksidasi 

  Yang sangat penting adalah yang melibatkan oksidase, monooksidase dan dioksigenase

  Oksidase Penarikan hidrogen/ elektron

  Monooksigenase Satu atom dari molekul oksigen diikat pada bahan asing, atom oksigen lain direduksi menjadi air

  Dioksigenase Memasukkan ke dalam 2 atom dari 1 molekul oksigen ke dalam xenobiotik

  

  Monooksigenase (mikrosom) yang mengandung sitrokom P-450 & juga sitokrom P-448 sangat berarti untuk biotransformasi oksidasi obat

  

  Mikrosom adalahbagian pecahan retikulum endoplasma pada saat sentrifugasi terfraksinasi dari

  

Reaksi Oksidasi (Cont)



  Substrat (PH) terikat sitokrom P450 dgn besi bervalensi 3.

  

  Terjadi pengalihan elektron besi  besi jadi bervalensi 2 pada sitokrom P450

  

  Setelah pelekatan oksigen & pengambilan 1 elektron lain melalui rangkaian alih kedua, kompleks terner terurai menjadi substrat terhidroksilasi (P-OH) dan air _{+ +}

  P-H + O + NADPH +H  P-OH + H 0 + NADP _{2 2}

  

  Enzim pengoksidasi penting lainnya

  Alkoholdehidrogenase Mendehidrasi alkohol menjadi aldehide Monoaminoksidase Bekerja secara oksidasi pada amina biogenik Aldehida-oksidase Mengubah aldehide menjadi asam

  Reaksi Biotransformasi Fase I

  

  Memagang peranan penting dalam biotransformasi

  

  Seny. Karbonil Alkohol

  

  Azo Amina Primer

  

  Nitro Amino

  

  Toksik : dehalogenasi reduktif, misal : karbon tetraklorida ,menjadi kloroform

  Alkoholdehidrogenase Aldoketoreduktase sitoplasma NADPH-Sitokrom-P450-reduktase Reaksi antara: hidrazo

  Enzim : belum diketahui

  Reaksi Biotransformasi Fase I

  

  Reaksi yang penting :

  Esterase

  Ester Asam + Alkohol

  Amidase

  Amida Asam + Amina

  Epoksidahidratase

  Epoksida Diol berdampingan (visinal) Hidrolisis asetal (glikosida) oleh glikosidase

   Ester lebih cepat dihidrolisis dari pada amida

  Ketentuan :

  Reaksi Biotransformasi Fase II 

  Reaksi Konjugasi melibatkan transferase yang kebanyakan spesifik

  

  Mencakup : _1.

  Reaksi antara seny. Yg mgd gugus hidroksil alkohol/ fenol, gugus amino, gugus sulfhidril & sebagian juga gugus karboksil _2. dgn seny. Tubuh yang kaya energi.

  

Reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah

diaktivasi dengan seny tubuh.(misal : rx. Asam karboksilat & asam amino)

  

  Reaksi Fase II yang terpenting adalah konjugasi dengan : _1. Tjd pemasukan gugus Asam glukuronat aktif _2.

  asam dlm molekul Asam amino (terutama glisin) _3. sehingga terbentuk Sulfat aktif garam yg dpt _4. meningkatkan Pembentukan turunan merkapturat _5. kehidrofilan larutan _6. Asam Asetat aktif S- adenosilmetionin

  Reaksi Biotransformasi Fase II

  Reaksi Biotransformasi Fase II A.

  Konjugasi dgn Asam glukuronat aktif.

  

  Yang terkonjugasi : _1.

  Alkohol skunder & tersier (tidak cepat dioksidasi) _2. Fenol, asam karboksilat dan amina.

  

  Asam glukuronat adl asam kuat yg mempunyai tambahan gugus OH alkohol tambahan karena itu sangat hidrofil.

  

  Perubahan asam glukuronat selama pengubahan senyawa Asam Glukuronat Asam Glukuronat aktif (UDP-asam glukuronat) Hati, ginjal, usus

  glukuroniltransferase

  Reaksi Biotransformasi Fase II

  B. Konjugasi dengan Glisin 

  Mengkonjugasi asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lebih lanjut secara oksidasi.

  

  Termasuk di dalamnya asam karboksilat yang tersubstitusi pada atom ά-C dan aromatik, misalnya asam benzoat dan asam salisilurat membentuk asam hipurat dengan katalisis transasilase

  C. Konjugasi dengan Asam Sulfat : 

  Untuk senyawa yang mengandung gugus fenol membentuk ester asam sulfat yang diekskresi dalam urine

  

  Dibantu oleh enzim sulfotransferase

  

  Perbandingan sufat organik & anorganik dlm urin meningkat sesuai pemasukan senyawa fenol dalam

  Reaksi Biotransformasi Fase II

   Reaksi konjugasi berlangsung beberapa tahap

   Enzim yang berperan adalan glutation-S-epoksida- transferase.

   Untuk biotransformasi senyawa halogen & senyawa aromatik

  Reaksi Biotransformasi Fase II

  E. Metilasi 

  Jarang terdapat dalam biotransformasi

  

  Umumnya N-Metilasi dan metilasi heterosiklik jenuh

  

  Membentuk basa amonium kuartener yang bersifat hidrofil dan mudah diekskresi

  F. Asetilasi 

  Untuk mengkonjugasi Xenobiotik bergugus amino yang tidak dapat diuraikan secara oksidasi, amina aromatika, & alkilamina (gugus amino terletak pada C tersier)

  

  Enzim yang berperan adalah asetiltransferase

  

  Hati-hati pada asetilasi sulfonamide menjadi asetilsufonamida karena menurunkan sifat hidrofilnya sehingga terjadi kristaluria

  Pengaruh-lintas-pertama (First Pass Efeett 

  Agar senyawa berkhasiat, yang terpenting adalah berapa besar senyawa tersebut dimetabolisme pada lintasan pertamaoleh mukosa saluran cerna serta diekstraksi secara biokimia oleh hati.

  

Jadi… First Pass Effect adalah bagian suatu

bahan yang dimetabolisme pada lintasan pertama oleh hati.

   Obat-obat dengan first pass effect besar, misalnya : Betablocker, propranolol, alprenolol,

anaestesi lokal, antiaritmia, khemoterapuitka,

obat penyakit koroner nitroglycerin.

  

Pengaruh-lintas-pertama

(First Pass Efeett

  Induksi Enzim 

  Senyawa larut lemak + masa kontak hati lama  menginduksi enzim.  disebut induktor enzim

  

  Pembagian induktor enzim berdasar enzim yang diinduksi : 1.

  Jenis fenobarbital 2. Jenis metilkolantren

  

  Induktor jenis fenobarbital

   Menaikkan proliferasi retikulum endoplasma  menaikkan bobot hati  mempercepat kerja obat

   Berhubungan langsung dengan sitokrom P-450, glukoroniltransferase, glutationtransferase dan epoksidahidrolase.

   Akibat induksi enzim  kapasitas penguraian dan laju biotransformasi meningkat  t1/2 biologi dipersingkat,

  

  Induktor jenis metilkonlantren

   Termasuk karbohidar aromatik dan beberapa herbisida

   Meningkatkan sitokrom P448 dan

  Induksi Enzim (lanjutan) 

  Untuk terapi obat, induktor enzim memberi pengaruh sbb :

  1. Pada pengobatan jangka panjang  penurunan

  konsentrasi bahan obat dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis tertentu.

  2. Kadar bahan berkhasiat tubuh dalam plasma dapat menurun sampai angka di bawah normal.

  3. Jika diberikan dengan obat lain, terkadang terjadi

  interaksi obat yang berbahaya, karena selama pemberian induktor enzim, konsentrasi obat kedua dlm darah dapat menurun. Jika induktor dihentikan tiba-tiba, kadar obat meningkat mendekati angka krisis.

  Inhibisi Enzim 

  Dapat menghambat biotransformasi  memperpanjang kerja 

  Mekanisme kerja : 

  Bahan obat menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan penguraian enzim retikulum endoplasma

   Terdapat persaingan tempat ikatan pada enzim jika terdapat 2 obat

   Mengakibatkan penghambatan penguraian secara kompetitif.

  Bioinaktivasi & Bioaktivasi 

  Biotransformasi dapat menyebabkan :

  1. Penurunan kerja / inaktivasi sempurna

  (detoksifikasi) (jarang)

  2. Bioaktivasi 

  Jika metabolit aktif lebih toksik  keracunan 

  Efek toksik disebabkan lesi kimia 

perubahan erreversible dalam struktur

essensial sel akibat interaksi dengan obat

   Efek toksik misal : teratogenik, mutagenik, penuaan dipercepat, karsinogenesis

  Bioinaktivasi & Bioaktivasi

  Cara mencegah metabolit toksik :

  

  Pengembangan bahan obat yang dibiotransformasi secara oksidasi dalam organisme dalam jumlah yang dapat diabaikan

  

  Pengembangan obat lunak (soft drug)  bahan berkhasiat yang tidak dibiotransformasi secara oksidasi pada tempat yang diingnkan

  

  Bisa juga soft drug yang diatur sedemikian rupa, sehingga di organisme dibiotransformasi lagi menjadi metabolit asal (Prodrug : seny yg secara biologi tidak aktif, tapi dalam organisme diubah scr enzimatik & nonenzimatik menjadi bentuk yang aktif)

  Misal : pada zat yang tak enak, kelarutan dalam air tidak cukup, fpe besar, lama kerja singkat, distribusi organ tidak mencukupi, seletivitas

  Pengaruh usia terhadap biotransformasi 

  Yang paling menonjol pada bayi baru lahir & orang lanjut usia.

  

  Pada bayi baru lahir / prematur: 1.

  Enzim yg terlibat pada proses biotransformasi masih belum mencukupi

  2. Pada anak usia 1-8 tahun, laju lebih cepat daripada dewasa  bobot hati terhadap bobot badan lebih besar

  .

  

  Pada lanjut usia : 1.

  Reaksi yg bergantung pada sitokrom P-450 lebih lambat.

  2. Pasokan darah pada hati berkurang karena biotransformasi berkurang 3.

  FPE menurun pada biotransformasi propranolol, 4. Ikatan protein menurun akibat berkurangnya konsentrasi albumin plasma

  Eliminasi melalui ginjal Ekskresi melalui empedu & usus Ekskresi melalui paru-paru

  Ekskresi

  Pendahuluan 

  Ekskresi untuk menurunkan konsentrasi bahn berkhasiat di dalm tubuh

  

Ekskresi bergantung kepada

sifat fisikokimia (bobot molekul, harga, pKa, kelarutan, tekanan uap)

   Ekskresi melalui susu ibu

  Eliminasi melalui ginjal 

  Besarnya ditentukan oleh filtrasi glumerulus, reabsorbsi tubulus dan sekresi tubulus

  

  Filtrasi glumerulus : 1.

  Sifat kelarutan obat tidak berpengaruh 2. Laju filtrasi meningkat pada kenaikan tekanan darah dalam kapiler glumerulus, pada peningktan luas permukaan filtrasi pada kondisi glumerolus tenang dan karena berkurangnya ikatan protein oleh obat.

  

  Reabsorbsi tubulus : 1.

  Merupakan proses difusi pasif yang tergantung pada sifat kelarutan obat, harga pKa nya dan harga pH urin.

  2. Senyawa larut dalam minyak diabsorbsi dalam usus, mudah menembus epitel tubulus & direabssorbsi dengan baik

  3. Senyawa larut dalam air sukar berdifusi dalam tubulus.

  Eliminasi melalui ginjal 

  Sekresi tubulus : 1.

  Berdasarkan proses aktif 2. Asam organik, misal penisilin dengan dengan sifat kelarutan amfoter dikeluarkan lewat sel-sel tubulus proksimal dengan cara melawan landaian konsentras dalam urin 3. Basa organik diekskresi secara aktif dari sel tubulus dengan bantuan pembawa basa. Pembawa basa & pembawa asam bekerja sendiri-sendiri tanpa begantung pada yang lain.

  Ekskresi melalui Empedu & usus 

  Terutama senyawa yang mempunyai bobot molekul lebih dari 500 & senyawa yang diperoleh dari metabolisme.

   Penetrasi dalam kapiler empedu terjadi melalui difusi atau transpor aktif.

   Dalam usus, konjugat yang diekskresi melalui empedu sebagian diuraikan lagi & sebagian besar direabsorbsi, sehingga zat-

zat tsb kembali dalam hati melalui vena

porta  perlambatan elimiasi

  Ekskresi melalui Paru-paru 

  Terjadi sesuai landaian konsentrasidan landaian tekanan antara darah & udara pernafasan

   Terjadi proses difusi murni. 

  Pengambilan bahan oleh paru-paru  arah landaian konsentrasi yang berlawanan.

   Kelarutan zat dalam darah menurun  ekskresi melalui paru-paru meningkat.

  

Ekskrsei juga dapat ditingkatkan melalui

kenaikan volume pernafasan, volume jantung per satuan waktu.

  Terima Kasih