Pengaruh Konsentrasi Pati Pregelatinasi sagu yang Dipaut Silang dengan Fosfat Terhadap Profil Disolusi Propranolo HCl dalam Sediaan Tabel - Repositori UIN Alauddin Makassar

  PENGARUH KONSENTRASI PATI PREGELATINASI SAGU YANG DIPAUT SILANG DENGAN FOSFAT TERHADAP PROFIL DISOLUSI PROPRANOLOL HCl DALAM SEDIAAN TABLET Skripsi

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Meraih Gelar Sarjana Farmasi Jurusan Farmasi

  Fakultas Ilmu Kesehatan UIN Alauddin Makassar

  Oleh MEGAWATY NIM. 701 001 08 038 FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR 2012

PERNYATAAN KEASLIAN SKRIPSI

  Dengan penuh kesadaran, penulis yang bertanda tangan di bawah ini menyatakan bahwa skripsi ini benar adalah hasil karya penulis sendiri. Jika di kemudian hari terbukti bahwa ini merupakan duplikat, tiruan, plagiat, atau dibuat oleh orang lain, sebagian atau seluruhnya, maka skripsi dan gelar yang diperoleh karenanya batal demi hukum.

  Makassar, 6 Agustus 2012 Penulis, MEGAWATY NIM. 70100108038

KATA PENGANTAR

  Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas limpahan rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat melaksanakan penelitian dan menyelesaikan penulisan skripsi ini.

  Skripsi yang disusun dengan judul “Pengaruh Konsentrasi Pati Pregelatinasi Sagu Yang Dipaut Silang Dengan Fosfat Terhadap Profil Disolusi Propranolol HCl dalam Sediaan Tablet

  ” ini merupakan salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Alauddin Makassar.

  Berkat kesabaran dan kemauan yang keras dan bantuan dari berbagai pihak baik secara langsung atau tidak langsung, baik moril maupun material.

  Akhirnya skripsi ini dapat diselesaikan sebagaimana mestinya.

  Terkhusus ungkapan terima kasih dan bakti sedalam-dalamnya kepada orang tua saya Ayahanda Drs.Hasrul (Almarhum) dan Ibunda Dra.Djarijah (Almarhuma), Ibunda Hj.Indah Kendek,SE. Saudaraku Raodha Tul Jannah, Try Nur Handayani, Nurfadillah Safitri dan Agusalim Prayetno atas semangat dan doa yang diberikan serta segenap keluarga yang memberikan dukungan baik moral maupun materil kepada penulis.

  Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada : 1. Bapak Prof. Dr. H. A. Qadir Gassing HT,MS selaku pimpinan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.

2. Bapak Dr. dr. H. Rasjidin Abdullah, MPH.,MH.Kes selaku Dekan

  3. Ibu Fatmawaty Mallappiang, SKM.,M.Kes selaku Wakil Dekan I Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.

  4. Ibu Dra. Hj. Faridha Yenny Nonci, M.Si.,Apt selaku Wakil Dekan II Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar dan Kepala Laboratorium Terpadu Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar sekaligus sebagai penguji kompetensi yang telah memberikan saran dan arahannya bagi penulis.

  5. Bapak Drs. Wahyudin G, M.Ag selaku Wakil Dekan III Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.

  6. Ibu Gemy Nastity Handayany, S.Si.,M.Si.,Apt selaku Ketua Prodi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.

  7. Ibu Haeria, S.Si.,M.Si selaku Sekertaris Jurusan Farmasi sekaligus sebagai pembimbing kedua yang telah memberikan arahan, bimbingan dan motivasi kepada penulis sejak awal perencanaan penelitian sampai selesainya penyusunan skripsi ini.

  8. Ibu Isriany Ismail, S.Si,M.Si,Apt selaku Pembimbing pertama, yang telah banyak memberikan bantuan dan pengarahan serta meluangkan waktu, tenaga dan pikirannya dalam membimbing penulis sejak awal perencanaan penelitian sampai selesainya penyusunan skripsi ini.

  9. Bapak Drs.Moh.Idris, M.Pd selaku Penguji Agama yang telah banyak memberikan bantuan dan pengarahan serta meluangkan waktu dan pikirannya dalam membimbing penulis.

10. Bapak ibu dosen serta seluruh staf dalam lingkungan Fakultas Ilmu

  Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar atas jerih payah selama mendidik di bangku kuliah.

  11. Mahasiswa jurusan farmasi angkatan 2005, 2006, dan 2007, 2008 terkhusus kepada para Laboran yang telah memberikan bantuan selama penelitian baik secara fisik maupun dalam bentuk motivasi. Adik-adik mahasiswa jurusan farmasi angkatan 2009, 2010, dan 2011 yang selalu memberikan motivasi selama penyusunan skripsi ini.

  Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh karena itu saran dan kritik yang sifatnya membangun sangat penulis harapkan.

  Akhirnya penulis berharap semoga skripsi ini bermanfaat bagi kita semua dan bernilai ibadah di sisi Allah SWT.

  Makassar, 6 Agustus 2012 MEGAWATY

  DAFTAR ISI

  HALAMAN JUDUL........................................................................................... i HALAMAN PERNYATAAN KEASLIAN SKRIPSI ....................................... ii HALAMAN PENGESAHAN............................................................................. iii KATA PENGANTAR ........................................................................................ iv DAFTAR ISI ....................................................................................................... vii DAFTAR TABEL ............................................................................................... ix DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xi DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xiii ABSTRAK .......................................................................................................... xiv ABSTRACT ........................................................................................................ xv BAB

  I PENDAHULUAN ......................................................................... 1

  A. Latar Belakang ......................................................................... 1

  B. Rumusan Masalah ..................................................................... 4

  C. Tujuan Penelitian ...................................................................... 4 D.Manfaat Penelitian .................................................................... 4

  BAB

  II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................ 5

  A. Tablet ........................................................................................ 5

  B. Sediaan Sustained Release ........................................................ 11

  C. Disolusi ..................................................................................... 18

  D. Modifikasi pati (cross-lingking of starch) ................................ 20

  E. Propranolol HCl ....................................................................... 22

  F. Tinjauan Agama ........................................................................ 24 BAB

  III METODE KERJA ......................................................................... 28 A.

  Alat dan Bahan ...................................................................... 28 B. Metode Kerja .......................................................................... 28

  1. Pengolahan dan Pembuatan Matriks Fosforilasi Pregelatinasi Sagu .............................................................. 28

  2. Pembuatan Larutan Baku ................................................... 30

  3. Pembuatan Kurva Baku Propranolol HCl Dalam Medium Cairan Lambung Buatan pH 1,2 ........................................ 30

  4. Pembuatan Sediaan Propranolol HCl Dalam Matriks Fosforilasi Pregelatinasi Sagu Dengan Metode Kempa Langsung ............................................................................ 31

  5. Evaluasi Sediaan ................................................................. 32

  6. Uji Pelepasan Tablet ........................................................... 35 BAB

  IV HASIL DAN PEMBAHASAN .................................................... 37

  A. Hasil Penelitian ....................................................................... 37

  B. Pembahasan ............................................................................ 40 BAB

  V PENUTUP .................................................................................... 48

  A. Kesimpulan .............................................................................. 48

  B. Saran ....................................................................................... 48 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 49 LAMPIRAN ........................................................................................................ 52 DAFTAR RIWAYAT HIDUP ............................................................................ 79

  DAFTAR TABEL

  12 Hasil Uji Disolusi .............................................................................................. 39

  λ maks 291 .................................................................................................. 68

  20 Nilai Serapan Propranolol HCl dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 pada

  19 Penetapan Kadar Formula III ............................................................................ 67

  18 Penetapan Kadar Formula II ............................................................................. 67

  17 Penetapan Kadar Formula I............................................................................... 67

  16 Hasil Uji Kekerasan Tablet ............................................................................... 67

  15 Hasil Uji Keseragaman Ukuran ........................................................................ 65

  14 Hasil Uji Keseragaman Bobot........................................................................... 64

  13 Data Regresi kinetika pelepasan Propranolol HCl dari matriks pati pregelatinasi sagu yang dipaut silang dengan fosfat ......................................... 39

  11 Hasil Uji penetapan Kadar Propranolol HCl/tablet........................................... 39

  Nomor Halaman

  10 Hasil Uji Kerapuhan.......................................................................................... 38

  9 Hasil Uji Keseragaman Ukuran ........................................................................ 38

  8 Hasil Uji Keseragaman Bobot dan Kekerasan .................................................. 38

  7 Hasil Uji Porositas ............................................................................................ 38

  6 Hasil Uji Bj Mampat ......................................................................................... 37

  5 Hasil Uji Bj Nyata ............................................................................................. 37

  4 Hasil Sudut Diam .............................................................................................. 37

  3 Hasil Uji Daya alir ............................................................................................ 37

  2 Persyaratan bobot rata-rata tablet ..................................................................... 35

  1 Rancangan formula .......................................................................................... 32

  21 Nilai Serapan Hasil Disolusi tablet Propranolol HCl dalam medium cairan

  22 Hasil Disolusi Formula I ................................................................................... 70

  23 Hasil Disolusi Formula II .................................................................................. 70

  24 Hasil Disolusi Formula III ................................................................................ 71

  25 Replikasi Uji Disolusi ....................................................................................... 78

  DAFTAR GAMBAR

  8 Kurva Baku Propranolol HCl ........................................................................... 69

  15 Kurva kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula III (orde nol) .. 75

  14 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula II (Exponensial) .................................................................................................... 74

  13 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula II (Logaritma) ....................................................................................................... 74

  12 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula II (orde nol) .. 73

  11 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula I (Exponensial) .................................................................................................... 73

  10 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula I (Logaritma) 72

  9 Kurva Kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula I (orde nol) .... 72

  7 Skema Kerja Uji Pelepasan in vitro .................................................................. 58

  Nomor Halaman

  6 Skema Kerja Pembuatan Tablet Lepas Lambat Propranolol HCl .................... 57

  5 Pengenceran Larutan Baku ............................................................................... 54

  4 Skema Kerja Pembuatan Pati Pregelatinasi Sagu Fosfat .................................. 53

  3 Rumus Struktur Propranolol HCl .................................................................... 23

  2 Tahapan Disolusi Tablet ................................................................................... 19

  ) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional (immediate release) .......................................................................................... 14

  release

  1 Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan terkontrol orde nol (zero orde release), pelepasan orde satu (sustained

  16 Kurva kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula III (Logaritma) ....................................................................................................... 75

  17 Kurva kadar Disolusi Propranolol HCl versus waktu Formula III (eksponensial) ................................................................................................... 76

  18 Pati Sagu, Pati Pregelatinasi Sagu, dan Pati Pregelatinasi Sagu Yang Dipaut Silang Dengan Fosfat........................................................................................ 77

  19 Granul Sediaan Lepas Lambat .......................................................................... 77

  20 Tablet Sediaan Lepas Lambat ........................................................................... 77

  DAFTAR LAMPIRAN

  Nomor Halaman

  1 Pengolahan dan Pembuatan Matriks fosforilasi pregelatinasi sagu.................. 52

  2 Pengenceran Larutan Baku ............................................................................... 54

  3 Skema Kerja ..................................................................................................... 55

  4 Perhitungan ....................................................................................................... 59

  5 Gambar Kurva Terdisolusi ............................................................................... 72

  ABSTRAK Nama Penyusun : Megawaty NIM : 70100108038

  :

Judul Skripsi Pengaruh Konsentrasi Pati Pregelatinasi Sagu

  Yang Dipaut Silang Dengan Fosfat Terhadap Profil Disolusi Propranolol HCl dalam Sediaan Tablet

  Telah dilakukan penelitian tentang pengaruh konsentrasi pati

  pregelatinasi sagu yang dipaut silang dengan fosfat terhadap profil disolusi Propranolol HCl dalam sediaan tablet . Tujuan dari penelitian ini adalah

  

menentukan pengaruh dan konsentrasi pati pregelatinasi sagu yang dipaut

silang dengan fosfat yang memiliki profil kinetika Propranolol HCl yang

sesuai dengan sediaan sustained release. Pati pregelatinasi sagu yang

dipaut silang dengan fosfat merupakan pati pregelatinasi yang dibuat

dengan pemanasan pada suhu gelatinasinya, dikeringkan, dan direaksikan

dengan Na

  2 HPO 3 0,30%, ditambahkan NaOH 5N dan dinetralkan dengan

HCl 1N. Tablet dibuat dengan metode kempa langsung dengan variasi

konsentrasi pati pregelatinasi sagu yang dipaut silang dengan fosfat

sebagai matriks yaitu 20% (Formula I), 30% (Formula II), dan 40%

(Formula III). Tablet yang dihasilkan diuji stabilitas fisiknya meliputi

keseragaman bobot, keseragaman ukuran, kerapuhan dan kekerasan,

penetapan kadar zat aktif dan uji disolusi. Kadar Propranolol HCl dari

masing-masing formula berturut-turut adalah 82,068 mg/tablet untuk

formula I, 67,494 mg/tablet untuk formula II dan 105,181 mg/tablet untuk

formula III.

  Hasil uji disolusi menunjukkan pola pelepasan Propranolol HCl

Formula I dan Formula III mengikuti orde satu dengan mekanisme

pelepasan erosi, sedangkan formula II mengikuti orde nol dengan

mekanisme pelepasan difusi.

  ABSTRACK Name : Megawaty NIM : 70100108038

  :

Title of script Effect concentration pregelatinized starch of sago

cross linked with phosphate for dissolution profile of Propranolol Hydrochloride in tablet dosage formulation

  Had been researched about Effect concentration pregelatinized

  

starch of sago cross linked with phosphate for dissolution profile of

Propranolol Hydrochloride in tablet dosage formulation. The research is to

get effect and concentration pregelatinized starch of sago cross linked with

phosphate have kinetic profil of Propranolol HCl is like sustained release

formulation. Pregelatinized starch of sago cross linked with phosphate is

pregelatinized starch produced by heating in its gelatination temperature,

dried, and reacted with Na

  2 HPO 3 0,30%, added NaOH 5N and neutralized

with HCl 1N. Tablet were made by direct compression method with

variation concentration of pregelatinized starch of sago cross linked with

phosphate as matrix were 20% (Formula I), 30% (Formula II), and

40%(Formula III). The produced tablets were tested for physical

  characteristics such as uniformity of weight and size, tablet hardness and tablet fragility, drug concentration and dissolution test. The result of drug concentration are 82,068 mg/tablet for formula I, 67,494 mg/tablet for formula II, and 105,181 mg/tablet for formula III.

  The results of dissolution test showed that the release profile of propanolol HCl is Formula I and Formula III following first orde kinetic with mechanism of release were erosion, and then formula II following zero orde kinetic with mechanism of release were diffusion.

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Jantung diibaratkan suatu pompa berganda, yang terdiri dari serambi

  (atrium) dan bilik (ventriculus), diantaranya terdapat katup yang dapat menjamin darah mengalir ke seluruh tubuh (Tan, 2007: 585). Sekitar 10% penyebab terjadinya hipertensi adalah akibat penyakit ginjal, penciutan pembuluh darah besar (aorta) dan efek overproduksi hormon-hormon tertentu. Resiko hipertensi akan lebih besar bila tidak segera diobati, antara lain dapat menyebabkan kerusakan jantung, otak dan mata (Tan, 2007: 540). Obat hipertensi harus dikonsumsi secara terus-menerus agar mencapai target tekanan darah yang diinginkan. Dilaporkan sekitar 50% pasien diresepkan obat antihipertensi tidak meminumnya sesuai dengan yang direkomendasikan. Suatu penelitian menyatakan bahwa jika pasien yang menghentikan terapi anti hipertensinya maka kemungkinan akan terkena stroke (Anonim, 2006: 70).

  Pada zaman sekarang, telah dikembangkan bentuk sediaan lepas lambat untuk mengatasi masalah ketidakdisiplinan penggunaan obat yang berkali-kali sehingga kenyamanan konsumsi obat dan efek samping dapat diperbaiki. Sediaan lepas terkendali dirancang untuk melepaskan bahan obat

  secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat, sebaliknya sediaan padat konvensional hanya dirancang untuk melepaskan obat kedalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya. Beberapa bentuk sediaan lepas terkendali adalah controlled release, delayed

  release, sustained action, prolonged action, sustained release, prolonged

  

release , timed release, slow release, extended action atau extended release

(Ansel, 2005: 287).

  Sediaan sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur- angsur dan terus

• –menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara konsentrasi terapeutik dalam plasma selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai12 jam (Ansel, 2005: 291).

  Adapun ciri-ciri obat yang dapat dijadikan produk sustained release ialah obat yang memiliki laju absorpsi dan ekskresi cukup tinggi, obat yang dosisnya relatif kecil, diabsorbsi tidak merata dari saluran cerna, digunakan untuk mengobati keadaan kronik daripada yang akut, dan memiliki waktu paruh yang relatif singkat (Ansel, 2005: 292).

  Propranolol HCl merupakan contoh obat yang dapat dijadikan dalam bentuk sustained release. Propranolol HCl merupakan beta-blocker pertama

  

yakni obat anti hipertensi yang bekerja dengan cara memperlambat kerja

jantung sehingga mengakibatkan pelemahan daya kontriksi dan penurunan

frekuensi jantung (Tan, 2007: 552). Propranolol HCl diabsorbsi tidak merata

dalam saluran pencernaan, stabil pada pH lambung tetapi tidak stabil pada pH

usus. Selain itu, obat ini memiliki waktu paruh eliminasi yang singkat sekitar

3-6 jam. Untuk dosis sediaan sustained release relatif rendah sekitar 60-160

mg. Propranolol HCl digunakan dalam pengobatan kronik seperti hipertensi,

yang dapat timbul berkali-kali tetapi tidak akut.

  Dalam formulasi sediaan sustained release diperlukan bahan sebagai matriks untuk mengatur pelepasan obat (zat aktif). Effionora dan Albert telah mengembangkan modifikasi matriks dengan metode cross-linking dari tanaman penghasil pati seperti sagu, beras dan singkong.

  Pati yang berpotensi untuk dikembangkan sebagai eksipien dalam industri farmasi diantaranya pati sagu. Menurut Harsanto, pati sagu mempunyai kadar amilosa yang relatif tinggi yaitu 27%. Pati yang mengandung amilosa tinggi dapat digunakan sebagai bahan baku pati berikatan silang (cross linked) yang terbukti dapat digunakan sebagai matriks untuk sediaan lepas terkendali (Anwar, 2006: 38).

  Keuntungan dari metode cross-linking adalah dapat menghasilkan pati dengan swelling power yang kecil untuk memperkuat granul pati dan menjadikan pati lebih tahan terhadap medium asam dan panas sehingga tidak mudah pecah pada saat pemanasan (Raina, 2006: 561). Metode cross-linking dilakukan dengan cara menambahkan granul pati dengan reagen cross-linking seperti monosodium fosfat (MSP), sodium trimetafosfat (STMP), sodium tripolifosfat (STPP), epichlorohydrin , phosphoryl chloride , dan glutaraldehida (Mao Gui-Jie, 2006: 5854).

  Perbedaan jenis matriks kemungkinan menghasilkan pengaruh yang

berbeda, oleh karena itu perlu dilakukan penelitian tentang pengaruh

fosforilasi pregelatinasi pati sagu sebagai matriks terhadap profil pelepasan

tablet sustained release Propranolol HCl untuk mendapatkan suatu sediaan

lepas lambat yang dapat bertahan dalam lambung selama waktu tertentu

sehingga dapat bermanfaat bagi dunia pengobatan.

  B. Rumusan Masalah Berdasarkan uraian tersebut di atas, maka peneliti mengarahkan untuk menjawab permasalahan antara lain :

  1. Bagaimanakah pengaruh konsentrasi pati pregelatinasi sagu yang dipaut silang dengan fosfat dalam formulasi tablet terhadap profil disolusi Propranolol HCl ? 2. Apakah kinetika pelepasan Propranolol HCl dari tiap formula tablet memenuhi kriteria sustained release ?

  3. Berapa konsentrasi fosforilasi pregelatinasi sagu yang efektif sebagai matriks dalam sediaan tablet sustained release Propranolol HCl ? C. Tujuan Penelitian

  Tujuan penelitian ini adalah : 1. Menentukan pengaruh konsentrasi pati pregelatinasi sagu yang dipaut silang dengan fosfat dalam formulasi tablet terhadap profil disolusi

  Propranolol HCl.

  2. Menentukan formula yang memiliki profil kinetika Propranolol HCl yang sesuai dengan sediaan sustained release.

  3. Menentukan konsentrasi fosforilasi pregelatinasi pati sagu yang efektif sebagai matriks dalam sediaan tablet sustained release Propranolol HCl.

  D. Manfaat Penelitian Adapun manfaat dari penelitian ini adalah diperolehnya formula tablet sustained release yang mengandung Propranolol HCl yang dapat digunakan untuk pengembangan sistem penghantaran obat serta untuk meningkatkan

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Tablet Tablet adalah bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan

  penambahan bahan farmasetik yang sesuai. Tablet dapat berbeda-beda dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, daya hancurnya, dan dalam aspek lainnya tergantung pada cara pemakaian tablet dan metode pembuatannya. Kebanyakan penggunaan tablet secara oral dengan penambahan zat warna dan zat pemberi rasa (Ansel, 2005: 244-245).

  Sediaan obat dalam bentuk tablet mempunyai keuntungan dibandingkan sediaan lain, yaitu :

  1. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah.

  2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang ongkos pembuatannya paling rendah.

  3. Bentuk sediaan oral yang paling ringan dan kompak.

  4. Tablet paling mudah dan murah untuk dikemas serta dikirim.

  5. Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan khusus, seperti pelepasan diusus atau produk lepas lambat.

  6. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk diproduksi secara besar-besaran.

  7. Memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik (Lachman, 2008: 645).

  Secara umum ada 3 metode pembuatan tablet, yaitu metode granulasi basah, metode granulasi kering, dan metode cetak langsung.

  1. Metode granulasi basah Metode ini merupakan metode paling umum digunakan untuk memproduksi tablet. Langkah-langkah yang harus diperhatikan dalam metode ini adalah menimbang dan mencampur bahan obat (zat aktif, pengisi, dan penghancur), pembuatan granulasi basah (membuat cairan pengikat), pengayakan adonan menjadi granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelincir dan pelicin kemudian dicetak menjadi tablet.

  2. Metode granulasi kering Pada metode granulasi kering, granul dibentuk oleh pelembapan atau penambahan bahan pengikat kedalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlahnya besar dari campuran serbuk, setelah itu diayak menjadi granul, kemudian di cetak menjadi tablet.

  Apabila menggunakan metode ini, baik bahan aktif maupun pengisi harus memiliki sifat kohesif supaya massa yang jumlahnya besar dapat dibentuk. Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk mengeringkannya diperlukan temperatur yang tinggi.

  Granulasi kering pada umumnya memungkinkan penghancuran tablet yang lebih cepat, tetapi gaya kempa selama pembuatan tablet jangan terlalu besar agar dapat dihindari pembentukan daerah-daerah yang sangat padat dan sukar dikunyah (Aiache dan Hermann, 1993: 299).

3. Metode cetak langsung

  Merupakan metode yang paling mudah dalam pencetakan tablet karena langkah-langkahnya hanya terdiri dari pencampuran bahan obat kemudian pencetakan tablet. Syarat-syarat bahan obat dapat dicetak langsung adalah memiliki sifat mudah mengalir dan sifat kohesifnya memungkinkan untuk dicetak langsung tanpa granulasi basah ataupun granulasi kering (Ansel, 2005: 261-272).

  Bahan pembantu dalam pembuatan tablet oral berdasarkan fungsinya terbagi atas pengisi, pengikat, penghancur, pelicin dan pelincir.

  1. Bahan Pengisi Bahan pengisi ditambahkan jika perlu kedalam formulasi supaya membentuk ukuran tablet yang diinginkan (Ansel, 2005: 246-

  247). Laktosa merupakan bahan pengisi yang paling banyak digunakan karena tidak bereaksi dengan hampir semua bahan obat, baik dalam bentuk hidrat maupun anhidrat. Bila menggunakan proses granulasi basah, harus digunakan laktosa hidrat (Lachman, 2008: 699).

  2. Bahan Pengikat Zat ini ditambahkan dalam bentuk kering atau cairan selama granulasi basah untuk membentuk granul atau menaikkan kekompakan kohesi bagi tablet yang dicetak langsung. Contoh bahan pengikat adalah akasia, tragakan, gelatin, kanji dan polimer-polimer alam yang telah dimodifikasi seperti alginat, derivate selulosa, seperti CMC dan PVP (Voigt, 1984: 359).

  3. Bahan Pelicin Bahan pelicin berfungsi memudahkan mendorong tablet keatas keluar cetakan melalui pengurangan gesekan antar dinding dalam ruang cetak dengan permukaan sisi tablet. Bahan pemisah bentuk (anti adherent) berfungsi mengurangi lekatnya massa tablet pada dinding ruang cetak dan permukaan punch (Voigt, 1984: 359).

  4. Bahan Pelincir Bahan pelincir berfungsi meningkatkan aliran bahan memasuki cetakan tablet dan mencegah melekatnya bahan ini pada punch dan die serta membuat tablet menjadi bagus (Ansel, 2005: 247).

  5. Bahan Penghancur Bahan penghancur berperan dalam penembusan air ke dalam tablet, air memasuki partikel dan granul-granul penyusun tablet dengan mekanisme pengendoran ikatan kohesi. Menurut Delonca, bahan penghancur dibedakan menjadi : a.

  Bahan yang mengembang bila kontak dengan air namun tidak melarut. Bahan tersebut menarik air dari granul yang satu ke butir lainnya.

  b.

  Bahan yang cepat melarut dalam air, mengembang dan membentuk gel. Kekentalan yang ditimbulkan akan menghambat penembusan air ke dalam tablet dan selanjutnya menghambat penghancuran. Terbentuknya suatu lapisan kental yang tebal menyebabkan pelintasan zat aktif secara perlahan dan dengan cara difusi atau dengan melarutnya zat aktif tersebut.

  c.

  Delonca dan acquier dalam penelitian terpisah memastikan bahwa lainnya. Amilum tidak larut dalam air tapi bersifat hidrofil, dan pada sebagian penggunaannya merupakan bahan penghancur yang baik (Aiache dan Hermann, 1993: 302-303). Ada beberapa persyaratan yang harus dipenuhi oleh tablet, diantaranya : a.

  Bobot tablet Jumlah bahan yang diisikan dalam cetakan tablet menentukan bobot tablet yang dihasilkan. Volume bahan yang dimasukkan dalam cetakan harus disesuaikan dengan beberapa tablet yang telah lebih dahulu dicetak supaya tercapai bobot tablet yang diharapkan.

  Penyesuaian diperlukan, karena formula tablet tergantung pada bobot tablet yang akan dibuat. Sebagai contoh, jika tablet mengandung 20 mg bahan obat dan akan diproduksi 10.000 tablet, maka diperlukan 200 gram dari bahan obat tersebut dalam formula. Setelah penambahan bahan tambahan seperti pengisi, penghancur, pelicin dan pengikat, formulanya akan meningkat menjadi 2000 gram, ini berarti tiap tablet bobotnya menjadi 200 mg dengan bahan obat yang terkandung 20 mg. Jadi obat yang diisikan dalam cetakan harus disesuaikan supaya mengandung volume granul yang bobotnya 200 mg. Pengawasan mutu harus diperhatikan selama proses produksi dan pemeriksaan bobot tablet harus dilakukan secara periodik karena biaya yang dihabiskan untuk produksi tablet akan sangat besar apabila pada akhir produksi ternyata dihasilkan tablet yang tidak memenuhi persyaratan (Ansel, 2005: 252). b.

  Ketebalan tablet Volume bahan yang diisikan dalam cetakan, garis tengah cetakan dan besarnya tekanan yang dipakai punch untuk menekan bahan mempengaruhi ketebalan tablet yang dihasilkan. Untuk mendapatkan tablet yang seragam tebalnya, harus dilakukan pengawasan supaya volume bahan yang diisikan dan tekanan yang diberikan tetap sama. Tablet dari produksi yang sama dengan ukuran yang bervariasi tidak saja akan membingungkan pasien, tapi juga akan menimbulkan masalah dalam pengemasannya. Tablet diukur dengan menggunakan jangka sorong selama proses produksi. Perbedaan ketebalan tablet pada dasarnya lebih dipengaruhi oleh ukuran cetakan dan volume bahan yang dapat dimasukkan dalam cetakan, karena tekanan yang diberikan pada tablet lebih berpengaruh terhadap kekerasan tablet daripada ketebalan tablet (Ansel, 2005: 254).

  c.

  Kekerasan tablet Seringkali tablet kempa menggunakan tekanan lebih kecil dari

  3.000 dan lebih besar dari 40.000 pound dalam produksinya. Umumnya semakin besar tekanan semakin keras tablet yang dihasilkan, walaupun sifat dari granul juga menentukan kekerasan tablet. Tablet-tablet tertentu seperti lozenges untuk diisap dan tablet bukal untuk disisipkan di pipi yang dimaksudkan untuk larut perlahan-lahan, dengan sengaja dibuat keras. Pada umumnya tablet harus cukup keras agar tidak pecah saat dikemas maupun pada saat pendistribusiannya, tapi juga tablet ini harus cukup lunak untuk melarut dan akan hancur dengan sempurna ketika digunakan atau dapat dipatahkan diantara jari-jari bila memang kekerasan tablet dipakai untuk mengukur tingkat kekuatan tablet. Dalam bidang industri, kekuatan tekanan minimum yang sesuai untuk tablet adalah sebesar 4 kg (Ansel, 2005: 255).

  d.

  Daya hancur tablet Supaya komponen obat sepenuhnya tersedia untuk diabsorbsi dalam saluran pencernaan, maka tablet harus hancur dan melepaskan obatnya ke dalam cairan tubuh untuk dilarutkan. Daya hancur tablet juga penting untuk tablet yang mengandung bahan obat seperti antasida dan antidiare yang tidak dimaksudkan untuk diabsorbsi tetapi lebih banyak bekerja setempat dalam saluran cerna. Dalam hal ini daya hancur tablet memungkinkan partikel obat menjadi lebih luas untuk bekerja secara lokal dalam tubuh.

  Semua tablet dalam USP harus melalui pengujian daya hancur secara resmi yang dilaksanakan in vitro dengan alat uji khusus. Secara singkat alat ini terdiri dari rak keranjang yang dipasang berisi 6 pipa gelas yang ujungnya terbuka, diikat secara vertikal keatas dengan latar belakang dari kawat stainless steel yang berupa ayakan dengan ukuran mesh no.10. Selama waktu pengujian, tablet diletakkan pada pipa terbuka dalam keranjang tadi, dengan memakai alat mesin, keranjang ini diturun naikkan dalam cairan pencelup dengan frekuensi 29-32 kali turun-naik per menit, layar kawat dipertahankan selalu berada di bawah permukaan cairan (Ansel, 2005: 256-258).

B. Sediaan Sustained Release

  Bentuk sediaan sustained release dirancang supaya pemakaian satu pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8-12 jam. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis (Ansel, 2005: 291).

  Sediaan lepas lambat (sustained release) memiliki keuntungan dari pada bentuk sediaan konvensional, yaitu : (Ansel, 2005: 287; Lachman, 2008: 894) a.

  Aktivitas obat diperpanjang di siang dan malam hari b.

  Mampu untuk mengurangi terjadinya efek samping c. Mengurangi frekuensi pemberian obat d.

  Meningkatkan kepatuhan pasien e. Mampu membuat lebih rendah biaya harian bagi pasien karena lebih sedikit satuan dosis yang harus digunakan f.

  Meningkatkan kepercayaan terapi karena kadar obat dalam darah merata.

  Selain keuntungan, sediaan lepas lambat (sustained release) juga memiliki kelemahan yaitu : (Lachman, 2008: 895) a.

  Pemberian obat dengan pelepasan berkesinambungan tidak memungkinkan pencapaian efek terapi yang cepat.

  b.

  Dokter kurang mempunyai fleksibilitas dalam menyesuaikan pemberian dosis, hal ini dapat diperbaiki dengan desain bentuk pemberian dosis.

  c.

  Bentuk pelepasan terkendali dirancang berdasarkan waktu paruh biologis obat rata-rata, akibatnya penyakit yang mengubah disposisi d.

  Faktor-faktor ekonomi juga harus diperhitungkan, karena proses dan peralatan yang lebih mahal dalam pembuatan kebanyakan bentuk- bentuk pelepasan berkesinambungan.

  Pelepasan obat dari suatu sediaan lebih mudah diramalkan dengan mengetahui sistem pelepasan obat. Ada 3 macam sistem pelepasan obat yang umum yaitu pelepasan orde nol, orde satu dan orde Higuchi (Martin dkk, 1993: 924-925).

  1. Sistem pelepasan Orde Nol Pada sistem orde nol terjadi pelepasan obat dengan kecepatan konstan. Kecepatan pelepasan tidak bergantung pada konsentrasi.

  Sistem pelepasan ini merupakan sistem pelepasan yang ideal untuk sediaan sustained release.

  2. Sistem pelepasan Orde Satu.

  Kecepatan pelepasan pada sistem ini bergantung pada konsentrasi. Kecepatan pada waktu tertentu sebanding dengan konsentrasi obat yang tersisa dalam sediaan pada saat itu.

  3. Sistem Pelepasan Higuchi Kinetika pelepasn ini diselidiki oleh T.Higuchi sehingga disebut juga pelepasan Higuchi. Laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut umumnya akan mengikuti sistem pelepasan Higuchi. Higuchi menegaskan laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut ini terutama dipengaruhi oleh porositas dan kerumitan (turtuositas) matriks. Porositas menggambarkan pori-pori atau saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan disekitarnya sedangkan turtuositas memperhitungkan peningkatan sepanjang jalan difusi karena berkeloknya pori-pori. Turtuositas cenderung mengurangi jumlah obat yang terlepas pada interval waktu yang diberikan.

  Gambar 1. Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan terkontrol orde nol ( zero- order release), pelepasan lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional ( immediate release) (Martin dkk, 1993: 924- 925).

  Menurut Jantsen dan Robinson dalam skripsi Anggraine bahwa tablet konvensional atau kapsul hanya memberikan kadar puncak tunggal dan sementara (transient). Efek farmakologi kelihatan sepanjang jumlah obat dalam interval terapeutik. Masalah muncul ketika konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval terapeutik, khususnya untuk obat dengan jendela terapeutik sempit. Pelepasan orde satu yang lambat yang dihasilkan oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambat pelepasan dari bentuk sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh melalui proses pelepasan yang kontinyu.

  Menurut Sulaiman dalam skripsi Kusumawati, Sifat-sifat tablet yang dihasilkan. Ada beberapa sifat fisikokimia yang berpengaruh pada sediaan lepas lambat adalah : a.

  Dosis Produk peroral lebih dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat sebab pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak bisa diterima sebagai produk oral.

  b.

  Kelarutan Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sedian lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml.

  c.

  Koefisien partisi Obat yang mudah larut dalam air kemungkinan tidak mampu menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

  d.

  Stabilitas obat Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang saluran cerna tidak dapat diformulasi menjadi sediaan lepas lambat.

  e.

  Ukuran partikel Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan sulit dibuat sediaan lepas lambat.

  Ada beberapa sifat biologis yang perlu diperhatikan dalam pembuatan sediaan lepas lambat antara lain : a.

  Absorbsi Obat yang lambat absorbsinya sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat.

  Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam.

  b.

  Volume distribusi Volume distribusi obat yang terlalu tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat.

  c.

  Indeks terapeutik Indeks terapeutik obat yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan obat dalam darah, karena itu sediaan lepas lambat dapat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapeutiknya.

  d.

  Durasi Obat dengan waktu paruh yang panjang dan dosis yang besar tidak cocok untuk dijadikan sediaan lepas lambat. Waktu paruh yang panjang dengan sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapeutiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat.

  Kebanyakan produk-produk pelepasan berkesinambungan peroral telah diformulasi sebagai kapsul atau tablet. Ada beberapa macam pembuatan sediaan lepas lambat, antara lain : (Ansel, 2005: 293-295)

  a. Pengisian obat ke dalam matriks yang terkikis perlahan-lahan, yaitu: 1)

  Bahan yang tidak larut, dirancang utuh dan tidak pecah dalam saluran pencernaan seperti polietilen dan etilselulosa.

  2) Bahan tidak larut dalam air tetapi dapat terkikis oleh medium

  3) Bahan tidak dapat dicerna dan dapat membentuk gel didalam saluran cerna antara lain natrium alginat, natrium karboksil metil selulosa, dan metilselulosa.

  b. Mikroenkapsulasi adalah suatu proses dari bahan padat, cairan bahkan gas yang dapat dibuat kapsul dengan ukuran partikel kecil dibentuk dinding tipis disekitar bahan yang akan dijadikan kapsul.

  c. Pembentukan kompleks. Bahan obat tertentu jika dikombinasi secara kimia dengan zat kimia tertentu akan membentuk senyawa kompleks, yang dapat larut dalam cairan tubuh secara perlahan-lahan tergantung pH sekitarnya.

  Menurut collett dan moreton dalam skripsi Anggraini, sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam beberapa sistem yaitu : a.

  Sistem monolitik atau matriks Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu: 1)

  Matriks koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu matriks yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika matriks terlarut atau mengembang. 2)

  Matriks lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan dalam suatu matriks yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matriks dan melarutkan partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matriks yang porous dan berkelok