TUGAS FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI I Penggolo

TUGAS FARMAKOLOGI-TOKSIKOLOGI I
Penggolongan dan Mekanisme Keja Obat
Anti Ansietas dan Anti Depresan

Disusun Oleh :
Arita Rahmadarni M. S.
J1E109210

PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT
BANJARBARU
2011
A. ANTI ANSIETAS

Ansietas merupakan kondisi jiwa di mana terjadi kecemasan, ketakutan, atau
kekhawatiran. Masalah ansietas dapat menyebabkan gangguan tidur dan fungsi
lainnya. Ansietas dapat terjadi tanpa penyebab spesifik, atau berdasarkan kepada
realita tertentu namun diekspektasi secara berlebihan sehingga menimbulkan
kecemasan yang tidak semestinya. Ansietas berat dapat berdampak serius pada
kehidupan sehari-hari. Pengobatan ansietas ialah menggunakan sedatif, atau obatobat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Mekanisme

kerja anti ansietas adalah sindrom ansietas disebabkan hiperaktivitas dari sistem
limbic yang terdiri dari dopaminergic, nonadrenergic, seretonnergic yang
dikendalikan oleh GABA ergic yang merupakan suatu inhibitory neurotransmitter.
Obat antiansietas benzodiazepine yang bereaksi dengan reseptornya yang akan
meng-inforce the inhibitory action of GABA neuron, sehingga hiperaktivitas
tersebut mereda.
Antiansietas terbagi dua kelas yaitu hipnosedatif dan sedatif otonomik.
Hipnosedatif dapat digunakan pada dosis yang lebih tinggi sebagai pil tidur dan
dosis yang lebih rendah untuk menghilangkan kecemasan. Semuanya dapat
menyebabkan ketergantungan. Obat yang lebih tua, kecuali benzodiazepin, dapat
digunakan untuk bunuh diri, lebih efektif sebagai antiansietas, dan bertahan lebih
lama. Efek terapi dapat berlanjut beberapa jam setelah dosis tunggal, yang
membuat obat ini berguna mengatasi gejala akibat penghentian konsumsi alkohol.
Efek samping terutama adalah sedasi dan lebih jarang berupa malkoordinasi dan
atau ataksia. Seperti penggunaan alkohol, dapat mengganggu proses mengemudi
kendaraan. Pada dosis rendah, hal ini tentunya bukanlah masalah. Kadang, obat
ini dapat menyebabkan pasien neurosis menjadi agresif dan cepat marah. Hal ini
hampir sama dengan efek penggunaan alkohol sekalipun pada praktisnya
dianggap tidak terlalu menimbulkan masalah. Sedangkan sedatif otonomik lebih
menyerupai antidepresan dan anti psikosis. Yang dapat mengurangi kecemasan

jika diberikan dengan dosis rendah. Obat ini menyebabkan sedasi yang kurang
menyenangkan dan sering menyebabkan penurunan aktivitas. Efek otonomik
seperti mulut kering lebih sering muncul dan kadang kurang efektif dibandingkan
dengan benzodiazepin.

Antiansietas terbagi menjadi 2 golongan yaitu golongan benzodiazepin dan
non benzodiazepin.
1. Benzodiazepin (Klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, klorazepat,
prazepam, alprazolam, halozepam).
a. Farmakodinamik
Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua jenis
reseptor GABA, yaitu GABA-A dan GABA-B. Reseptor GABA-A (reseptor
kanal ion klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu α1, α2, β1, β2 dan
γ2. Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik subunit γ2 sehingga
pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan
masuknya ion klorida ke dalam sel menyebabkan peningkatan potensial
elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.
Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan
ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap
rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsan. Sedangkan efek

perifernya: vasodilatasi koroner (pada pemberian IV) dan blokade
neuromuskular (pada pemberian dosis tinggi). Berbagai efek yang
menyerupai benzodiazepin, yaitu :
- Agonis penuh, yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin
misalnya: diazepam.
- Agonis parsial, yaitu efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum
yang kurang kuat dibandingkan dibandingkan diazepam
- Inverse agonis, yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepin
- Antagonis, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepin
misalnya: flumazenil

b. Farmakokinetik
1) Absorpsi

Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat
(klorazepat baru diabsorpsi sempurna setelah didekarboksilasi dalam
cairan lambung menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam).
2) Distribusi
Benzodiazepin dan metabolitnya terikat pada protein plasma

(albumin) dengan kekuatan berkisar dari 70% (alprazolam) hingga 99%
(diazepam) bergantung dengan sifat lipofiliknya. Kadar pada CSF sama
dengan kadar obat bebas dalam plasma. Vd (volume of distribution)
benzodiazepin besar. Pada pemberian IV atau per oral, ambilan
benzodiazepin ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya sangat
cepat dibandingkan pada organ dengan perfusi rendah (seperti otot dan
lemak). Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi ke dalam
ASI.
3) Metabolisme
Metabolisme benzodiazepin di hati melalui kelompok enzim
CYP3A4 dan CYP2C19. Yang menghambat CYP3A4 a.l. eritromisin,
klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon dan sari
buah grapefruit. Benzodiazepin tertentu seperti oksazepam langsung
dikonjugasi tanpa dimetabolisme sitokrom P. Secara garis besar,
metabolisme benzodiazepin terbagi dalam tiga tahap: desalkilasi,
hidroksilasi, dan konjugasi. Metabolisme di hati menghasilkan metabolit
aktif yang memiliki waktu paruh lebih panjang dibanding parent drug.
Misalnya diazepam (t1/2 20-80 jam) setelah dimetabolisme menjadi Ndesmetil dengan waktu paruh eliminasi 200 jam. Golongan benzodizepin
menurut lama kerjanya dibagi dalam 4 golongan, yaitu :
- Senyawa yang bekerja sangat cepat

- Senyawa bekerja cepat, t1/2 kurang dari 6 jam: triazolam, zolpidem,
zolpiklon.
- Senyawa yang bekerja sedang, t1/2 antara 6-24 jam: estazolam,
temazepam.
- Senyawa yang bekerja dengan t1/2 lebih dari 24 jam: flurazepam,
diazepam, quazepam

4) Ekskresi
Ekskresi metabolit benzodiazepin bersifat larut air melalui ginjal
c. Efek samping
Pada dosis hipnotik kadar puncak menimbulkan efek samping antara
lain kepala ringan, malas, tidak bermotivasi, lamban, inkoordinasi motorik,
ataksia, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinasi
berfikir, bingung, disartria, amnesia anterogard. Interaksi dengan etanol
(alkohol) menimbulkan efek depresi yang berat.
Efek samping lain yang lebih umum: lemas, sakit kepala, pandangan
kabur, vertigo, mual/muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi, nyeri dada
dan inkontinensia. Penggunaan kronik benzodiazepin memiliki risiko
terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan. Untuk menghindari efek tsb
disarankan pemberian obat tidak lebih dari 3 minggu. Gejala putus obat

berupa insomnia dan ansietas. Pada penghentian penggunaan secara tiba-tiba,
dapat timbul disforia, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi buruk, tremor,
anoreksi serta pusing kepala. Oleh karena itu penghentian penggunaan obat
sebaiknya secara bertahap.
2. Non Benzodiazepin (Buspiron)
a. Farmakodinamik
Berbeda dengan benzodiazepin, buspiron tidak memperlihatkan
aktivitas GABA dan antikonvulsan. Buspiron merupakan antagonis selektif
reseptor serotonin postsinaps 5-HT1A di hipokampus; potensi antagonis
dopaminergiknya rendah sehingga risiko menimbulkan efek samping ekstra
piramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.
Studi klinik menunjukkan buspiron merupakan antiansietas efektif
yang efek sedatifnya relatif ringan. Risiko timbulnya toleransi dan
ketergantungan kecil. Obat ini tidak efektif pada panic disorder. Efek
antiansietas baru timbul pada penggunaan 10-15 hari (bukan untuk
penggunaan akut). Tidak ada toleransi silang dengan benzodiazepin sehingga
kedua obat tidak dapat saling menggantikan.
b. Farmakokinetik

Buspiron diabsorpsi secara cepat pada pemberian peroral namun

mengalami metabolisme lintas pertama secara ekstensif, yaitu melalui proses
hidroksilasi dan dealkilasi. Bioavailabilitas 5% dan ikatan protein 95%.
Waktu paruh eliminasi buspiron adalah 2-4 jam, dan disfungsi hati dapat
memperlambatnya. Rifampin (penginduksi sitokrom P450) menurunkan
waktu paruh buspiron, sedangkan inhibitor CYP3A4 meningkatkan kadar
plasmanya. Buspiron diekskresikan melalui urine dan feces.
c. Efek samping
Buspiron hanya menyebabkan sedikit gangguan psikomotor dibanding
benzodiazepin. Efek samping a.l. takikardi, palpitasi, nervousness, keluhan
gastrointestinal, parastesia dan miosis. Pada pasien yang menerima MAO
inhibitor dapat terjadi peningkatan tekanan darah.
Pemilihan antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik, berat ringannya
penyakit serta tujuan khusus pengobatan. Sebaiknya dimulai dengan obat paling
efektif dengan sedikit efek samping. Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan
pasien dan diberikan sebagai regimen terputus. Seringkali sindrom ansietas diikuti
gejalan depresi, pada generalized anxiety disorder antiansietas kerap digunakan
bersama antidepresan golongan SSRI.
Sebagai antiansietas benzodiazepin dapat digunakan untuk menimbulkan
sedasi, menghilangkan cemas dan keadaan psikosomatis. Klordiazepoksid dapat
diberikan secara oral atau suntikan diulan 2-4 jam dengan dosis 25-100 mg.hari

dalam 2-4 pemberian. Dosis diazepam 2-20 mg/hari; pemberian suntikan diulang
3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg/hari dalam dosis terbagi.
Sedangkan buspiron dapat diberikan 15 mg/hari dibagi dalam dua kali pemberian.
Untuk meningkatkan efektivitas, penambahan dosis hingga 5 mg/hari dapat
dilakukan dengan selang interval 2-3 hari. Selain terapi antiansietas secara
farmakologis, angka kesembuhan akan lebih ditingkatkan dengan terapi kognitif
perilaku dan terapi relaksasi.

Tabel farmakologi dasar, farmakokinetik & efek samping dari obat anti ansietas

Obat

Mekanisme

Aksi

kerja

Efek

Farmakokinetik

samping

Benzodiazepines:

Menambah

Sedasi

Kebingungan

Umumnya

Lorazepam

efek

Ansiolitik

Amnesia

terserap dengan

Oxazepam

inhibitor

Antikonvulsan

Gangguan

baik per oral

Alprazolam

dari kerja

Mengurangi

koordinasi

Diinaktifkan oleh

Temazepam

GABA pada

spasmeotot

Koleransi dan

metabolisme

Nitrazepam

reseptor

ketergan-

hepatik.

Diazepam

GABA-A

tungan

Waktu paruh

Chlordiazepoxide

bervariasi dari 6-

Flurazepam

12 jam

Clonazepam

(lorazepam)
sampai 48 jam
(diazepam).
Benzodiazepin
mempunyai efek
panjang dari
metabolit aktifnya

Valproate

Tidak jelas

Antiepilepsi,

Muntah

Diabsorpsi baik

Weak GABA

juga bekerja

Somnolen

secara oral.

enhancing

sebagai sedasi/

Hepatotoksik

Waktu paruh 12-

& NA-

antimanik

Penambahan

15 jam

channel

BB

blocking
actions
Carbamazepine

Meng-

Anti epilepsi

Muntah,

Waktu paruh

hambat

dengan

pusing, tik,

plasma bervariasi

gerbang Na

aktivitas

Ketidak-

dari 12-60 jam,

stimulan lemah.

stabilan

cenderung

Digunakan

emosional,

berkurang karena

pada neuralgia

perilaku

induksi enzim

trigeminal

agresif.

metabolik.

Pada kadar

Pantau kadar

plasma tinggi

plasma agar

menyebabkan

tetap di bawah 10

leukopenia &

mg/L

hepatotoksisit
as
Clonidine

Agonis

Sedasi

Hipotensi

Diserap baik di

parsial pada

Mengurangi

Sedasi

mulut.

α2 adeno

aktivitas

Mulut kering

Waktu paruh

reseptor

simpatik

Berbahaya

plasma sekitar 12

Meng-

 ↓ TD

pada dosis

jam, tetapi efek

hambat

berlebih

farmakologi 2-4

pelepasan

(bradikardi,

jam

noradrenalin

hipotensi)

di otak
Naltrexone

Antagonis

Sedikit linglung Mengantuk

Diserap baik

pada

akibat opiat

Muntah

secara oral

reseptor μ

Menghambat

Sakit kepala

Waktu paruh

opioid

efek opiat &

plasma sekitar 4

dapat

jam. Kerja

menyebabkan

diperpanjang

withdrawl

dengan pem-

syndrome pd

bentukan
Mengantuk

metabolit aktif
Diserap baik

dan bingung

secara oral. Waktu

Antihistamin:

Antagonis

ketergantungan
Sedasi

Promethazine

pada

Antiemetik

Difenhidramin

reseptor

Efek anti

paruh plasma

histamin H1

kolinergik

mencapai 12 jam
(6jam untuk

difenhidramin)

B.

ANTI DEPRESAN
Obat antidepresan adalah obat-obatan yang mampu memperbaiki suasana

jiwa (mood) dengan menghilangkan atau meringankan gejala keadaan murung.
Mekanisme kerja dari anti depresan adalah dengan cara trisiklik (TCA)
memblokade reuptake dari noradrenalin dan serotonin yang menuju neuron
presinaps. SSRI hanya memblokade reuptake dari serotonin. MAOI menghambat
pengrusakan serotonin pada sinaps. Mianserin dan mirtazapin memblokade
reseptor alfa 2 presinaps. Setiap mekanisme kerja dari antidepresan melibatkan
modulasi pre atau post sinaps atau disebut respon elektrofisiologis. Jenis obat
antidepresan yang digunakan sebagai terapi depresi adalah sebagai berikut :
a) Golongan trisiklik : Imipramine, Amitriptiline, Clomipramine, Desipramine,
Doxepine, Nortriptyline, Protriptyline, Trimipramine.
Antidepresan trisiklik adalah sejenis obat yang digunakan sebagai
antidepresan sejak tahun 1950an. Dinamakan trisiklik karena struktur
molekulnya mengandung 3 cincin atom. Mekanisme kerja antidepresan
trisiklik masih belum sepenuhnya diketahui. Diduga penghambatan re up take
dari pelepasan biogenik monoamin, sepertinorepinefrin dan serotonin, diujung
syaraf pada sistem syaraf pusat. Antidepresan trisiklik menyebabkan efek
dengan menghambat neuronal uptake dari noradrenaline dan menyebabkan
aktifitas antikolinergik.
Antidepresan trisiklik juga menghambat neuronal uptake dari 5HT dan
dopamine. Antidepresan ini efeknya terlihat setelah tiga sampai empat minggu
dari pemberian obat. Obat ini dapat mempunyai efek perbaikan suasana
perasaan (mood), bertambahnya aktivitas fisik, kewaspadaan mental,
perbaikan nafsu makan, pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran
morbid. Obat depresi golongan ini biasanya menyebabkan mulut kering,
tremor ringan, detak jantung cepat, konstipasi, mengantuk, dan bertambah
berat badan. Khususnya pada penderita yang lebih tua dapat menyebabkan

kebingungan, menjadi lambat atau terhenti sewaktu berkemih, pingsan bila
tekanan darah rendah dan koma.
b) Golongan heterosiklik (generasi kedua dan ketiga) atau Tetracyclics (TCAs) :
Amoxapine, Maptrotiline, Trazodone, Bupropion, Mirtazapine, Nefazodone.
Obat-obatan ini merupakan antidepresi yang relatif baru. Obat-obatan ini
merupakan hasil dari usaha mendapatkan obat yang efek sampingnya lebih
ringan dari antidepresan terdahulu.
c) Golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) : Fluoxetine,
Paroxetine, Setraline, Fluvoxamine, Citalopram.
SSRIs umumnya adalah obat yang digunakan dalam pengobatan depresi.
Obat ini merupakan golongan obat yang secara spesifik menghambat ambilan
serotonin (SSRIs = Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Obat ini
merupakan inhibitor spesifik P450 isoenzim Efek samping dari obat ini adalah
mulut kering, mual, kecemasan, insomnia, masalah seksual dan sakit kepala.
Diduga SSRI meningkatkan 5-HT di celah sinaps, pada awalnya akan
meningkatkan aktivitas autoreseptor yang justru menghambat pelepasan 5-HT
sehingga kadarnya turun dibanding sebelumnya. Tetapi pada pemberian terus
menerus autoreseptor akan mengalami desensitisasi sehingga hasilnya 5-HT
akan meningkat dicelah sinaps di area forebrain yang menimbulkan efek
terapetik.
d) Penghambat (Mono-Amine Oxidase Inhibitors) MAOIs : Isokarboksazid,
Phenelzine, Tranylcypromine.
Dulu MAOIs secara nonselektif mengeblok MAO A dan B isoenzym dan
memiliki efek antidepresan yang mirip dengan antidepresan trisiklik. Namun,
MAOIs bukan obat pertama terapi antidepresan karena pasien yang menerima
harus disertai dengan diet rendah tiramin untuk mencegah krisis hipertensi
karena MAOIs membawa resiko interaksi obat dengan obat lain. MAOI tidak
bersifat spesifik dan akan menurunkan metabolisme barbiturate, analgesic
opioid dan alkohol. Meclobamid menghambat MAO A secara selektif dan
reversible, relative, dan aman.
Penghambat

MAO

digunakan

untuk

mengatasi

depresi,

tetapi

penggunannya sangat terbatas karena toksik. Kadang-kadang dapat dicapai

efek yang baik. Efek samping termasuk mulut kering, tremor, insomnia,
delirium, konvulsi, hipotensi postural, konstipasi, impoten. Efek samping yang
serius termasuk peripheral neuropathy dan jaundice oleh karena luka pada
hepatoseluler.
MAO dapat dibagi menjadi beberapa generasi, yaitu
- Generasi pertama yaitu iproniazid dan tranilsipromine.
- Generasi kedua yaitu MAO A (simoksaton, klorgiline, harmine, pirlindole,
dan toloksaton) dan MAO B (almoksaton, benmoksin, karosazone,
pargiline, dan selegiline)
- Generasi ketiga yaitu benzamide, oksazolidine, dan metralindole
e) Golongan (Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor) SNRIs atau
Atypical : Venlafaxine, Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine, Bupropion.
Obat ini diindikasikan untuk depresi, depresi yang berhubungan dengan
sindrom ansietas, dan gangguan ansietas sosial. Efek samping mirip dengan
golongan SSRIs.

DAFTAR PUSTAKA
Ditemukan. 2008. Antidepresan trisiklik.
http://www.apoteker.info/Topik%20Khusus/antidepresan_trisiklik.htm
Diakses tanggal 20 November 2011

Katzung B, Masters S, Trevor A. 2006. Basic and Clinical Pharmacology. 10th
ed. USA: The McGraw-Hill Companies.
Ridwan, M. 2000. Obat Psikoaktif.
http://www.freewebs.com/ridwanmahmuddin/obatpsikoaktif.htm
Diakses tanggal 20 November 2011
Syarif A et.al. 2007. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;