Prediction Of Antiproliferative Activity And Binding Affinity Of Fevicordin Compound On Breast Cancer Cells With Qsar Approach.

PREDICTION OF ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY
AND BINDING AFFINITY OF FEVICORDIN COMPOUND
ON BREAST CANCER CELLS WITH QSAR APPROACH
Muchtaridi, Gun Gun Indrayana, Abdul Muthalib,

ABSTRACT
Research about Fevicordin compound for development anti breast-cancer compound using
Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) method from 44 estrogen analogs has been
done. Each results 61 descriptors using Chem3D Ultra v8.0 and Dragon v5.4 software. MLRA
(Multiple Linier Regression Analysis) technique was applied for the generation of two types of
SARs : first, antiproliverative activity (IC50) value model and second, binding affinity (RBA) value
model. First model analysis result show that the predicted antiproliverative activity logarithmic
equation linier with 26 descriptors. The second one show that the predicted binding affinity
logarithmic equation linier with 18 descriptors. The models were used to predict fevicordin
compound that show IC50 predicted value is 38,36 µg/mL and RBA predicted value is 1,51.10-24 %.
ABSTRAK
Telah dilakukan penelitian aktivitas senyawa fevicordin untuk pengembangan senyawa antikanker
payudara dengan metode Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) dari 44 senyawa
analog estrogen. Diperoleh masing-masing 61 deskriptor dengan menggunakan program Chem3D
8.0 dan Dragon 5.4. Teknik Analisis Regresi Linier Berganda digunakan dalam pembuatan dua
jenis HKSA : pertama, model nilai aktivitas antiproliferasi (IC50) dan kedua, model nilai afinitas

ikatan (RBA). Hasil analisis model pertama menunjukkan persamaan logaritma aktivitas
antiproliferasi prediksi yang linier terhadap 26 deskriptor. Hasil analisis model kedua
menunjukkan persamaan logaritma afinitas ikatan prediksi yang linier terhadap 18 deskriptor.
Model tersebut digunakan untuk memprediksi senyawa fevicordin yang menunjukkan nilai
aktivitas antiproliferasi prediksi IC50 38,36 µg/mL dan nilai afinitas ikatan prediksi RBA 1,51.1024
%.

Now it has become common
knowledge that many of the wellknown hormonal actions of estrogens
are mediated by specific estrogen
receptors (ERs). The first highaffinity estrogen receptor, now
commonly referred to as ERα, was
cloned in 1986 from MCF-7 human
breast cancer cells (Zhu et al., 2006)
Estradiol is the nature
estrogen receptor ligand, the estradiol
analog can be used as agonist
compound that bind in estrogen

PENDAHULUAN

Breast cancer is the second
cause of cancer in the world.
According to WHO data, there are 89 % women will have breast cancer in
their whole life. Each year, more than
580.000 new cases found in the
developing country and more than
372.000 patients died because of this
cancer. The WHO data said that 78%
breast cancers occur on women above
50 years old (Bilal, 2005).

1

2

receptor α for inhibit human breast
cancer (Katzung, 2002).
Diantini et al. (2007) has
found fevicordin of mahkota dewa
(Phaleria

macrocarpa
(Scheff)
Boerl.) seed. This compound have
common similarity structure with
estradiol and have toxicity on P338
and ESCC cell line cancer (less than
0.01 nM), but also that have toxicity
on
normal
cell
fibroblast.
Furthermore, Fevicordin can be used
as the active of natural compound that
have big potential for inhibit and kill
breast cancer cell.
The aim of the research was
to predict antiproliferative activity
and binding affinity value of
fevicordin in human breast cancer
cells with QSAR approach for human

breast cancer drug development.

Material and Methods
Material
Bahan yang digunakan berasal dari
penelusuran pustaka berupa data senyawa
analog estrogen yang mempunyai nilai
antiproliferasi dan nilai afinitas ikatan
terhadap reseptor estrogen α pada sel MCF7
dan T74D pada manusia yang berpotensi
sebagai antikanker payudara.
Data nilai konsentrasi inhibisi dan nilai
afinitas ikatan diperoleh dari satu jurnal
internasional. Hal ini dimaksudkan agar
perlakuan terhadap masing-masing senyawa
analog estrogen sama.
Senyawa-senyawa
analog
estrogen
diperoleh

dari
Jurnal
Internasional
“Quantitative Structure-Activity Relationship
(QSAR) of various Endogenous Estrogen
Metabolites for Human Estrogen Receptor α
and β Subtypes: Insights into the Structural
Determinants Favoring Differential Subtype
Binding”. Jurnal ini dipublikasikan tanggal 5
Oktober 2006 (revisi ke-2) oleh Bao Ting Zhu,
Gui-Zhen Han, Joong-Youn Shim, Yujing
Wen, dan Xiang-Rong Jiang dari Department
of Basic Pharmaceutical Sciences, College of
Pharmacy, University of South Carolina,
Columbia, USA dan Julius L. Chambers
Biomedical/Biotechnology Research Institute,
North Carolina Central University, Durham,
USA. Jurnal ini berisi 74 senyawa analog
estrogen yang dianalisis.

Dari jurnal tersebut diperoleh 58 senyawa
turunan estradiol yang memiliki nilai IC50 dan
Binding Affinity terhadap reseptor estrogen α
dan β pada manusia (human ERα and ERβ).
Dari ke-58 senyawa tersebut, hanya 44
senyawa diantaranya dipilih sebagai data
penelitian.
Metode
Penelitian
dilakukan
dengan
menggunakan Metoda Kimia Komputasi
Molecular Modeling. Pemodelan molekul
dilakukan dengan membuat model molekul
yang diperoleh dari literatur dengan
menggunakan bantuan komputer, software
CS Chem3D Ultra Molecular Modelling and
Analysis Program (v8.0; CambridgeSoft
Corporation) dan software Dragon (v5.4;
TALETE srl).. Kemudian dilakukan analisis

persamaan regresi dengan pendekatan
statistika dengan menggunakan software
Statistica (v6.0; Statsoft, Inc.).
Metode ini dilakukan dengan tahapan
kerja. Pertama, inventarisasi database yang
berkaitan dengan binding afinity dan IC50
antiproliperasi sel kanker analog estrogen.
Kemudian penenentuan senyawa penuntun
dan farmakofor dari subset senyawa. Subset
senyawa tersebut dimodelkan dengan
komputasi,
dan
deskriptor
yang
berhubungan dihitung. Deskriptor ini di
kelompokkan dengan metode statistika.
Kemudian melakukan HKSA terhadap
turunan estradiol dan senyawa fevicordin
dengan menggunakan parameter afinitas
ikatan dan IC50 antiproliperasi sebagai variabel

tetap dan berbagai deskriptor senyawa sebagai
variabel bebas. Kemudian menghitung model
persamaan logaritma konsentrasi inhibisi dan
model persamaan logaritma afinitas ikatan
dengan metode analisis regresi linier berganda.
Selanjutnya, mengevaluasi metode model IC50
dan Afinitas ikatan dari senyawa fevicordin.
Kemudian, menghitung nilai konsentrasi
inhibisi dan afinitas ikatan prediksi dari
senyawa fevicordin.

HASIL DAN PEMBAHASAN
Senyawa Penuntun
Senyawa Penuntun yang digunakan
adalah senyawa estradiol 17-β dengan
struktur sebagai berikut :

3

OH

12
13

11

17

H
1

16

9
10

14

2

8

H
7

5

3

HO

4

15

H

6

Gambar 2. 8R,9S,13S,14S,17S)-13methyl-7,8,9,11,12,13,14,
15,16,17-decahydro-6Hcyclopenta[a]phenanthrene3,17-diol
Identifikasi Farmakofor

Senyawa
famakofor
yang
telah
diidentifikasi (Fang, 2001) dengan struktur
sebagai berikut :
12
13

11

17

H
1

16

9
10

14

2

8
H
7

5

3
4

15

H

6

Gambar 3. (8S,9S,13S,14S)-13-methyl7,8,9,11,12,13,14,15,16,17decahydro-6H-cyclopenta
[a]phenanthrene
Pemodelan Molekul dengan Kimia
Komputasi
Senyawa
analog
estrogen
yang
diperoleh dari literatur dimodelkan dengan
menggunakan Software CS Chem 3D Ultra
8.0.3 agar diperoleh model tiga dimensi tiap
senyawa. Pemodelan senyawa dilakukan
agar
dapat
dilakukan
penghitungan
karakteristik kimia dari senyawa-senyawa
tersebut–disebut juga deskriptor–sehingga
dapat dihitung nilai deskriptor dari tiap
senyawa.
Setiap senyawa yang dimodelkan dalam
percobaan dilakukan minimisasi energi. Hal
tersebut dilakukan agar diperoleh model
senyawa dengan energi molekul yang paling
kecil, sehingga penghitungan deskriptor
yang dilakukan untuk tiap senyawa dapat
memperoleh hasil yang tepat.
Penentuan dan Penghitungan Deskriptor

Deskriptor yang digunakan dihitung
menggunakan software CS Chem 3D Ultra
8.0.3 dan software Dragon 5.4.
Deskriptor yang digunakan adalah
Steric Energy, Balaban Index, Cluster Count,
Molecular Topological Index, Shape
Attribute, Sum Of Valence Degrees, Total
Connectivity, Total Valence Connectivity,
Wiener Index, Dipole, Dipole Length,
Electronic Energy, The Highest Occupied
Molecular Orbital (Homo), Energy Of The
Lowest Unoccupied Molecular Orbital
(Lumo), Gap Homo Lumo, Repulsion Energy,
Total Energy(TotE), Bend Energy, DipoleDipole Energy, Non-1,4 Vanderwaals
Energy, Stretch Energy, Stretch-Bend
Energy, Torsion Energy, Total Energy(E),
Connolly Solvent Accessible Surface Area,
Connolly Molecular Surface Area, Connolly
Solvent–Excluded Volume, Mass, Molecule
Weight (Chempro), Ovality, Principal
Moment Of Inertia – X, Principal Moment
Of Inertia – Y, Principal Moment Of Inertia
– Z, Log P (Chempro), Molar Refractivity
(Chempro), Molar Refractivity (Clogp),
Partition
Coefficient
(Octanol/Water),
Molecular
Weight(Dragon),
Average
Molecular Weight, Sum Of Atomic Van Der
Waals, Sum Of Atomic Polarizibilities, Mean
Atomic Van Der Waals Volume, Mean
Atomic Polarizibility, Number Of Atoms,
Number Of Non-H Atoms, Number Of Bonds,
Number Of Non-H Bonds, Number Of
Multiple Bonds, Sum Of Conventional Bond
Orders, Aromatic Ratio, Number Of Rings,
Number Of Circuits, Number Of Ratatable
Bonds, Rotatable Bond Fraction, Number Of
Double Bonds, Number Of Triple Bonds,
Number Of Aromatic Bonds, Number Of
Hydrogen Bonds, Number Of Carbon Atoms,
Number Of Nitrogen Atoms, Number Of
Oxygen Atoms, Number Of Bromide Atoms.
Deskriptor ini kemudian dikelompokkan
berdasarkan kedekatan korelasi dengan
menggunakan analisis komponen, sehingga
diperoleh 26 deskriptor yang berkorelasi
dengan aktivitas antiproliferasi, yaitu
Ovality, nTB, Octanol/Water, Log P, PMIY,
PMIZ, SEV, HOMO, RBF, Ev, MW, Sp,
TVCon, Es, MR, E14, Sv, AMW, Esb, RBN,
ARR, Sdeg, dan nC. Serta, 18 deskriptor
yang berkorelasi dengan afinitas ikatan.
Deskriptor tersebut yaitu nTB, Ovality,
Octanol/Water, PMIX, MW, Tcon, TotE,

4

Penentuan Metode Persamaan Regresi
Persamaan regresi digunakan untuk
menghubungkan antara sifat-sifat senyawa
(deskriptor)
dengan
aktivitas
farmakologinya.
Persamaan regresi yang dipergunakan
adalah persamaan yang dihitung berdasarkan
prinsip-prinsip perhitungan statistik. Dalam
perhitungan
dengan
prinsip
statistik
memiliki persyaratan agar hasil yang
diperoleh
dalam
perhitungan
dapat
dilakukan dan memiliki nilai yang dapat
dipercaya.
Dalam penentuan persamaan HKSA
(Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas),
variabel independen (aktivitas) yang
digunakan dalam perhitungan dalam bentuk
logaritma untuk memperkecil nilai kesalahan
pada model yang dibuat.
Regresi sederhana dan multi linear
sangat
cepat
dan
mudah
untuk
diinterpretasikan, namun tidak bekerja
dengan baik jika jumlah variabel tak bebas
lebih besar (atau bahkan hampir sama)
dengan jumlah molekul.
Metode persamaan regresi yang
digunakan adalah regresi linier berganda
dikarenakan pada variabel tak bebas yang
digunakan lebih sedikit dari jumlah molekul
dan di dalam variabel tak bebas terdapat
informasi penting yang berhubungan dengan
aktivititas, yaitu deskriptor itu sendiri
(Accelrys, 2001).

Log (1/IC50) = -26,478 (±18.4879) Ovality +
6,293 (±1.1094) nTB + 1.937 (±0.2212)
Octanol/Water - 1.183 (±0.1708) Log P
- 0.13 (±0.0019) PMIY +0.014
(±0.0021) PMIZ – 0.016 (±0.0027) SEV
– 1.143 (±0.4052) HOMO – 671.707
(±247.1610) RBF – 0.975 (±1.171) Ev +
0.054 (±0.05) MW + 0.046 (±0.0191)
Sp + 2.898 (±0.6146) TVCon – 0.335
(±0.2245) Es + 5.238 (±1.5272) MR –
0.798 (±0.1765) E14 - 2.037 (±0.4891)
Sv – 7.404 (±1.3686) AMW – 5.295
(±1.0715) Esb +14.849 (±5.0780) RBN
+ 3.142 (±1.6524) ARR + 0.038
(0.0253) Sdeg – 1.197 (±0.8167) nC +
92.361 (±16.3361)
N = 44
R= 0.97398917
R²=0.94865490 F(26,17)=12.080
Dengan menggunakan analisis Durbin
Watson diperoleh hasil nilai 2.030793.
Dapat dinyatakan bahwa tidak terjadi
autokorelasi antara variabel yang digunakan
(1,65