HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA.
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
SURAKARTA
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis
Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa
Oleh
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Pembimbing
Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)
Debree Septiawan, dr., SpKJ., M.Kes
Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ
Muthmainah,dr., M.Neurosci
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS 1 PSIKIATRI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2016
ii
iii
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
SURAKARTA
Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis
Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa
Oleh :
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Pembimbing
Tanda
Tanggal
Tangan
1.
Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)
(__________)
(________)
2.
Debree Septiawan,dr.,SpKJ.,M.Kes
(__________)
(________)
3.
Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ
(__________)
(________)
4.
Muthmainah,dr., M.Neurosci
(__________)
(________)
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal,
Oktober 2016
Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iii
iv
HALAMAN PENGESAHAN
TESIS
Dengan judul
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF
ZAENUDIN SURAKARTA
Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta
Oleh :
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Komisi
Nama
Tanda
Penguji
Tanggal
Tangan
……….
…………
Penguji II
……….
…………
Penguji III
……….
…………
Penguji I
Prof.
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal,…………………….2016
Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iv
ABSTRAK
HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN
TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN GANGGUAN
BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA
Irwansyah, M.F.; Fanani, M.
Bagian/SMF Psikiatri FK UNS/ RSUD Dr. Muwardi Surakarta
Pendahuluan
Perkembangan ilmu kedokteran jiwa di dunia ini sekarang mulai banyak
mempelajari masalah faktor genetik termasuk pada gangguan bipolar. Beberapa
polimorfisme genetik diduga meningkatkan risiko gangguan ini di antaranya gen
MTHFR (Metilen tetrahidrofolat reduktase). Telah banyak penelitian genetik
tentang hubungan polimorfisme pada MTHFR dengan gangguan bipolar pada
berbagai populasi, namun masing-masing penelitian menunjukkan hasil yang
tidak konsisten.
Tujuan
Untuk mengetahui hubungan polimorfisme gen MTHFR dengan tingkat
keparahan gejala pada pasien gangguan bipolar di RSJD Surakarta.
Metode
Penelitian ini merupakan studi observasi analitik dengan pendekatan cross
sectional yang telah dilaksanakan pada Bulan Agustus 2016 di RSJD Surakarta.
Subyek yang diperiksa adalah pasien gangguan bipolar dengan pemeriksaan
polimorfisme gen MTHFR menggunakan PCR-RFLP (Polymerase Chain
Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) dan penilaian keparahan
gejala bipolar menggunakan YMRS (Young Mania Rating Scale).
Hasil Penelitian
Didapatkan 18 subyek gangguan bipolar dengan polimorfisme gen MTHFR
positif dan tidak didapatkan subyek dengan polimorfisme negatif. Dengan
demikian dilakukan analisis regresi linier terhadap variabel jenis kelamin, onset
dan psikotik/nonpsikotik terhadap skor YMRS. Dari analisis bivariat didapatkan
variabel jenis kelamin dengan p: 0,32; variabel onset dengan p: 0,566; variabel
psikotik/nonpsikotik dengan p: 0,002. Variabel yang dapat dimasukkan dalam
analisi regresi linier hanya jenis kelamin dan onset karena p>0,25. Didapatkan
koefisien korelasi onset 0,097 (kekuatan korelasi positif sangat lemah), koefisien
korelasi jenis kelamin -0,236 (kekuatan korelasi negatif lemah).
Kesimpulan
Pada studi ini tidak bisa diambil kesimpulan karena tidak bisa dianalisa secara
statistik.
__________________________________________________________________
Kata kunci : keparahan gangguan bipolar, polimorfisme gen MTHFR
v
ABSTRACT
THE RELATIONSHIP BETWEEN MTHFR GENE POLYMORPHISMS
AND SEVERITY SYMPTOMS OF BIPOLAR DISORDER PATIENTS IN
RSJD SURAKARTA
Irwansyah, M.F .; Fanani, M.
Department of Psychiatry FK UNS / Dr. Muwardi Hospital Surakarta
Preliminary
Development of medical science in the spirit of this world now widely studied
issues genetic factors included bipolar disorder. Several genetic polymorphisms
are thought to increase the risk of these disorders among the MTHFR gene
(Methylene tetrahydrofolate reductase). There has been a lot of research on the
relationship of genetic polymorphism in the MTHFR with bipolar disorder in
multiple populations, but each study showed inconsistent results.
Aim
To determine the relationship of MTHFR gene polymorphisms with the severity
of symptoms in patients with bipolar disorder in RSJD Surakarta.
Method
This research is an analytic observational study with cross sectional approach has
been implemented in August 2016 RSJD Surakarta. The subjects examined were
bipolar disorder patients with examination of MTHFR gene polymorphisms using
PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism) and bipolar symptom severity ratings using the YMRS (Young
Mania Rating Scale).
Research result
This study obtained 18 subjects of bipolar disorder with positive MTHFR gene
polymorphism and was not obtained subjects with negative polymorphism. Thus
performed linear regression analysis of the variables gender, onset and psychotic /
nonpsychotic againts YMRS score. From bivariate analyzes, gender variable with
p: 0.32; onset variables with p: 0.566; variable psychotic / nonpsychotic with p:
0.002. Variables that can be included in the analysis of linear regression just sex
and onset because of p> 0.25. Obtained onset correlation coefficient 0.097
(positive correlation strength is very weak), the correlation coefficient of sexes 0.236 (negative correlation strength is weak).
Conclusion
In these studies could not be concluded because it can not be analyzed
statistically.
__________________________________________________________________
Keywords: bipolar disorder severity, MTHFR gene polymorphisms
vi
PERNYATAAN ORISINALITAS TESIS
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama
: Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
NIM
: S571108014
Prodi
: Psikiatri FK UNS
Pembimbing :
1. Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ(K)
2. Debree Septiawan, dr., SpKJ, Mkes
3. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ.,M.hum
4. Muthmainah,dr.,M.Neurosci
menyatakan dengan sebenarnya bahwa :
Tesis yang berjudul: “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR
DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR
DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA” ini adalah karya penelitian saya
sendiridan bebas plagiat , serta tidak terdapat karya ilrniah yang pernah diajukan
oleh orang lain untuk rnernperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau
pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara
tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber
acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat
dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan
peraturan perundang-undangan (Permendiknas No. 17 , tahun 2010).
Surakarta, November 2016
Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
vii
KATA PENGANTAR
Assalamu'alaikum Wr. Wb.
Syukur alhamdulillah penulis panjatkan kepada Allah SWT, atas berkah,
rahmat, taufiq, hidayah dan `inayah-Nya, penulis dapat menyelesaikan tesis
dengan judul “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN
TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
ARIF ZAENUDIN SURAKARTA”
Dalam menyelesaikan tesis ini, penulis memperoleh bantuan dan
sumbangan dari banyak pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan banyak
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. dr. Aris Sudiyanto, SpKJ(K), selaku Ketua Program Studi
PPDS-I Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah
memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan
secara moril dan materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
2. Prof. Dr. dr. M. Fanani, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah memberi
kemudahan, dorongan, sekaligus sebagai pembimbing penelitian, yang
telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis
ini.
3. dr.Debree S, SpKJ.,M.Kes, selaku pembimbing penelitian ini dan
sekaligus pembimbing akademik, yang telah memberikan pengarahan,
membimbing dan mengarahkan penulis dalam penyusunan tesis ini,
sekaligus memberikan semangat dan restunya dalam penulisan penelitian
ini.
4. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ, selaku Pembimbing yang telah memberikan
bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf
Pengajar di Rumah Sakit Jiwa Daerah Surakarta yang telah memfasilitasi
dan memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.
5. Muthmainah, dr., MNeurosci, selaku Pembimbing yang telah memberikan
bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf
viii
Pengajar di Universitas Sebelas Maret yang telah memfasilitasi dan
memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.
6. Prof. Dr. dr. M. Syamsulhadi, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah
memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan
baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
7. Prof. dr. Ibrahim Nuhriawangsa, SpKJ (K), SpS, selaku Guru Besar yang
telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan,
dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
8. dr. Djoko Suwito, SpKJ, selaku Kepala KSM Psikiatri RSUD Dr.
Mowardi Surakarta, yang telah memberi dukungan baik moril maupun
materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
9. dr. IGB Indro Nugroho, SpKJ, selaku Sekretaris Program Studi PPDS-I
Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan
dorongan, semangat dalam penulisan tesis ini.
10. Seluruh staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas
Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan bantuan
dalam segala bentuk dalam penulisan tesis ini :
a. Hj Mardiatmi Susilohati, dr., SpKJ (K)
b. dr. Yusvick M Hadin, SpKJ
c. Gst. Ayu Maharatih, dr., SpKJ (K)
d. H. Istar Yuliadi, dr., Msi
e. Hj. Makmuroch, Dra. MS
f. Rohmaningtyas, dr., SpKJ, M. Kes
11. Seluruh rekan residen PPDS-I Psikiatri FK-UNS Surakarta, yang telah
membantu sesuai kemampuan masing- masing, baik moril maupun
materiil.
12. Sifa Abdullah, SE dan Mahendra, SH selaku tim administrasi KSM PPDS-I Psikiatri FK UNS – RSUD Dr. Moewardi Surakarta atas segala
bantuannya.
ix
13. Kepada orang-orang tercinta, orang tua dan mertua, istriku Nova
Kurniasari, anak-anak tercinta ( Keisha, Rashdan dan Sachiko ), dan
seluruh keluarga besar saya atas semua doa dan kesabaran dan
pengorbanannya sehingga penulis tetap mampu menjalani pendidikan
program spesialisasi ini dengan baik.
14. Kepada siapapun yang tidak kami sebut satu per satu yang telah
membantu dan mendukung penyelesaian tesis ini. Semoga amal
kebaikannya tersebut mendapatkan imbalan dari Allah SWT.
Walaupun disadari dalam tesis ini masih banyak kekurangan, namun
diharapkan tesis ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan Psikiatri.
Wabilahit taufiq wal hidayah, Wassalamu`alaikum Wr. Wb.
Surakarta, November 2016
Penulis
x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJI ........................................................................................
iii
LEMBAR PERNYATAAN ............................................................................
iv
KATA PENGANTAR .....................................................................................
v
ABSTRAK ......................................................................................................
viii
ABSTRACT .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR SKEMA ..........................................................................................
xii
DAFTAR TABEL ............................................................................................
xiii
DAFTAR GRAFIK ..........................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................
xvi
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xviii
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang ................................................................................
1
B. Perumusan Masalah .........................................................................
4
C. Tujuan Penelitian .............................................................................
4
D. Manfaat Penelitian...........................................................................
4
1. Manfaat Teoritis.........................................................................
4
2. Manfaat Praktis ..........................................................................
4
BAB II LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka ............................................................................
5
1. Gangguan Bipolar.......................................................................
5
1.1 Definisi ................................................................................
5
1.2 Epidemiologi .......................................................................
6
1.3 Etiologi ................................................................................
7
a. Genetik ............................................................................
7
b. Kelainan Biologis ..........................................................
9
c. Biokimiawi ... ..................................................................
10
xi
d. Psikodinamik ..................................................................
11
e. Lingkungan ....................................................................
11
1.4. Peran Dopamin dan Serotonin pada Bipolar ....................
11
1.4.1. Dopamin ..........................................................................
11
1. Mesokortical ................................................................
12
2. Mesolimbik ..................................................................
13
3. Nigrostriatal .................................................................
13
4. Tuberoinfundibular ......................................................
14
1.4.2. Serotonin ..........................................................................
14
2. Epigenetik & Polimorfisme .................................................
16
2.1. Definisi ...............................................................................
16
2.2. Mekanisme molekuler epigenetik……………………….
17
2.3. Fungsi Gen MTHFR .........................................................
15
2.4 Hubungan antara polimorfisme gen MTHFR dengan
gangguan bipolar .................................................................
17
B. Kerangka Pikir .................................................................................
23
C. Hipotesis ..........................................................................................
24
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
A. Jenis Penelitian ................................................................................
25
B. Lokasi dan Waktu Penelitian ...........................................................
25
C. Subjek Penelitian .............................................................................
25
D. Teknik Pengambilan Subjek ..........................................................
25
E. Besar Subjek ....................................................................................
25
F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...........................................................
26
G. Identifikasi Variabel ........................................................................
26
H. Definisi Operasional Variabel .........................................................
29
I. Instrumen Penelitian .........................................................................
30
J. Cara Kerja .........................................................................................
31
K. Analisis Statistik..............................................................................
33
L. Alur Prosedur Penelitian .................................................................
33
xii
BAB IV HASIL PENELITIAN …………………………………… ..............
34
A. Deskripsi Sampel……………………………………………… ...
34
B. Analisis Statistik ……………………………………………….
38
BAB V PEMBAHASAN ………………………………………………….
40
A. Subjek Penelitian…………………………………………………....
40
B. Hubungan Gen MTHFR dengan Tingkat Keparahan
Gejala Gangguan bipolar …………………………..…………..
41
C. Keterbatasan Penelitian……………………………………………..
43
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN..…………………………………
44
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………….
45
xiii
DAFTAR SKEMA
1. Skema 2.1. Proses metabolisme folat ..............................................
18
2. Skema 2.2. Komponen metabolisme karbon tunggal
dan fungsi sistem syaraf pusat .........................................................
xiv
20
DAFTAR TABEL
1. Tabel 4.1. Karakteristik jenis kelamin subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
34
2. Tabel 4.2. Karakteristik umur subjek penelitian kedua kelompok ..
35
3. Tabel 4.3. Karakteristik tingkat pendidikan subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
36
4. Tabel 4.4. Karakteristik pekerjaan subjek penelitian kedua kelompok37
5. Tabel 4.5. Analisis bivariat variabel jenis kelamin, onset,
psikotik/non psikotik dengan skor YMRS ......................................
38
6. Tabel 4.6. Resume analisis regresi linier .........................................
38
xv
DAFTAR GRAFIK
1. Grafik 4.1. Diagram batang jenis kelamin subjek penelitian
kedua kelompok ..............................................................................
34
2. Grafik 4.2. Diagram batang karakteristik umur subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
35
3. Grafik 4.3. Diagram batang karakteristik tingkat pendidikan
subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
36
4. Grafik 4.4. Diagram batang karakteristik pekerjaan
subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
xvi
37
DAFTAR SINGKATAN
BDNF
: Brain Derived Neurotrophic Factor
COMT
: Cathecol O Methyl Transferase
DISC I
: Disrupted- in- Schizophrenia
DTNBP
: Dystrobrevin Binding Protein
5-HT
: 5-hydroxytryptamine (serotonin)
5 HTT
: 5- hydroxytryptamine transporter ( serotonin )
DA
: Dopamin
DDC
: Dopa Dekarboksilase
DNA
: Deoxyribonucleic acid
DSM IV
: Diagnostic and Statistical Manual fourth edition
ECA
: Epidemiology Catchment Area
GB
: Gangguan Bipolar
HRSD
: Hamilton Rating Scale for Depression
HVA
: Homovanilic Acid
MAOA
: Monoamine Oksidase A
MDI
: Manic Depressive Illness
MET
: Metanephrin
MHPG
: 3- methoxy-4-hydroxphenylglycol
MRI
: Magnetic Resonance Imaging
MTHFR
: Metilentetrahidrofolatreduktase
N
: Normetanefrin
NE
: Norepinefrin
xvii
NMDA
: N- Methyl- D-aspartate Glutamat
NRG
: Neuregulin
PCR-RFLP
:
Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism
PIF
: Prolaktin Inhibitor Factor
PIH
: Prolaktin Inhibitor Hormon
RSJD
: Rumah Sakit Jiwa Daerah
SNP
: Single Nucleotida Polimorphisme
SAM
: S - Adenosilmetionin
PET
: Positron – emission Tomography
TOH
: Tirosin Hydroxilase
VMAT
: Monoamine Transporter Vesikuler
VTA
: Ventral Tegmental Area
YMRS
: Young Mania Rating Scale
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penjelasan tentang penelitian
Lampiran 2. Formulir Persetujuan Klien Penelitian
Lampiran 3. Formulir Pengisian Responden
Lampiran 4. Interrater HRSD
Lampiran 5. Interrater YMRS
Lampiran 5. Kuesioner YMRS
Lampiran 6. Daftar Subyek Penelitian
Lampiran 7. Daftar Subyek Perempuan
Lampiran 8. Quisoner YMRS
Lampiran 9. Quisoner HRSD
Lampiran 10. Ethical Clearance
xix
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
SURAKARTA
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis
Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa
Oleh
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Pembimbing
Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)
Debree Septiawan, dr., SpKJ., M.Kes
Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ
Muthmainah,dr., M.Neurosci
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS 1 PSIKIATRI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2016
ii
iii
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
SURAKARTA
Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis
Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa
Oleh :
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Pembimbing
Tanda
Tanggal
Tangan
1.
Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)
(__________)
(________)
2.
Debree Septiawan,dr.,SpKJ.,M.Kes
(__________)
(________)
3.
Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ
(__________)
(________)
4.
Muthmainah,dr., M.Neurosci
(__________)
(________)
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal,
Oktober 2016
Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iii
iv
HALAMAN PENGESAHAN
TESIS
Dengan judul
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF
ZAENUDIN SURAKARTA
Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta
Oleh :
Mohamad Fahmi Irwansyah
S571108014
Komisi
Nama
Tanda
Penguji
Tanggal
Tangan
……….
…………
Penguji II
……….
…………
Penguji III
……….
…………
Penguji I
Prof.
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal,…………………….2016
Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iv
ABSTRAK
HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN
TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN GANGGUAN
BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA
Irwansyah, M.F.; Fanani, M.
Bagian/SMF Psikiatri FK UNS/ RSUD Dr. Muwardi Surakarta
Pendahuluan
Perkembangan ilmu kedokteran jiwa di dunia ini sekarang mulai banyak
mempelajari masalah faktor genetik termasuk pada gangguan bipolar. Beberapa
polimorfisme genetik diduga meningkatkan risiko gangguan ini di antaranya gen
MTHFR (Metilen tetrahidrofolat reduktase). Telah banyak penelitian genetik
tentang hubungan polimorfisme pada MTHFR dengan gangguan bipolar pada
berbagai populasi, namun masing-masing penelitian menunjukkan hasil yang
tidak konsisten.
Tujuan
Untuk mengetahui hubungan polimorfisme gen MTHFR dengan tingkat
keparahan gejala pada pasien gangguan bipolar di RSJD Surakarta.
Metode
Penelitian ini merupakan studi observasi analitik dengan pendekatan cross
sectional yang telah dilaksanakan pada Bulan Agustus 2016 di RSJD Surakarta.
Subyek yang diperiksa adalah pasien gangguan bipolar dengan pemeriksaan
polimorfisme gen MTHFR menggunakan PCR-RFLP (Polymerase Chain
Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) dan penilaian keparahan
gejala bipolar menggunakan YMRS (Young Mania Rating Scale).
Hasil Penelitian
Didapatkan 18 subyek gangguan bipolar dengan polimorfisme gen MTHFR
positif dan tidak didapatkan subyek dengan polimorfisme negatif. Dengan
demikian dilakukan analisis regresi linier terhadap variabel jenis kelamin, onset
dan psikotik/nonpsikotik terhadap skor YMRS. Dari analisis bivariat didapatkan
variabel jenis kelamin dengan p: 0,32; variabel onset dengan p: 0,566; variabel
psikotik/nonpsikotik dengan p: 0,002. Variabel yang dapat dimasukkan dalam
analisi regresi linier hanya jenis kelamin dan onset karena p>0,25. Didapatkan
koefisien korelasi onset 0,097 (kekuatan korelasi positif sangat lemah), koefisien
korelasi jenis kelamin -0,236 (kekuatan korelasi negatif lemah).
Kesimpulan
Pada studi ini tidak bisa diambil kesimpulan karena tidak bisa dianalisa secara
statistik.
__________________________________________________________________
Kata kunci : keparahan gangguan bipolar, polimorfisme gen MTHFR
v
ABSTRACT
THE RELATIONSHIP BETWEEN MTHFR GENE POLYMORPHISMS
AND SEVERITY SYMPTOMS OF BIPOLAR DISORDER PATIENTS IN
RSJD SURAKARTA
Irwansyah, M.F .; Fanani, M.
Department of Psychiatry FK UNS / Dr. Muwardi Hospital Surakarta
Preliminary
Development of medical science in the spirit of this world now widely studied
issues genetic factors included bipolar disorder. Several genetic polymorphisms
are thought to increase the risk of these disorders among the MTHFR gene
(Methylene tetrahydrofolate reductase). There has been a lot of research on the
relationship of genetic polymorphism in the MTHFR with bipolar disorder in
multiple populations, but each study showed inconsistent results.
Aim
To determine the relationship of MTHFR gene polymorphisms with the severity
of symptoms in patients with bipolar disorder in RSJD Surakarta.
Method
This research is an analytic observational study with cross sectional approach has
been implemented in August 2016 RSJD Surakarta. The subjects examined were
bipolar disorder patients with examination of MTHFR gene polymorphisms using
PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism) and bipolar symptom severity ratings using the YMRS (Young
Mania Rating Scale).
Research result
This study obtained 18 subjects of bipolar disorder with positive MTHFR gene
polymorphism and was not obtained subjects with negative polymorphism. Thus
performed linear regression analysis of the variables gender, onset and psychotic /
nonpsychotic againts YMRS score. From bivariate analyzes, gender variable with
p: 0.32; onset variables with p: 0.566; variable psychotic / nonpsychotic with p:
0.002. Variables that can be included in the analysis of linear regression just sex
and onset because of p> 0.25. Obtained onset correlation coefficient 0.097
(positive correlation strength is very weak), the correlation coefficient of sexes 0.236 (negative correlation strength is weak).
Conclusion
In these studies could not be concluded because it can not be analyzed
statistically.
__________________________________________________________________
Keywords: bipolar disorder severity, MTHFR gene polymorphisms
vi
PERNYATAAN ORISINALITAS TESIS
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama
: Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
NIM
: S571108014
Prodi
: Psikiatri FK UNS
Pembimbing :
1. Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ(K)
2. Debree Septiawan, dr., SpKJ, Mkes
3. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ.,M.hum
4. Muthmainah,dr.,M.Neurosci
menyatakan dengan sebenarnya bahwa :
Tesis yang berjudul: “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR
DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR
DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA” ini adalah karya penelitian saya
sendiridan bebas plagiat , serta tidak terdapat karya ilrniah yang pernah diajukan
oleh orang lain untuk rnernperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau
pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara
tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber
acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat
dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan
peraturan perundang-undangan (Permendiknas No. 17 , tahun 2010).
Surakarta, November 2016
Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
vii
KATA PENGANTAR
Assalamu'alaikum Wr. Wb.
Syukur alhamdulillah penulis panjatkan kepada Allah SWT, atas berkah,
rahmat, taufiq, hidayah dan `inayah-Nya, penulis dapat menyelesaikan tesis
dengan judul “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN
TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD
ARIF ZAENUDIN SURAKARTA”
Dalam menyelesaikan tesis ini, penulis memperoleh bantuan dan
sumbangan dari banyak pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan banyak
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. dr. Aris Sudiyanto, SpKJ(K), selaku Ketua Program Studi
PPDS-I Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah
memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan
secara moril dan materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
2. Prof. Dr. dr. M. Fanani, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah memberi
kemudahan, dorongan, sekaligus sebagai pembimbing penelitian, yang
telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis
ini.
3. dr.Debree S, SpKJ.,M.Kes, selaku pembimbing penelitian ini dan
sekaligus pembimbing akademik, yang telah memberikan pengarahan,
membimbing dan mengarahkan penulis dalam penyusunan tesis ini,
sekaligus memberikan semangat dan restunya dalam penulisan penelitian
ini.
4. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ, selaku Pembimbing yang telah memberikan
bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf
Pengajar di Rumah Sakit Jiwa Daerah Surakarta yang telah memfasilitasi
dan memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.
5. Muthmainah, dr., MNeurosci, selaku Pembimbing yang telah memberikan
bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf
viii
Pengajar di Universitas Sebelas Maret yang telah memfasilitasi dan
memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini.
6. Prof. Dr. dr. M. Syamsulhadi, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah
memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan
baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
7. Prof. dr. Ibrahim Nuhriawangsa, SpKJ (K), SpS, selaku Guru Besar yang
telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan,
dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
8. dr. Djoko Suwito, SpKJ, selaku Kepala KSM Psikiatri RSUD Dr.
Mowardi Surakarta, yang telah memberi dukungan baik moril maupun
materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
9. dr. IGB Indro Nugroho, SpKJ, selaku Sekretaris Program Studi PPDS-I
Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan
dorongan, semangat dalam penulisan tesis ini.
10. Seluruh staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas
Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan bantuan
dalam segala bentuk dalam penulisan tesis ini :
a. Hj Mardiatmi Susilohati, dr., SpKJ (K)
b. dr. Yusvick M Hadin, SpKJ
c. Gst. Ayu Maharatih, dr., SpKJ (K)
d. H. Istar Yuliadi, dr., Msi
e. Hj. Makmuroch, Dra. MS
f. Rohmaningtyas, dr., SpKJ, M. Kes
11. Seluruh rekan residen PPDS-I Psikiatri FK-UNS Surakarta, yang telah
membantu sesuai kemampuan masing- masing, baik moril maupun
materiil.
12. Sifa Abdullah, SE dan Mahendra, SH selaku tim administrasi KSM PPDS-I Psikiatri FK UNS – RSUD Dr. Moewardi Surakarta atas segala
bantuannya.
ix
13. Kepada orang-orang tercinta, orang tua dan mertua, istriku Nova
Kurniasari, anak-anak tercinta ( Keisha, Rashdan dan Sachiko ), dan
seluruh keluarga besar saya atas semua doa dan kesabaran dan
pengorbanannya sehingga penulis tetap mampu menjalani pendidikan
program spesialisasi ini dengan baik.
14. Kepada siapapun yang tidak kami sebut satu per satu yang telah
membantu dan mendukung penyelesaian tesis ini. Semoga amal
kebaikannya tersebut mendapatkan imbalan dari Allah SWT.
Walaupun disadari dalam tesis ini masih banyak kekurangan, namun
diharapkan tesis ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan Psikiatri.
Wabilahit taufiq wal hidayah, Wassalamu`alaikum Wr. Wb.
Surakarta, November 2016
Penulis
x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJI ........................................................................................
iii
LEMBAR PERNYATAAN ............................................................................
iv
KATA PENGANTAR .....................................................................................
v
ABSTRAK ......................................................................................................
viii
ABSTRACT .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR SKEMA ..........................................................................................
xii
DAFTAR TABEL ............................................................................................
xiii
DAFTAR GRAFIK ..........................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................
xvi
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xviii
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang ................................................................................
1
B. Perumusan Masalah .........................................................................
4
C. Tujuan Penelitian .............................................................................
4
D. Manfaat Penelitian...........................................................................
4
1. Manfaat Teoritis.........................................................................
4
2. Manfaat Praktis ..........................................................................
4
BAB II LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka ............................................................................
5
1. Gangguan Bipolar.......................................................................
5
1.1 Definisi ................................................................................
5
1.2 Epidemiologi .......................................................................
6
1.3 Etiologi ................................................................................
7
a. Genetik ............................................................................
7
b. Kelainan Biologis ..........................................................
9
c. Biokimiawi ... ..................................................................
10
xi
d. Psikodinamik ..................................................................
11
e. Lingkungan ....................................................................
11
1.4. Peran Dopamin dan Serotonin pada Bipolar ....................
11
1.4.1. Dopamin ..........................................................................
11
1. Mesokortical ................................................................
12
2. Mesolimbik ..................................................................
13
3. Nigrostriatal .................................................................
13
4. Tuberoinfundibular ......................................................
14
1.4.2. Serotonin ..........................................................................
14
2. Epigenetik & Polimorfisme .................................................
16
2.1. Definisi ...............................................................................
16
2.2. Mekanisme molekuler epigenetik……………………….
17
2.3. Fungsi Gen MTHFR .........................................................
15
2.4 Hubungan antara polimorfisme gen MTHFR dengan
gangguan bipolar .................................................................
17
B. Kerangka Pikir .................................................................................
23
C. Hipotesis ..........................................................................................
24
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
A. Jenis Penelitian ................................................................................
25
B. Lokasi dan Waktu Penelitian ...........................................................
25
C. Subjek Penelitian .............................................................................
25
D. Teknik Pengambilan Subjek ..........................................................
25
E. Besar Subjek ....................................................................................
25
F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...........................................................
26
G. Identifikasi Variabel ........................................................................
26
H. Definisi Operasional Variabel .........................................................
29
I. Instrumen Penelitian .........................................................................
30
J. Cara Kerja .........................................................................................
31
K. Analisis Statistik..............................................................................
33
L. Alur Prosedur Penelitian .................................................................
33
xii
BAB IV HASIL PENELITIAN …………………………………… ..............
34
A. Deskripsi Sampel……………………………………………… ...
34
B. Analisis Statistik ……………………………………………….
38
BAB V PEMBAHASAN ………………………………………………….
40
A. Subjek Penelitian…………………………………………………....
40
B. Hubungan Gen MTHFR dengan Tingkat Keparahan
Gejala Gangguan bipolar …………………………..…………..
41
C. Keterbatasan Penelitian……………………………………………..
43
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN..…………………………………
44
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………….
45
xiii
DAFTAR SKEMA
1. Skema 2.1. Proses metabolisme folat ..............................................
18
2. Skema 2.2. Komponen metabolisme karbon tunggal
dan fungsi sistem syaraf pusat .........................................................
xiv
20
DAFTAR TABEL
1. Tabel 4.1. Karakteristik jenis kelamin subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
34
2. Tabel 4.2. Karakteristik umur subjek penelitian kedua kelompok ..
35
3. Tabel 4.3. Karakteristik tingkat pendidikan subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
36
4. Tabel 4.4. Karakteristik pekerjaan subjek penelitian kedua kelompok37
5. Tabel 4.5. Analisis bivariat variabel jenis kelamin, onset,
psikotik/non psikotik dengan skor YMRS ......................................
38
6. Tabel 4.6. Resume analisis regresi linier .........................................
38
xv
DAFTAR GRAFIK
1. Grafik 4.1. Diagram batang jenis kelamin subjek penelitian
kedua kelompok ..............................................................................
34
2. Grafik 4.2. Diagram batang karakteristik umur subjek penelitian
kedua kelompok ...............................................................................
35
3. Grafik 4.3. Diagram batang karakteristik tingkat pendidikan
subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
36
4. Grafik 4.4. Diagram batang karakteristik pekerjaan
subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
xvi
37
DAFTAR SINGKATAN
BDNF
: Brain Derived Neurotrophic Factor
COMT
: Cathecol O Methyl Transferase
DISC I
: Disrupted- in- Schizophrenia
DTNBP
: Dystrobrevin Binding Protein
5-HT
: 5-hydroxytryptamine (serotonin)
5 HTT
: 5- hydroxytryptamine transporter ( serotonin )
DA
: Dopamin
DDC
: Dopa Dekarboksilase
DNA
: Deoxyribonucleic acid
DSM IV
: Diagnostic and Statistical Manual fourth edition
ECA
: Epidemiology Catchment Area
GB
: Gangguan Bipolar
HRSD
: Hamilton Rating Scale for Depression
HVA
: Homovanilic Acid
MAOA
: Monoamine Oksidase A
MDI
: Manic Depressive Illness
MET
: Metanephrin
MHPG
: 3- methoxy-4-hydroxphenylglycol
MRI
: Magnetic Resonance Imaging
MTHFR
: Metilentetrahidrofolatreduktase
N
: Normetanefrin
NE
: Norepinefrin
xvii
NMDA
: N- Methyl- D-aspartate Glutamat
NRG
: Neuregulin
PCR-RFLP
:
Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism
PIF
: Prolaktin Inhibitor Factor
PIH
: Prolaktin Inhibitor Hormon
RSJD
: Rumah Sakit Jiwa Daerah
SNP
: Single Nucleotida Polimorphisme
SAM
: S - Adenosilmetionin
PET
: Positron – emission Tomography
TOH
: Tirosin Hydroxilase
VMAT
: Monoamine Transporter Vesikuler
VTA
: Ventral Tegmental Area
YMRS
: Young Mania Rating Scale
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penjelasan tentang penelitian
Lampiran 2. Formulir Persetujuan Klien Penelitian
Lampiran 3. Formulir Pengisian Responden
Lampiran 4. Interrater HRSD
Lampiran 5. Interrater YMRS
Lampiran 5. Kuesioner YMRS
Lampiran 6. Daftar Subyek Penelitian
Lampiran 7. Daftar Subyek Perempuan
Lampiran 8. Quisoner YMRS
Lampiran 9. Quisoner HRSD
Lampiran 10. Ethical Clearance
xix