dalam mekanisme resistensi OAT terutama pada kasus MDR-TB. Beberapa mutasi gen yang berperan terhadap kejadian resistensi OAT pada MDR-TB
ditunjukkan pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Mutasi gen yang berperan terhadap resistensi OAT Zhang dan Yew,
2009; Da Silva dan Palomino, 2011
OAT Mekanisme
Kerja Obat Gen yang
Mengalami Mutasi
Produk Gen Frekuensi
Mutasi
INH Inhibisi
biosintesis asam mikolat
katG inhA
ahpC
kasA ndh
Katalase persksidase Anoyl-ACP reduktase
Alkil hidroksi- peroksidase reduktase
- -
50-95 8-43
-
- -
RIF Inhibisi sintesis
RNA rpoB
Subunit β dari RNA polimerase
95
2.3 Resistensi RIF
RIF merupakan agen bakterisidal yang bekerja dengan cara berinteraksi dengan RNA polimerase DNA-dependent untuk menghambat transkripsi dan
pemanjangan rantai RNA. Dari empat subunit RNA polimerase, subunit yang mengkode gen rpoB merupakan yang paling penting karena dengan terjadinya
mutasi genetik pada unit ini, RIF tidak dapat berikatan dengan enzim RNA polimerase dan menyebabkan resistensi bakteri M. tuberculosis terhadap RIF
Raoot dan Dev, 2012. Daerah yang paling sering mengalami mutasi dan menyebabkan resistensi
terhadap RIF disebut sebagai RRDR. Segmen tersebut mencakup kodon 507
hingga 533. Mutasi pada segmen ini didominasi oleh perubahan nukleotida tunggal yang menghasilkan substitusi asam amino tunggal, walaupun delesi dan
insersi juga terjadi dalam frekuensi yang rendah Raoot dan Dev, 2012. Frekuensi mutasi pada gen rpoB bervariasi pada berbagai daerah geografis. Selain itu, titik
mutasi juga mempengaruhi tingkat resistensi Mtb terhadap RIF ketika data mutasi dicocokan dengan hasil DST Wang et al., 2013. Frekuensi mutasi beberapa
kodon pada daerah RRDR dapat dilihat pada Tabel 2.2 berikut.
Tabel 2.2 Frekuensi mutasi pada kodon di daerah RRDR
No. Kodon
Frekuensi Mutasi
a
1 533
0 – 7,7 2
531 3,7 – 66,6
3 526
12,1 – 29,7 4
522 0 – 5,3
5 516
3,1 – 18,2 6
513 0 – 11,1
7 511
0 – 9,4 8
510 0 – 47,7
b
9 Lainnya
0 – 18,8 Keterangan :
a = Chen et al., 2010 b = Saeed et al., 2009
;
Bestanabad et al., 2011; Agdamag et al., 2003 Missense mutations pada kodon 526 hingga 531 telah dilaporkan memiliki
peran krusial pada tingginya angka kejadian resistensi terhadap RIF. Mutasi pada kodon 513, 526, dan 531 berkaitan dengan tingkat resistensi yang tinggi pada RIF
sedangkan mutasi pada kodon 516 dikaitkan dengan tingat resistensi yang rendah pada RIF. Hal tersebut dikarenakan isolat yang mengalami mutasi pada kodon 516
menunjukkan nilai MIC yang lebih rendah secara signifikan dibandingkan isolat
yang mengalami mutasi pada kodon 513, 526, dan 531 del-Valle et al., 2001. Hasil penelitian Bodmer et al. 1995 menunjukkan bahwa isolat M. tuberculosis
yang mengalami mutasi pada kodon 513, 526, dan 531 memiliki nilai MIC rifampisin, rifabutin, dan rifapentin yang tinggi 8 mgL bila dibandingkan
dengan isolat wildtype. Sementara itu, hasil penelitian Ma et al. 2006 dan Wang et al. 2013 menunjukkan bahwa mutasi pada kodon 533 tidak menujukkan
korelasi dengan kejadian resistensi RIF. Penelitian yang dilakukan terhadap isolat MDR-TB di Bali menunjukan
adanya mutasi gen rpoB pada kodon 418, 510, 516, 526, dan 531 Pradnyaniti, 2013; Rusyanthini, 2013; Wijaya, 2013. Jenis mutasi yang ditemukan pada isolat
MDR-TB tersebut adalah mutasi titik yang menyebabkan perubahan asam amino missense mutation. Selain pada daerah RRDR, beberapa mutasi di luar daerah
RRDR juga dikaitkan dengan kejadian resistensi RIF. Namun, frekuensi terjadinya mutasi sangat kecil. Siu et al. 2011 telah mengidentifikasi dua mutasi
yang jarang terjadi di luar daerah RRDR yaitu pada kodon 146 V146F dan kodon 572 I572F. Mutasi pada kodon 572 juga diidentifikasi oleh del-Valle et
al. 2001.
2.4 Mutasi Gen
