Hubungan Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9 (MMP-9) Dengan Derajat Destruksi Tulang Pada Penderita OMSK Tipe Bahaya di RSUP Haji Adam Malik Medan

HUBUNGAN EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-9
(MMP-9) DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG
PADA PENDERITA OTITIS MEDIA SUPURATIF KRONIK
TIPE BAHAYA DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

Tesis

Oleh :
Sadri Yulius

PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017

Universitas Sumatera Utara

Hubungan Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9
(MMP-9) Dengan Derajat Destruksi Tulang Pada
Penderita Otitis Media Supuratif Kronik Tipe Bahaya

di RSUP H. Adam Malik Medan

Tesis
Diajukan Untuk Melengkapi Tugas Dan Memenuhi Salah Satu Syarat
Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Ilmu Kesehatan
Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher

Oleh :
Sadri Yulius

PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017

Universitas Sumatera Utara

Medan, 12 Juli 2017
Tesis dengan judul

HUBUNGAN EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9)
DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG PADA PENDERITA OMSK TIPE BAHAYA
DI RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN
Telah disetujui dan diterima baik oleh Komisi Pembimbing
Ketua

dr. Harry A. Asroel, M.ked, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP: 19700812199903 1 002
Anggota

Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP: 19460305197503 1 001
Diketahui oleh

Ketua Departemen T.H.T.K.L

Plt. Ketua Program Studi T.H.T.K.L

Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L

dr. Adlin Adnan, Sp.T.H.T.K.L(K)

NIP: 197906202002122003

NIP: 196007171987101001

Dekan

Program Magister Kedokteran Klinik
Ketua Program Studi

Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) Dr.dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp.M(K)
NIP: 196605241992031002

NIP: 197604172005012001

Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR

Dengan mengucap syukur Alhamdulillah, saya panjatkan puji dan
syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas segala rahmat dan
karuniaNya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis saya yang berjudul
“Hubungan Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9 (MMP-9) Dengan
Derajat Destruksi Tulang Pada Penderita OMSK Tipe Bahaya Di RSUP
H. Adam Malik Medan” sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan
pendidikan

untuk

memperoleh

gelar

Magister

Kedokteran

Klinik,

konsentrasi Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dengan telah selesainya tesis ini, maka dengan hati yang tulus dan
penuh rasa syukur, terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan
yang setinggi-tingginya saya ucapkan kepada :
Yang terhormat dr. Harry Agustaf Asroel, M.Ked, Sp.T.H.T.K.L(K),
sebagai Ketua Pembimbing saya yang telah banyak meluangkan waktu,
tenaga dan pikiran untuk membimbing dengan penuh kesabaran dan
perhatian, memperluas wawasan dan pengetahuan, sehingga tesis ini
dapat terselesaikan. Beliau telah banyak memberikan kesempatan,
dukungan dan selalu memotivasi secara terus-menerus, tidak hanya pada
bidang keilmuan, tapi pada semua aspek kehidupan dan bagaimana
menjalani hidup serta berperilaku. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala
senantiasa melimpahkan rahmat dan hidayahNya kepada beliau.
Yang terhormat Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L(K), atas
kesediaannya menjadi Anggota Pembimbing yang telah memberikan
waktu, tenaga, pikiran untuk memotivasi dan memberikan pengarahan,
memperluas keilmuan serta memberikan dukungan moril, sehingga tesis
ini dapat terselesaikan.
Yang terhormat Bapak Fotarisman Zaluchu, SKM, MPH, sebagai

Pembimbing Ahli yang banyak memberikan bantuan, bimbingan dan
masukan dalam bidang metodologi penelitian dan statistik.

i
Universitas Sumatera Utara

Yang terhormat para penguji saya, Dr. dr. Farhat, M.Ked (ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K),FICS dan dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.T.H.T.K.L
yang

telah

bersedia

memberikan

penilaian

dan

masukan

demi

sempurnanya tesis ini.
Dengan telah berakhirnya masa pendidikan magister saya, pada
kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan
penghargaan dan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara yang telah
memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Magister
Kedokteran Klinik, konsentrasi Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan
Leher di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk
mengikuti Program Magister Kedokteran Klinik, konsentrasi Telinga
Hidung Tenggorok Kepala dan Leher di Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam
Malik Medan, yang telah mengizinkan dan memberikan kesempatan
kepada saya untuk belajar dan bekerja di lingkungan Rumah Sakit ini.

Yang terhormat Ketua Departemen Telinga Hidung Tenggorok Kepala
dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr.
Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L. dan yang terhormat Pelaksana
tugas Ketua Program Studi Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dr. Adlin Adnan,
Sp.T.H.T.K.L(K) yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu
kepada saya dalam mengikuti Program Pendidikan Magister, konsentrasi
Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher di Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara sampai selesai.
Yang terhormat seluruh supervisor di jajaran Departemen Telinga
Hidung Tenggorok Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, Prof. dr. Ramsi Lutan, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Yuritna
Haryono, Sp.T.H.T.K.L(K), Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L(K),

ii
Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Mangain
Hasibuan, Sp.T.H.T.K.L, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.T.H.T.K.L(K), dr.
Linda Irwani Adenin, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ida Sjailandrawati Harahap,

Sp.T.H.T.K.L, dr. Adlin Adnan, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Rizalina Arwinati Asnir,
Sp.T.H.T.K.L(K), FICS, dr. Siti Nursiah, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Andrina
Yunita Murni Rambe, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Harry Agustaf Asroel, M.Ked
(ORL-HNS),

Sp.T.H.T.K.L(K),

Dr.

dr.

Farhat,

M.Ked

(ORL-HNS),

Sp.T.H.T.K.L(K), FICS, Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L,
dr. Aliandri, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ashri Yudhistira, M.Ked(ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L,

FICS,

Dr.

dr.

Devira

Zahara,

M.Ked(ORL-HNS),

Sp.T.H.T.K.L(K), Dr. dr. H. Raden Yusa Herwanto, M.Ked (ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K), dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ferryan
Sofyan, M.Kes, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ramlan Sitompul, Sp.T.H.T.K.L, dr. Indri
Adriztina, M.Ked(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L, dr. Yuliani Mardiati Lubis,
Sp.T.H.T.K.L dan dr. Vive Kananda, Sp.T.H.T.K.L beserta yang terhormat
seluruh supervisor rumah sakit jejaring yang telah banyak memberikan
bimbingan dalam ilmu dan pengetahuan, baik secara teori maupun

keterampilan, yang kiranya sangat bermanfaat bagi saya dikemudian hari
kelak.
Sembah sujud, terima kasih dan hormat tidak terhingga serta cinta
yang tak terukur saya kepada kedua orang tua Ayahanda H. Bagindo
Zakirman dan Ibunda Hj. Suwarni yang dengan penuh kasih sayang
membesarkan dan dengan penuh perjuangan memberikan pendidikan
serta senantiasa memanjatkan doa yang tulus bagi keberhasilan saya.
Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala senantiasa melimpahkan rahmat
dan hidayah-Nya kepada mereka.
Yang terhormat kedua mertua saya (Alm) H. Nasrun dan Hj. Husna
yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya sehingga
pendidikan ini dapat selesai.
Kepada istri tercinta dr. Mahdalena serta ketiga anak saya yang sangat
saya sayangi M. Rafa Maulana Al Aziz, M. Attar Maulana Al Fathir dan
Satria Maulana Oktovano Leandro, tiada kata yang lebih indah yang

iii
Universitas Sumatera Utara

dapat ayahanda ucapkan selain ucapan terima kasih yang setulustulusnya atas pengorbanan tiada tara, cinta dan kasih sayang, kesabaran,
ketabahan, pengertian dan dorongan semangat yang tiada henti-hentinya
dan doa kepada ayahanda sehingga dengan penyertaan Allah Subhanahu
Wa Ta’ala akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini.
Kepada kakanda H. Rayendra Mayson, Hj. Azna Yuniarti, SKM, dan
adinda Ufrianto Fetra, ipar saya Rina, Toni Harapan, Lina, H. Harmen,
Entia Nova, Albert, Yulvina, Pepi Arianto, Emelia Dewi, dan dr. Suci
Ananda. Saya mengucapkan terima kasih atas limpahan kasih sayang
dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada saya.
Terima kasih pada teman-teman terbaik, keluarga disaat senang dan
susah, serta berjuang bersama dalam mencapai cita-cita, dr. Sarah
Masita, dr. Ana Maria Manurung, dr. Agustinus HW Purba, dr. Ribka
Ginting, dr. M. Budi Caecarian Lubis, dr. Jerry Tobing dan teman-teman
sejawat Program Pendidikan Dokter Spesialis Telinga Hidung Tenggorok
Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Terima kasih kepada semua pihak yang telah banyak membantu, baik
langsung maupun tidak langsung, handai taulan dan para sejawat yang
tidak dapat saya sebutkan satu persatu, hanya Allah Subhanahu Wa
Ta’ala yang mampu memberikan balasan terbaik.
Semoga tesis ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi
perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang
banyak. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala senantiasa memberi rahmat
dan hidayahNya kepada kita semua. Aamiin. Wabillahi taufiq walhidayah,
wassalamualaikum warrahmatullahi wabarakatuh.
Medan,

Juli 2017

Penulis

Sadri Yulius

iv
Universitas Sumatera Utara

Abstrak

Latar Belakang : Kolesteatoma merupakan suatu kista yang dilapisi oleh
epitel skuamosa bertingkat yang berisi deskuamasi epitel keratin.
Kekambuhan berulang dan destruksi tulang merupakan gambaran yang
relevan pada patofisiologi kolesteatoma, yang membuat kolesteatoma
menjadi berbahaya dan sulit diobati. Studi terbaru menunjukkan bahwa
variasi dalam sistem seluler terhadap produksi matriks metalloproteinase9 (MMP-9) berkontribusi terhadap patofisiologi kolesteatoma terutama
dalam proses terjadinya erosi tulang.
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan MMP-9
terhadap derajat destruksi tulang pada penderita OMSK tipe bahaya.
Metode : Penelitian bersifat analitik dengan desain cross sectional dengan
melakukan

pemeriksaan

imunohistokimia

terhadap

sampel

40

kolesteatoma pasien untuk menilai tingkat ekspresi MMP-9 serta
hubungannya dengan derajat destruksi tulang dan komplikasi.
Hasil : Dari 40 sampel kolesteatoma yang diperiksa didapatkan; proporsi
terbanyak berdasarkan jenis kelamin adalah laki-laki sebanyak 27 orang
(67,5%); umur 6-24 tahun sebanyak 23 penderita (57,5%); komplikasi
intratemporal sebanyak 35 penderita (87,5%); destruksi derajat sedang
sebanyak 19 penderita (47,5,%); ekspresi MMP-9 terbanyak adalah
overekspresi (85%).
Kesimpulan : Terdapat hubungan signifikan antara ekspresi MMP-9
dengan derajat destruksi tulang pada OMSK tipe bahaya (p=0,000).
Kata kunci : OMSK tipe bahaya, MMP-9, imunohistokimia, destruksi
tulang.

v
Universitas Sumatera Utara

Abstract

Introduction: Cholesteatoma is a cyst which is lined by stratified
squamous

epithelium

containing

keratin

epithelial

desquamation.

Recurrency and bone destruction is a relevant features in cholesteatoma
pathophysiology, which is make cholesteatoma tend to be dangerous and
difficult to treated. Recent studies have shown that variations in cellular
systems of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) production contribute to
the pathophysiology of cholesteatoma, especially in of bone erosion.
Objective: The aim of this study is to determine correlation between
MMP-9 with bone destruction in CSOM with cholesteatoma patients.
Materials and Methods: Analytic with cross sectional design study by
immunohistochemical

examination

of

40

samples

of

patient

cholesteatomas to assess the level of expression of MMP-9 and its
correlation with level of bone destruction.
Results: From 40 samples of cholesteatoma were examined; male found
as predominan gender in 23 (67,5%) patients, ages 6-24 years old in 23
(57,5%) patients; intratemporal complication in 35 (87,5%); moderate level
bone destruction in 19 (47,5,%) patients; overexpression MMP-9 in 34
(85%) patients.
Conclusion: Correlation of MMP-9 expression with bone destruction was
statistically significant (p =0.000)
Keywords : CSOM with cholesteatoma, MMP-9, Immunohistochemistry,
Bone Destruction.

vi
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .............................................................................. i
ABSTRAK ............................................................................................... v
ABSTRACT ........................................................................................... vi
DAFTAR ISI ......................................................................................... vii
BAB I PENDAHULUAN

....................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ...................................................................... 1
1.2 Perumusan Masalah ............................................................. 3
1.3 Tujuan Penelitian .................................................................. 3
1.3.1 Tujuan Umum ............................................................. 3
1.3.2 Tujuan Khusus ............................................................ 4
1.4 Manfaat Penelitian ................................................................ 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................... 5
2.1 Otitis Media Supuratif Kronik ................................................. 5
2.1.1 Etiologi OMSK ............................................................ 5
2.1.2 Klasifikasi OMSK ......................................................... 6
2.1.3 Patogenesis ................................................................. 6
2.1.4 Diagnosis ..................................................................... 7
2.2 OMSK Tipe Bahaya ............................................................... 8
2.2.1 Kekerapan ................................................................... 9
2.2.2 Etiologi ........................................................................ 10
2.2.3 Patogenesis Kolesteatoma ......................................... 13
2.2.4 Stadium OMSK dengan Kolesteatoma ........................ 15
vii
Universitas Sumatera Utara

2.2.5 Komplikasi Akibat Kolesteatoma ................................. 16
2.3 Penatalaksanaan OMSK Tipe Bahaya .................................. 16
2.3.1 Radical Mastoidectomy .............................................. 16
2.3.2 Modified Radical Mastoidectomy .................................. 25
2.3.3 Atikotomi ...................................................................... 17
2.4 Matrix Metalloproteinase ......................................................... 18
2.4.1 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada OMSK tipe
bahaya ......................................................................... 20
2.5 Anatomi Telinga Tengah ....................................................... 21
2.5.1 Membran Timpani ....................................................... 21
2.5.2 Kavum Timpani ........................................................... 22
2.5.3 Tuba Eustachius ......................................................... 22
2.5.4 Prosesus Mastoid ........................................................ 23
2.5.5 Vaskularisasi Kavum Timpani ...................................... 23
2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia ................................................ 24
2.6.1 Metode Pewarnaan imunohistokimia .......................... 24
2.7 Kerangka Konsep/Teori ........................................................ 27
BAB III METODE PENELITIAN ............................................................. 29
3.1 Jenis Penelitian ..................................................................... 29
3.2 Waktu Dan Tempat Penelitian .............................................. 29
3.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel ..................................... 29
3.3.1 Populasi ...................................................................... 29
3.3.2 Sampel ....................................................................... 29
3.3.3 Besar Sampel .............................................................. 29

viii
Universitas Sumatera Utara

3.4 Teknik Pengabilan Sampel .................................................... 30
3.5 Variabel Penelitian ................................................................ 30
3.6 Prosedur Lengkap, Alat dan Bahan Penelitian ....................... 30
3.6.1 Prosedur Lengkap ....................................................... 30
3.6.2 Alat Penelitian .............................................................. 32
3.6.3 Bahan Penelitian ......................................................... 33
3.7 Teknik Pengumpuan Data ...................................................... 33
3.8 Analisis Data ......................................................................... 33
3.9 Manajemen Data .................................................................... 33
3.10 Definisi Operasional ............................................................... 34
3.10.1 Umur ........................................................................... 34
3.10.2 Jenis Kelamin .............................................................. 34
3.10.3 OMSK Tipe Bahaya ..................................................... 35
3.10.4 Kolesteatoma ............................................................... 35
3.10.5 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ........................... 35
3.10.6 Derajat Destruksi Tulang ............................................. 36
3.10.7 Komplikasi OMSK Tipe Bahaya ................................... 37
3.11 Etika Penelitian ...................................................................... 37
3.12 Kerangka Kerja ...................................................................... 38
3.13 Jadwal Penelitian ................................................................... 39
BAB IV HASIL PENELITIAN .................................................................. 40
4.1 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan jenis
kelamin dan umur.................................................................... 40

ix
Universitas Sumatera Utara

4.2 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan
komplikasi .............................................................................. 41
4.3 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan derajat
destruksi tulang ...................................................................... 41
4.4 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan ekspresi
MMP-9 ................................................................................... 42
4.5 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan derajat destruksi tulang
pada OMSK tipe bahaya ........................................................ 42
4.6 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan komplikasi ..................... 43
BAB V PEMBAHASAN .......................................................................... 44
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................... 53
6.1 Kesimpulan ............................................................................ 53
6.2 Saran ..................................................................................... 53
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................. 55
LAMPIRAN ............................................................................................. 62
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................... xi
DAFTAR GAMBAR ................................................................................ xii
DAFTAR TABEL .................................................................................... xiii
DAFTAR LAMPIRAN .............................................................................xiv

x
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR SINGKATAN

CK

Citokeratin

CT

Computed Tomography

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor

FGF

Fibroblas Growth factor

HAM

Haji Adam Malik

ICAM

Intercelluler Adhesion Molecule

IL

Interleukin

LPS

Lypopolysaccharide

MCSF

Macrophage Colony Stimulating

MMP

Matrix Metalloproteinase

MRI

Magnetic Resonance Imaging

OMSK

Otitis Media Supuratif Kronik

OPG

Osteoprotegrin

RANK

Receptor Activator Nuclear Kappa β

RANKL

Receptor Activator Nuclear Kappa β Ligand

RSCM

Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

RSUP

Rumah Sakit Umum Pusat

TIMP

Tissue Inhibitor of Metalloproteinase

TNF

Tumor Necrosis Factor

TGF

Tumor Growth Factor

UI

Universitas Indonesia

WHO

World Health Organization

xi
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Tulang temporal bayi baru lahir ......................................... 11
Gambar 2.2 Teori Invaginasi .................................................................. 12
Gambar 2.3 Teori Hiperplasia sel basal ................................................. 12
Gambar 2.4 Teori invasi epitel ................................................................ 13
Gambar 5.1 Gambaran imunohistokimia ekspresi MMP-9 ...................... 48

xii
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Grup MMP ............................................................................ 18
Tabel 3.2 Jadwal Penelitian ................................................................... 39
Tabel 4.1 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan jenis
Kelamin dan umur .................................................................. 41
Tabel 4.2 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan
komplikasi .............................................................................. 42
Tabel 4.3 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan derajat
Destruksi Tulang .................................................................... 42
Tabel 4.4 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan ekspresi
MMP-9 ................................................................................... 43
Tabel 4.5 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan derajat destruksi tulang
pada OMSK tipe bahaya ........................................................ 43

xiii
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Status Penelitian ................................................................ 62
Lampiran 2. Ethical Clearance ............................................................... 65
Lampiran 3. Data Mentah ...................................................................... 66
Lampiran 4. Data Output ....................................................................... 68
Lampiran 5. Personalia Penelitian ......................................................... 77

xiv
Universitas Sumatera Utara