Evaluasi Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan Pada Kasus Perdarahan Uterus Abnormal Koagulopati
Evaluasi Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan Pada Kasus Perdarahan Uterus Abnormal Koagulopati
Delfi Lutan,Herman Hariman,Makmur Sitepu Syamsul A. Nasution,Sarah Dina,Irwansyah Putra
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia, Januari 2012
ABSTRAK
Tujuan penelitian: Untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati (vWD) sebelum dilakukan pemeriksaan laboratorium (vWF Ag).
Desain penelitian: Penelitian ini adalahUji diagnostik serial. Penelitian dilakukan di Poli Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dimulai pada bulan desember 2011 sampai dengan bulan januari 2011, dengan jumlah sampel 55.
Materi dan metode: Data primer diperoleh dari hasil jumlah perdarahan haid yang di ukur dengan Pictorial Blood loss Assessment Chart (PBAC) yang dicatat/ di anamnesa ketika sampel berkunjung ke poli ginekologi. Semua sampel dengan skor Pictorial Blood loss assessment chart (PBAC) ≥ 185 diminta untuk mengisi kuesioner perangkat skrining kelainan perdarahan.Dari data yang didapatkan, peneliti mengelompokkan sampel penelitian menjadi 2 kelompok yaitu; perangkat skrining positif, jika diperoleh 1 atau lebih respon positif dari 4 kategori dan perangkat skrining negatif, jika sama sekali tidak diperoleh respon positif. Kemudian semua sampel dilakukan pemeriksaan laboratorium von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) dengan menggunakan tehnik ELISA.
Hasil: Nilai sensitivitas pada penelitian ini adalah sebesar 81,3%, Nilai spesifisitas pada penelitian ini adalah sebesar 94,8%, Nilai prediktif positif pada penelitian ini adalah sebesar 86,7%, Nilai prediktif negatif pada penelitian ini adalah sebesar 92,5%, Nilai akurasi pada penelitian ini adalah sebesar 90,9%.
Kesimpulan: Pemakaian perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan sebagai pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati pada pasien PUA dan menjadi kriteria rujukan untuk pasien dengan sangkaan kelainan koagulopati kepada sub bagian Hematologi.
Kata kunci: Menorraghia, Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan, von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag), Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).
Universitas Sumatera Utara
Evaluation Of Screening Tool For Bleeding Disorders In Abnormal Uterine Bleeding Coagulopathy
Delfi Lutan, Herman Hariman, Makmur Sitepu, Syamsul A Nasution, Sarah Dina, Irwansyah Putra
Department of Obstetric and Gynecology, Universitas Sumatra Utara, Medan, Indonesia, January 2012
ABSTRACT Objective: To determine the accuracy of bleeding disorder screening tests in abnormal uterine bleeding caused by coagulopathy before running laboratory tests (vwF Ag). Study Design: This study is a serial diagnostic test. The study was held at the gynecology polyclinic of RSUP H. Adam Malik and RSUP Dr. Pirngadi Medan from December 2011 until January 2012 with a total of 55 samples. Materials and Method: The primary data was obtained by clerking the sample candidates who visited the gynecology outpatient clinic regarding the total menstrual blood loss which was in turn measured using the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC). All samples with Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) scores ≥185 were requested to fill up a questionnaire as a screening test for bleeding disorders. From the data obtained, the researcher divided the sample into 2 categories; a positive screening if 1 or more positive responses were obtained from the 4 categories, and a negative screening if there are no positive responses. Then, laboratory testing for the von Willebrand factor antigen (vwF Ag) was done using the Elisa technique. Results: The sensitivity of this research is 81.3%, the specificity of this research is 94.8%. the positive predictive value of this research is 86.7%, the negative predictive value of this research is 92.5%, the accuracy value of this research is 90.9%. Conclusion: The bleeding disorder screening test can be used as a screening test for coagulopathy disorders in patients with abnormal uterine bleeding and is a referral criteria for the Hematology subunit for patients with suspected coagulopathy diseases. Key words:Menorrhagia, Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC), Bleeding disorder screening tool, von Willebrand factor antigen (vwF Ag).
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN Perdarahan uterus abnormal (PUA) merupakan keluhan wanita yang biasa
dijumpai. Salah satu penelitian menyimpulkan bahwa gangguan haid merupakan alasan dari 19,1 % dari 20,1 juta kunjungan ke dokter.Lebih jauh lagi, dilaporkan sebanyak 25 % operasi ginekologi dilakukan karena perdarahan uterus abnormal. Koagulopati herediter juga dapat menjadi penyebab dari perdarahan uterus abnormal pada wanita dengan menorrhagia. Gangguan fungsi hati juga dapat menjadi penyebab dari kelainan koagulopati.
FIGO (Federation Internasional Gynecologi Obstretri) tahun 2011 telah membuat panduan peneliti dalam menjajaki populasi penderita dengan keluhan PUA. Dari klasifikasi terbaru FIGO, PUA dapat dibedakan secara garis besar kelompok PUA dengan kelainan organik PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy & Hyperplasia) dan kelainan non-organik COEIN (Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified). Salah satu dari etiologi non-organik adalah kelainan koagulopati. Terminologi koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik yang terkait dengan PUA.
Shankar dkk. (2004) menyatakan 13 % wanita dengan menorrhagia mempunyai kelainan perdarahan dalam hal ini koagulopati.5,21 Sementara Philipp dkk. (2005) menyatakan dalam penelitiannya dijumpai adanya kelaian koagulopati mencakup 47 % dari 115 kasus menorraghia. Kelainan koagulopati tersebut adalah penyakit von Willebrand.
Berdasarkan penelitian Kadir dan Ragni (1999) sebanyak 74-92% wanita dengan penyakit von Willebrand mengeluhkan menorraghia. Namun umumnya mereka memeriksakan dirinya ke dokter ginekologi, bukannya ke dokter hematologi. Lebih jauh lagi, hanya sedikit dari mereka yang akhirnya dirujuk untuk evaluasi status hemostasisnya, padahal prevalensi abnormalitas hemostasis pada populasi tersebut cukup tinggi, dan rata-rata jangka waktu dari onset perdarahan sampai ditegakkan adanya gangguan dari hemostasis adalah 16 tahun. PUA dengan koagulopati berpotensi juga untuk terjadinya komplikasi perdarahan pada operasi section secarea atau prosedur invasif lain (operasi ginekologi).
Hambatan dalam merujuk untuk evaluasi hemostasis dikarenakan kesulitan ahli ginekologi untuk melakukan rujukan yang tepat, kurangnya kesadaran ahli ginekologi akan PUA sebagai gejala dari kelainan koagulopati, jumlah populasi penderita PUA, dan kurangnya indikator pemeriksaan laboratorium sederhana untuk pemeriksaan kelainan koagulopati pada populasi ini, dimana pemeriksaan baku emas untuk menegakkan penyakit von Willebrand adalah pemeriksaan laboratorium von Willebrand Factor Antigen.
Mengingat kelainan koagulopati berpotensi juga untuk terjadinya komplikasi perdarahan pada operasi section secarea atau prosedur invasif lain (operasi ginekologi) serta kelainan perdarahan yang tidak teridentifikasi, maka diperlukan suatu perangkat skrining yang menjadi standar untuk membantu dalam menentukan pasien mana yang perlu dirujuk untuk evaluasi gangguan hemostasis.
Suatu perangkat sederhana yang dipublikasikan oleh Philipp dkk. untuk skrining kelainan koagulopati yang terdiri dari 8 pertanyaan dalam 4 kategori yang telah dikembangkan untuk membantu ahli ginekologi dalam menilai pasien dengan PUA yang perlu dirujuk untuk evaluasi hemostasis yang komprehensif.5 Perangkat skrining ini
Universitas Sumatera Utara
telah digunakan pada penelitian Philipp dkk. (2011), dimana sampel penelitian yang ikut serta lebih dahulu mengisi skor PBAC (Pictorial Blood Assessment chart) dan skor PBAC ≥ 185 didapatkan sensitivitas 92%.
Perumusan Masalah Apakah perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan sebagai alat
penapisan kelainan koagulopati pada pasien perdarahan uterus abnormal sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas yaitu von Willebrand Factor antigen?
Tujuan Penelitian 1. Untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen. 2. Untuk mengetahui sensitivitas, spesifisitas, nilai prediktif positif, nilai predikstif negatif dan akurasi dari perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen.
Manfaat Peneltian Diharapkan perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan untuk mendeteksi kelainan koagulopati pada pasien PUA dan dapat menjadi pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati pada pasien.
TINJAUAN PUSTAKA Perdarahan Uterus Abnormal
Perdarahan uterus abnormal adalah terminologi yang digunakan untuk menggambarkan perdarahan diluar pola siklus mentruasi yang normal. Kunci karakteristiknya antara lain regularitas, frekuensi, volume dan durasi atau lama menstruasi tetapi karakteristik tersebut menunjukkan variabel yang berbeda.5,6 Klasifikasi Perdarahan Uterus Abnormal berdasarkan FIGO.
FIGO (Federation Internasional Gynecologi Obstretri) tahun 2011 telah membuat panduan peneliti dalam menjajaki populasi penderita dengan keluhan PUA. Panduan tersebut tertuang dalam sistim klasifikasi terbaru untuk perdarahan uterus abnormal yaitu PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy & Hyperplasia) – COEIN (Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified).
Coagulopathy (PUA-C)5 1. Terminologi koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik yang terkait dengan PUA. 2. Tiga belas persen perempuan dengan perdarahan haid banyak memiliki kelainan hemostasis sistemik, dan yang paling sering ditemukan adalah penyakit von Willebrand.
Penyakit von Willebrand
Universitas Sumatera Utara
Penyakit von Willebrand adalah gangguan perdarahan yang diturunkan secara autosomal dikarenakan defisiensi atau abnormalitas faktor von Willebrand (vWF). vWF adalah protein yang bersifat adesif yang memainkan peranan dalam memicu adhesi platelet subendotel ditempat terjadinya luka vaskular. Faktor von Willebrand disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. Manifestasi perdarahan beragam; perdarahan mukosa spesifik untuk semua kasus penyakit von Willebrand namun hemartrosis dan hematoma juga bisa muncul ketika kadar faktor VIII sedang rendah.
Faktor von Willebrand memiliki dua fungsi utama dalam proses hemostasis. Yang pertama, berperan dalam adhesi platelet dengan subendotelium dan interaksi platelet dengan platelet. Yang kedua, faktor von Willebrand merupakan carrier spesifik faktor VIII di dalam plasma. Faktor von Willebrand melindungi faktor VIII dari degradasi proteolitik, memperpanjang waktu paruh faktor VIII didalam sirkulasi darah dan mengefisiensikan penempatannya di bagian vaskular yang luka.
Epidemiologi Kira-kira 3 juta wanita di Amerika Serikat menderita gangguan perdarahan
kongenital. Penyakit von Willebrand adalah penyakit perdarahan turunan paling umum, dengan prevalensi 0,6-1,3%. Di kalangan wanita dengan menorrhagia, prevalensinya lebih besar hingga 15%. Khususnya, penyakit von Willebrand lebih umum di kalangan etnis kaukasia penderita menorrhagia. Sebuah studi menunjukkan bahwa 15,9% etnis kaukasia ditemukan menderita penyakit von Willebrand, dibandingkan dengan 1,3% etnis Afrika-Amerika.
Gejala dan tanda Gejala yang paling umum dilaporkan pada wanita dengan diagnosis penyakit von
Willebrand atau yang diduga menderita gangguan perdarahan adalah menorrhagia, tetapi gejala-gejala atau tanda-tanda lain juga ada. Gejala-gejala lainnya meliputi epistaxis, perdarahan setelah pencabutan gigi, perdarahan karena sayatan atau abrasi kecil, perdarahan paska operasi, perdarahan gingiva, mudah memar, perdarahan post partum, perdarahan sendi dan perdarahan gastrointestinal.
Diagnosis Tahap pertama dalam evaluasi wanita yang diduga menderita gangguan
perdarahan adalah mendapatkan riwayat penyakit dan melakukan pemeriksaan fisik yang cermat. Pertanyaan-pertanyaan terarah tentang gangguan perdarahan berguna untuk menilai risiko untuk penyakit perdarahan kongenital.10,11,13,20-24 Pada pasien dengan riwayat skrining positip, pemeriksaan laboratorium dianjurkan. Test awal akan meliputi darah lengkap termasuk hitung jumlah trombosit, parsial thromboplastin time (fibrinogen atau thrombin time). Jika hasil tes awal positif, tes spesifik untuk penyakit von Willebrand yaitu von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) diindikasikan.
Universitas Sumatera Utara
Penatalaksanaan Terapi yang umumnya diberikan hematolog begitu diagnosis penyakit von
Willebrand didiagnosa meliputi desmopressin acetat dan Recombinant Faktor VIII dan infusi vWF complex.
Penyakit von Willebrand dan Ginekologi Penyakit von Willebrand adalah penyebab umum dari menorrhagia dan masalah
perdarahan lainnya. Seorang Ginekolog harus tetap memikirkan penyakit von Willebrand dan penyakit perdarahan lainnya sewaktu mengevaluasi pasien dengan menorrhagia, terutama pada saat haid pertama. Begitu diagnosis ditetapkan, kerjasama dengan hematolog sangat membantu untuk penanganan jangka panjang wanita penderita penyakit gangguan perdarahan seperti penyakit von Willebrand. Penyakit von Willebrand mempengaruhi sistim reproduksi dan juga sistim tubuh lainnya, sehingga pasien membutuhkan konsultasi selain dari ginekologi yaitu bagian Hematologi.
Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan pada pasien PUA 1. Berapa hari haid anda berlangsung, mulai dari darah keluar sampai berhenti? 2. Berapa sering anda mengalami sensasi “banjir” atau “darah” yang mengalir pada saat haid? 3. Saat anda haid apakah anda pernah mengalami darah haid yang menembus pembalut atau tampon dalam waktu ≤ 2 jam? 4. Apakah anda pernah mendapat pengobatan untuk anemia? 5. Apakah ada salah satu dari anggota keluarga yang ada hubungan darah dengan anda terdiagnosa kelainan perdarahan? 6. Apakah anda pernah menjalani pencabutan gigi atau operasi gigi? 6a.Apakah pernah mengalami masalah perdarahan saat itu? 7. Apakah anda pernah menjalani operasi lain? 7a.Apakah pernah mengalami masalah perdarahan saat operasi tersebut? 8. Apakah anda pernah hamil? 8a Apakah anda pernah mengalami perdarahan setelah saat persalinan atau setelah keguguran?
Dikutip dari Phillipp, et al. Evaluation of a Screening tool for Bleeding disorders of women with Menorrhagia.
Perangkat skrining ini berisi 8 pertanyaan dalam 4 kategori berikut: 1. Beratnya menorrhagia Pertanyaan no. 1,2,3. 2. Riwayat pengobatan untuk anemia Pertanyaan no. 4. 3. Riwayat gangguan perdarahan yang didiagnosis dalam keluarga Pertanyaan no. 5. 4. Riwayat perdarahan yang berlebihan setelah menjalani prosedur tertentu Pertanyaan no. 6 (6a), 7 (7a), 8 (8a).
METODOLOGI PENELITIAN
RANCANGAN PENELITIAN
Universitas Sumatera Utara
Penelitian ini adalah penelitian uji diagnostik serial untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan yang digunakan pada pasien Perdarahan Uterus Abnormal (PUA) yang disebabkan oleh kelainan koagulopati (von Willebrand disease).
TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN Penelitian dilakukan di poli ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan poli ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan, serta Laboratorium PRODIA Medan, dimana penelitian dimulai bulan desember 2011 sampai januari 2012 dengan jumlah sampel 55 orang.
POPULASI PENELITIAN Seluruh pasien yang berkunjung ke poli ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan poli ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan dengan keluhan menorraghia dengan skor PBAC (Pictorial Blood Assessment Chart) ≥ 185.
KRITERIA INKLUSI DAN EKSLUSI KRITERIA INKLUSI
• Wanita usia 20 – 50 tahun • Wanita dengan menorrhagia dan skor PBAC ≥ 185 • Wanita dengan tingkat pendidikan minimal SMU atau sederajat • Wanita yang tidak menggunakan obat-obatan hormonal (mencakup kontrasepsi
estrogen dan atau progesteron dalam 3 bulan terakhir), asam traneksamat dan asam mefenamat, semua obat-obatan antiplatelet. KRITERIA EKSLUSI • Pasien dengan kehamilan. • Pasien dengan riwayat keganasan. • Pasien dengan riwayat hipertensi yang tidak terkontrol. • Pasien dengan riwayat insulin-dependent diabetes mellitus. • Pasien dengan riwayat penyakit hati kronis atau penyakit ginjal. • Pasien dengan riwayat tromboemboli vena atau arteri. • Pasien dalam pengobatan antikoagulan seperti warfarin (oral antikoagulan), heparin ( parenteral antikoagulan) atau penyakit pembuluh darah.
HASIL DAN PEMBAHASAN Pada penelitian ini dilakukan pengisian kuesioner perangkat skrining kelainan
perdarahan dan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) terhadap 55 orang pasien perdarahan uterus abnormal dengan skor PBAC≥ 185 yang datang ke poli ginekologi RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan.
1. Nilai sensitivitas pada penelitian ini adalah sebesar 81,3%. 2. Nilai spesifisitas pada penelitian ini adalah sebesar 94,8%. 3. Nilai prediksi positif pada penelitian ini adalah sebesar 86,7%. 4. Nilai prediksi negatif pada penelitian ini adalah sebesar 92,5%. 5. Nilai akurasi pada penelitian ini adalah sebesar 90,9%.
Universitas Sumatera Utara
6. Dari hasil penelitian ini, dengan sensitivitas perangkat skrining kelainan perdarahan adalah 81,3% dan tingkat akurasi yang tinggi yaitu 90,9% maka disarankan untuk menggunakan perangkat skrining kelainan perdarahan tersebut sebagai pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati dalam hal ini penyakit von Willebrand pada pasien PUA.
7. Perangkat skrining kelainan perdarahan dapat menjadi kriteria rujukan untuk pasien dengan sangkaan kelainan koagulopati dalam hal ini penyakit von Willebrand kepada sub bagian Hematologi.
DAFTAR PUSTAKA
1. James, Andra H ; Kouides, PA ; Abdul-Kadir, Rezan ; et al. Evaluation and Management of Acute Menorrhagia in Women with and without Underlying Bleeding Disorders ; Consensus from an International Expert Panel . ( California, USA : Elsevier science, 2011).1-11
2. Phillip, Claire S; Faiz A; Dowling, Nicole; Dilley, Anne ; et al. Age and the Prevalence of Bleeding Disorders in Women With Menorrhagia. American College of Obstetrician Gynecologist ; Lippincott Williams & Wilkins ; 2005
3. Albers, Janet R; Hull, Sharon K; Wesley, Robert M. Abnormal Uterine Bleeding. Am Fam Physician 2004; 69; 1915-26; 1931-2
4. Hutspardol, Sakara; Sirachainan, Nongnuch; Soisamrung, Anucha; Atchararit, Napaporn; O-Prasertsawat, Pratak; Chuansumrit, Ampaiwan. Hemostatic Defects in Thai Adolescents with Menorrhagia ; J Med Assoc Thai 2010; 93($): 436-42.
5. Munro, Malcolm M; Cricthley, Hillary o; Fraser, Ian S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil Steril 2011.1-5
6. Munro, Malcolm M; Cricthley, Hillary o; Fraser, Ian S. The FIGO Recommendations on terminologies and definition for normal and abnormal uterine bleeding. Fertil Steril 2011.1-9
7. ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Use of botanicals for management of menopausal symptoms. Obstet- Gynecol 2001.
8. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynaecologic endocrinology and infertility. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
9. Shwayder JM. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000
10. Bowman M, Mundell G, Grabell J, Hopman WM, Rapson D, Lilicrap D, James P. Generation and Validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand Disease. J Thromb Haemost 2008 ; 2062-6
11. Scharer I. Women with von Willebrand Disease. Hamostaseologie 2004; 24; 44-9 12. James, Andra H ; Kouides, PA ; Abdul-Kadir, Rezan ; et al. von Willebrand
disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. Am J Obstet Gynecol 2009; 201 13. Menorrhagia and Congenital Bleeding Disorders. Rush Hemophilia 7 Thrombophilia Center. February 6,2006
Universitas Sumatera Utara
14. ACOG Committee Opinion. Von Willebrand Disease. Number 451. December 2009
15. Castaman, Giancarlo; Federici, Augusto B; Rodeghiero F; Mannuci, Pier M. von Willebrand’s diasease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica 2003; 88;94108
16. Jabbour, Henry N; Kelly, Rodney W; Fraser, Hamish M; Critchley, Hillary O. Endocrine Regulation of Menstruation. Endocrine Reviews 27: 17-46. 2006
17. James, Andra H; Ragni, Margaret V; Picozzi, Vincent J. Bleeding Disorders in Premenopausal women: (Another) Public Helath Crisis for Hematology?. ASH Special Educational Symposium. Hematology 2006, 474-85
18. Apgar, Barbara S; Kaufman, Amanda H; George-Nwogu, Uche; Kittendorf, Anne. Treatment of Menorrhagia. Am Fam Physician 2007; 75; 1813-9, 1820
19. Phillip, Claire S; Faiz A; Heit JA, et al. Evaluation of a Screening tool for Bleeding disorders in a US Multiple Cohort of women with Menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 209.e1-7
20. Giannini S; Mezzasoma AM; Leone M, Gresele P. Laboratory diagnosis and monitoring of desmopresin treatment of von Willebrand;s Disease by flow cytometry. Haematologica, 2007, Dec; 92 (12): 1647-54
21. Shankar M; Lee CA; Sabin CA; Economides DL; Kadir RA. Von Willebrand disease in women with menorrhagia : a systematic review. BJOG 2004 Jul:111(7): 734-40
22. James AH. Von WIllebrand disease. Obstet Gynecol Surv, 2006 Feb; 61 (2): 136-45
23. Woo YL, et al. von Willebrand’s Disease: an Important cause of Dysfunctional uterine bleeding. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002 Mar; 13(2): 89-93
24. Kujovich JL. Von Willbrand’s Disease and Menorrhagia : prevalence, diagnosis and management. AM J Hematol. 2005 Jul; 79(3): 220-8
25. Federici AB; Castaman G; Thompson A; Berntrop E. von WIllebrand’s Disease: Clinical Management. Haemophilia. 2006 Jul : 12 Suppl 3:152-8
Universitas Sumatera Utara
Delfi Lutan,Herman Hariman,Makmur Sitepu Syamsul A. Nasution,Sarah Dina,Irwansyah Putra
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia, Januari 2012
ABSTRAK
Tujuan penelitian: Untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati (vWD) sebelum dilakukan pemeriksaan laboratorium (vWF Ag).
Desain penelitian: Penelitian ini adalahUji diagnostik serial. Penelitian dilakukan di Poli Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dimulai pada bulan desember 2011 sampai dengan bulan januari 2011, dengan jumlah sampel 55.
Materi dan metode: Data primer diperoleh dari hasil jumlah perdarahan haid yang di ukur dengan Pictorial Blood loss Assessment Chart (PBAC) yang dicatat/ di anamnesa ketika sampel berkunjung ke poli ginekologi. Semua sampel dengan skor Pictorial Blood loss assessment chart (PBAC) ≥ 185 diminta untuk mengisi kuesioner perangkat skrining kelainan perdarahan.Dari data yang didapatkan, peneliti mengelompokkan sampel penelitian menjadi 2 kelompok yaitu; perangkat skrining positif, jika diperoleh 1 atau lebih respon positif dari 4 kategori dan perangkat skrining negatif, jika sama sekali tidak diperoleh respon positif. Kemudian semua sampel dilakukan pemeriksaan laboratorium von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) dengan menggunakan tehnik ELISA.
Hasil: Nilai sensitivitas pada penelitian ini adalah sebesar 81,3%, Nilai spesifisitas pada penelitian ini adalah sebesar 94,8%, Nilai prediktif positif pada penelitian ini adalah sebesar 86,7%, Nilai prediktif negatif pada penelitian ini adalah sebesar 92,5%, Nilai akurasi pada penelitian ini adalah sebesar 90,9%.
Kesimpulan: Pemakaian perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan sebagai pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati pada pasien PUA dan menjadi kriteria rujukan untuk pasien dengan sangkaan kelainan koagulopati kepada sub bagian Hematologi.
Kata kunci: Menorraghia, Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan, von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag), Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).
Universitas Sumatera Utara
Evaluation Of Screening Tool For Bleeding Disorders In Abnormal Uterine Bleeding Coagulopathy
Delfi Lutan, Herman Hariman, Makmur Sitepu, Syamsul A Nasution, Sarah Dina, Irwansyah Putra
Department of Obstetric and Gynecology, Universitas Sumatra Utara, Medan, Indonesia, January 2012
ABSTRACT Objective: To determine the accuracy of bleeding disorder screening tests in abnormal uterine bleeding caused by coagulopathy before running laboratory tests (vwF Ag). Study Design: This study is a serial diagnostic test. The study was held at the gynecology polyclinic of RSUP H. Adam Malik and RSUP Dr. Pirngadi Medan from December 2011 until January 2012 with a total of 55 samples. Materials and Method: The primary data was obtained by clerking the sample candidates who visited the gynecology outpatient clinic regarding the total menstrual blood loss which was in turn measured using the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC). All samples with Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) scores ≥185 were requested to fill up a questionnaire as a screening test for bleeding disorders. From the data obtained, the researcher divided the sample into 2 categories; a positive screening if 1 or more positive responses were obtained from the 4 categories, and a negative screening if there are no positive responses. Then, laboratory testing for the von Willebrand factor antigen (vwF Ag) was done using the Elisa technique. Results: The sensitivity of this research is 81.3%, the specificity of this research is 94.8%. the positive predictive value of this research is 86.7%, the negative predictive value of this research is 92.5%, the accuracy value of this research is 90.9%. Conclusion: The bleeding disorder screening test can be used as a screening test for coagulopathy disorders in patients with abnormal uterine bleeding and is a referral criteria for the Hematology subunit for patients with suspected coagulopathy diseases. Key words:Menorrhagia, Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC), Bleeding disorder screening tool, von Willebrand factor antigen (vwF Ag).
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN Perdarahan uterus abnormal (PUA) merupakan keluhan wanita yang biasa
dijumpai. Salah satu penelitian menyimpulkan bahwa gangguan haid merupakan alasan dari 19,1 % dari 20,1 juta kunjungan ke dokter.Lebih jauh lagi, dilaporkan sebanyak 25 % operasi ginekologi dilakukan karena perdarahan uterus abnormal. Koagulopati herediter juga dapat menjadi penyebab dari perdarahan uterus abnormal pada wanita dengan menorrhagia. Gangguan fungsi hati juga dapat menjadi penyebab dari kelainan koagulopati.
FIGO (Federation Internasional Gynecologi Obstretri) tahun 2011 telah membuat panduan peneliti dalam menjajaki populasi penderita dengan keluhan PUA. Dari klasifikasi terbaru FIGO, PUA dapat dibedakan secara garis besar kelompok PUA dengan kelainan organik PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy & Hyperplasia) dan kelainan non-organik COEIN (Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified). Salah satu dari etiologi non-organik adalah kelainan koagulopati. Terminologi koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik yang terkait dengan PUA.
Shankar dkk. (2004) menyatakan 13 % wanita dengan menorrhagia mempunyai kelainan perdarahan dalam hal ini koagulopati.5,21 Sementara Philipp dkk. (2005) menyatakan dalam penelitiannya dijumpai adanya kelaian koagulopati mencakup 47 % dari 115 kasus menorraghia. Kelainan koagulopati tersebut adalah penyakit von Willebrand.
Berdasarkan penelitian Kadir dan Ragni (1999) sebanyak 74-92% wanita dengan penyakit von Willebrand mengeluhkan menorraghia. Namun umumnya mereka memeriksakan dirinya ke dokter ginekologi, bukannya ke dokter hematologi. Lebih jauh lagi, hanya sedikit dari mereka yang akhirnya dirujuk untuk evaluasi status hemostasisnya, padahal prevalensi abnormalitas hemostasis pada populasi tersebut cukup tinggi, dan rata-rata jangka waktu dari onset perdarahan sampai ditegakkan adanya gangguan dari hemostasis adalah 16 tahun. PUA dengan koagulopati berpotensi juga untuk terjadinya komplikasi perdarahan pada operasi section secarea atau prosedur invasif lain (operasi ginekologi).
Hambatan dalam merujuk untuk evaluasi hemostasis dikarenakan kesulitan ahli ginekologi untuk melakukan rujukan yang tepat, kurangnya kesadaran ahli ginekologi akan PUA sebagai gejala dari kelainan koagulopati, jumlah populasi penderita PUA, dan kurangnya indikator pemeriksaan laboratorium sederhana untuk pemeriksaan kelainan koagulopati pada populasi ini, dimana pemeriksaan baku emas untuk menegakkan penyakit von Willebrand adalah pemeriksaan laboratorium von Willebrand Factor Antigen.
Mengingat kelainan koagulopati berpotensi juga untuk terjadinya komplikasi perdarahan pada operasi section secarea atau prosedur invasif lain (operasi ginekologi) serta kelainan perdarahan yang tidak teridentifikasi, maka diperlukan suatu perangkat skrining yang menjadi standar untuk membantu dalam menentukan pasien mana yang perlu dirujuk untuk evaluasi gangguan hemostasis.
Suatu perangkat sederhana yang dipublikasikan oleh Philipp dkk. untuk skrining kelainan koagulopati yang terdiri dari 8 pertanyaan dalam 4 kategori yang telah dikembangkan untuk membantu ahli ginekologi dalam menilai pasien dengan PUA yang perlu dirujuk untuk evaluasi hemostasis yang komprehensif.5 Perangkat skrining ini
Universitas Sumatera Utara
telah digunakan pada penelitian Philipp dkk. (2011), dimana sampel penelitian yang ikut serta lebih dahulu mengisi skor PBAC (Pictorial Blood Assessment chart) dan skor PBAC ≥ 185 didapatkan sensitivitas 92%.
Perumusan Masalah Apakah perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan sebagai alat
penapisan kelainan koagulopati pada pasien perdarahan uterus abnormal sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas yaitu von Willebrand Factor antigen?
Tujuan Penelitian 1. Untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen. 2. Untuk mengetahui sensitivitas, spesifisitas, nilai prediktif positif, nilai predikstif negatif dan akurasi dari perangkat skrining kelainan perdarahan dalam menentukan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan oleh kelainan koagulopati sebelum dilakukan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen.
Manfaat Peneltian Diharapkan perangkat skrining kelainan perdarahan dapat digunakan untuk mendeteksi kelainan koagulopati pada pasien PUA dan dapat menjadi pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati pada pasien.
TINJAUAN PUSTAKA Perdarahan Uterus Abnormal
Perdarahan uterus abnormal adalah terminologi yang digunakan untuk menggambarkan perdarahan diluar pola siklus mentruasi yang normal. Kunci karakteristiknya antara lain regularitas, frekuensi, volume dan durasi atau lama menstruasi tetapi karakteristik tersebut menunjukkan variabel yang berbeda.5,6 Klasifikasi Perdarahan Uterus Abnormal berdasarkan FIGO.
FIGO (Federation Internasional Gynecologi Obstretri) tahun 2011 telah membuat panduan peneliti dalam menjajaki populasi penderita dengan keluhan PUA. Panduan tersebut tertuang dalam sistim klasifikasi terbaru untuk perdarahan uterus abnormal yaitu PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy & Hyperplasia) – COEIN (Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified).
Coagulopathy (PUA-C)5 1. Terminologi koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik yang terkait dengan PUA. 2. Tiga belas persen perempuan dengan perdarahan haid banyak memiliki kelainan hemostasis sistemik, dan yang paling sering ditemukan adalah penyakit von Willebrand.
Penyakit von Willebrand
Universitas Sumatera Utara
Penyakit von Willebrand adalah gangguan perdarahan yang diturunkan secara autosomal dikarenakan defisiensi atau abnormalitas faktor von Willebrand (vWF). vWF adalah protein yang bersifat adesif yang memainkan peranan dalam memicu adhesi platelet subendotel ditempat terjadinya luka vaskular. Faktor von Willebrand disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. Manifestasi perdarahan beragam; perdarahan mukosa spesifik untuk semua kasus penyakit von Willebrand namun hemartrosis dan hematoma juga bisa muncul ketika kadar faktor VIII sedang rendah.
Faktor von Willebrand memiliki dua fungsi utama dalam proses hemostasis. Yang pertama, berperan dalam adhesi platelet dengan subendotelium dan interaksi platelet dengan platelet. Yang kedua, faktor von Willebrand merupakan carrier spesifik faktor VIII di dalam plasma. Faktor von Willebrand melindungi faktor VIII dari degradasi proteolitik, memperpanjang waktu paruh faktor VIII didalam sirkulasi darah dan mengefisiensikan penempatannya di bagian vaskular yang luka.
Epidemiologi Kira-kira 3 juta wanita di Amerika Serikat menderita gangguan perdarahan
kongenital. Penyakit von Willebrand adalah penyakit perdarahan turunan paling umum, dengan prevalensi 0,6-1,3%. Di kalangan wanita dengan menorrhagia, prevalensinya lebih besar hingga 15%. Khususnya, penyakit von Willebrand lebih umum di kalangan etnis kaukasia penderita menorrhagia. Sebuah studi menunjukkan bahwa 15,9% etnis kaukasia ditemukan menderita penyakit von Willebrand, dibandingkan dengan 1,3% etnis Afrika-Amerika.
Gejala dan tanda Gejala yang paling umum dilaporkan pada wanita dengan diagnosis penyakit von
Willebrand atau yang diduga menderita gangguan perdarahan adalah menorrhagia, tetapi gejala-gejala atau tanda-tanda lain juga ada. Gejala-gejala lainnya meliputi epistaxis, perdarahan setelah pencabutan gigi, perdarahan karena sayatan atau abrasi kecil, perdarahan paska operasi, perdarahan gingiva, mudah memar, perdarahan post partum, perdarahan sendi dan perdarahan gastrointestinal.
Diagnosis Tahap pertama dalam evaluasi wanita yang diduga menderita gangguan
perdarahan adalah mendapatkan riwayat penyakit dan melakukan pemeriksaan fisik yang cermat. Pertanyaan-pertanyaan terarah tentang gangguan perdarahan berguna untuk menilai risiko untuk penyakit perdarahan kongenital.10,11,13,20-24 Pada pasien dengan riwayat skrining positip, pemeriksaan laboratorium dianjurkan. Test awal akan meliputi darah lengkap termasuk hitung jumlah trombosit, parsial thromboplastin time (fibrinogen atau thrombin time). Jika hasil tes awal positif, tes spesifik untuk penyakit von Willebrand yaitu von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) diindikasikan.
Universitas Sumatera Utara
Penatalaksanaan Terapi yang umumnya diberikan hematolog begitu diagnosis penyakit von
Willebrand didiagnosa meliputi desmopressin acetat dan Recombinant Faktor VIII dan infusi vWF complex.
Penyakit von Willebrand dan Ginekologi Penyakit von Willebrand adalah penyebab umum dari menorrhagia dan masalah
perdarahan lainnya. Seorang Ginekolog harus tetap memikirkan penyakit von Willebrand dan penyakit perdarahan lainnya sewaktu mengevaluasi pasien dengan menorrhagia, terutama pada saat haid pertama. Begitu diagnosis ditetapkan, kerjasama dengan hematolog sangat membantu untuk penanganan jangka panjang wanita penderita penyakit gangguan perdarahan seperti penyakit von Willebrand. Penyakit von Willebrand mempengaruhi sistim reproduksi dan juga sistim tubuh lainnya, sehingga pasien membutuhkan konsultasi selain dari ginekologi yaitu bagian Hematologi.
Perangkat Skrining Kelainan Perdarahan pada pasien PUA 1. Berapa hari haid anda berlangsung, mulai dari darah keluar sampai berhenti? 2. Berapa sering anda mengalami sensasi “banjir” atau “darah” yang mengalir pada saat haid? 3. Saat anda haid apakah anda pernah mengalami darah haid yang menembus pembalut atau tampon dalam waktu ≤ 2 jam? 4. Apakah anda pernah mendapat pengobatan untuk anemia? 5. Apakah ada salah satu dari anggota keluarga yang ada hubungan darah dengan anda terdiagnosa kelainan perdarahan? 6. Apakah anda pernah menjalani pencabutan gigi atau operasi gigi? 6a.Apakah pernah mengalami masalah perdarahan saat itu? 7. Apakah anda pernah menjalani operasi lain? 7a.Apakah pernah mengalami masalah perdarahan saat operasi tersebut? 8. Apakah anda pernah hamil? 8a Apakah anda pernah mengalami perdarahan setelah saat persalinan atau setelah keguguran?
Dikutip dari Phillipp, et al. Evaluation of a Screening tool for Bleeding disorders of women with Menorrhagia.
Perangkat skrining ini berisi 8 pertanyaan dalam 4 kategori berikut: 1. Beratnya menorrhagia Pertanyaan no. 1,2,3. 2. Riwayat pengobatan untuk anemia Pertanyaan no. 4. 3. Riwayat gangguan perdarahan yang didiagnosis dalam keluarga Pertanyaan no. 5. 4. Riwayat perdarahan yang berlebihan setelah menjalani prosedur tertentu Pertanyaan no. 6 (6a), 7 (7a), 8 (8a).
METODOLOGI PENELITIAN
RANCANGAN PENELITIAN
Universitas Sumatera Utara
Penelitian ini adalah penelitian uji diagnostik serial untuk mengetahui keakuratan perangkat skrining kelainan perdarahan yang digunakan pada pasien Perdarahan Uterus Abnormal (PUA) yang disebabkan oleh kelainan koagulopati (von Willebrand disease).
TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN Penelitian dilakukan di poli ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan poli ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan, serta Laboratorium PRODIA Medan, dimana penelitian dimulai bulan desember 2011 sampai januari 2012 dengan jumlah sampel 55 orang.
POPULASI PENELITIAN Seluruh pasien yang berkunjung ke poli ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan poli ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan dengan keluhan menorraghia dengan skor PBAC (Pictorial Blood Assessment Chart) ≥ 185.
KRITERIA INKLUSI DAN EKSLUSI KRITERIA INKLUSI
• Wanita usia 20 – 50 tahun • Wanita dengan menorrhagia dan skor PBAC ≥ 185 • Wanita dengan tingkat pendidikan minimal SMU atau sederajat • Wanita yang tidak menggunakan obat-obatan hormonal (mencakup kontrasepsi
estrogen dan atau progesteron dalam 3 bulan terakhir), asam traneksamat dan asam mefenamat, semua obat-obatan antiplatelet. KRITERIA EKSLUSI • Pasien dengan kehamilan. • Pasien dengan riwayat keganasan. • Pasien dengan riwayat hipertensi yang tidak terkontrol. • Pasien dengan riwayat insulin-dependent diabetes mellitus. • Pasien dengan riwayat penyakit hati kronis atau penyakit ginjal. • Pasien dengan riwayat tromboemboli vena atau arteri. • Pasien dalam pengobatan antikoagulan seperti warfarin (oral antikoagulan), heparin ( parenteral antikoagulan) atau penyakit pembuluh darah.
HASIL DAN PEMBAHASAN Pada penelitian ini dilakukan pengisian kuesioner perangkat skrining kelainan
perdarahan dan pemeriksaan baku emas von Willebrand Factor Antigen (vWF Ag) terhadap 55 orang pasien perdarahan uterus abnormal dengan skor PBAC≥ 185 yang datang ke poli ginekologi RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan.
1. Nilai sensitivitas pada penelitian ini adalah sebesar 81,3%. 2. Nilai spesifisitas pada penelitian ini adalah sebesar 94,8%. 3. Nilai prediksi positif pada penelitian ini adalah sebesar 86,7%. 4. Nilai prediksi negatif pada penelitian ini adalah sebesar 92,5%. 5. Nilai akurasi pada penelitian ini adalah sebesar 90,9%.
Universitas Sumatera Utara
6. Dari hasil penelitian ini, dengan sensitivitas perangkat skrining kelainan perdarahan adalah 81,3% dan tingkat akurasi yang tinggi yaitu 90,9% maka disarankan untuk menggunakan perangkat skrining kelainan perdarahan tersebut sebagai pemeriksaan penapis untuk kelainan koagulopati dalam hal ini penyakit von Willebrand pada pasien PUA.
7. Perangkat skrining kelainan perdarahan dapat menjadi kriteria rujukan untuk pasien dengan sangkaan kelainan koagulopati dalam hal ini penyakit von Willebrand kepada sub bagian Hematologi.
DAFTAR PUSTAKA
1. James, Andra H ; Kouides, PA ; Abdul-Kadir, Rezan ; et al. Evaluation and Management of Acute Menorrhagia in Women with and without Underlying Bleeding Disorders ; Consensus from an International Expert Panel . ( California, USA : Elsevier science, 2011).1-11
2. Phillip, Claire S; Faiz A; Dowling, Nicole; Dilley, Anne ; et al. Age and the Prevalence of Bleeding Disorders in Women With Menorrhagia. American College of Obstetrician Gynecologist ; Lippincott Williams & Wilkins ; 2005
3. Albers, Janet R; Hull, Sharon K; Wesley, Robert M. Abnormal Uterine Bleeding. Am Fam Physician 2004; 69; 1915-26; 1931-2
4. Hutspardol, Sakara; Sirachainan, Nongnuch; Soisamrung, Anucha; Atchararit, Napaporn; O-Prasertsawat, Pratak; Chuansumrit, Ampaiwan. Hemostatic Defects in Thai Adolescents with Menorrhagia ; J Med Assoc Thai 2010; 93($): 436-42.
5. Munro, Malcolm M; Cricthley, Hillary o; Fraser, Ian S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil Steril 2011.1-5
6. Munro, Malcolm M; Cricthley, Hillary o; Fraser, Ian S. The FIGO Recommendations on terminologies and definition for normal and abnormal uterine bleeding. Fertil Steril 2011.1-9
7. ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Use of botanicals for management of menopausal symptoms. Obstet- Gynecol 2001.
8. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynaecologic endocrinology and infertility. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
9. Shwayder JM. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000
10. Bowman M, Mundell G, Grabell J, Hopman WM, Rapson D, Lilicrap D, James P. Generation and Validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand Disease. J Thromb Haemost 2008 ; 2062-6
11. Scharer I. Women with von Willebrand Disease. Hamostaseologie 2004; 24; 44-9 12. James, Andra H ; Kouides, PA ; Abdul-Kadir, Rezan ; et al. von Willebrand
disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. Am J Obstet Gynecol 2009; 201 13. Menorrhagia and Congenital Bleeding Disorders. Rush Hemophilia 7 Thrombophilia Center. February 6,2006
Universitas Sumatera Utara
14. ACOG Committee Opinion. Von Willebrand Disease. Number 451. December 2009
15. Castaman, Giancarlo; Federici, Augusto B; Rodeghiero F; Mannuci, Pier M. von Willebrand’s diasease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica 2003; 88;94108
16. Jabbour, Henry N; Kelly, Rodney W; Fraser, Hamish M; Critchley, Hillary O. Endocrine Regulation of Menstruation. Endocrine Reviews 27: 17-46. 2006
17. James, Andra H; Ragni, Margaret V; Picozzi, Vincent J. Bleeding Disorders in Premenopausal women: (Another) Public Helath Crisis for Hematology?. ASH Special Educational Symposium. Hematology 2006, 474-85
18. Apgar, Barbara S; Kaufman, Amanda H; George-Nwogu, Uche; Kittendorf, Anne. Treatment of Menorrhagia. Am Fam Physician 2007; 75; 1813-9, 1820
19. Phillip, Claire S; Faiz A; Heit JA, et al. Evaluation of a Screening tool for Bleeding disorders in a US Multiple Cohort of women with Menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 209.e1-7
20. Giannini S; Mezzasoma AM; Leone M, Gresele P. Laboratory diagnosis and monitoring of desmopresin treatment of von Willebrand;s Disease by flow cytometry. Haematologica, 2007, Dec; 92 (12): 1647-54
21. Shankar M; Lee CA; Sabin CA; Economides DL; Kadir RA. Von Willebrand disease in women with menorrhagia : a systematic review. BJOG 2004 Jul:111(7): 734-40
22. James AH. Von WIllebrand disease. Obstet Gynecol Surv, 2006 Feb; 61 (2): 136-45
23. Woo YL, et al. von Willebrand’s Disease: an Important cause of Dysfunctional uterine bleeding. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002 Mar; 13(2): 89-93
24. Kujovich JL. Von Willbrand’s Disease and Menorrhagia : prevalence, diagnosis and management. AM J Hematol. 2005 Jul; 79(3): 220-8
25. Federici AB; Castaman G; Thompson A; Berntrop E. von WIllebrand’s Disease: Clinical Management. Haemophilia. 2006 Jul : 12 Suppl 3:152-8
Universitas Sumatera Utara