Kinetic Reaction Model of Chitosan-Alginate Gel Coated Ketoprofen Based on In Vitro Dissolution test.

YOGI NUGRAHA. Model Kinetika Reaksi Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel
Kitosan-Alginat Berdasarkan Uji Disolusi secara
. Dibimbing oleh
PURWANTININGSIH SUGITA dan LAKSMI AMBARSARI.
Modifikasi gel kitosan oleh hidrogel alami seperti alginat dengan penaut-silang
tripolifosfat (TPP) berpotensi untuk digunakan sebagai penyalut yang baik dalam
sistem pengantaran obat. Sistem pengantaran obat yang telah banyak dipelajari
umumnya berukuran mikro. Pada penelitian ini, gel kitosan-alginat dengan
penaut-silang TPP digunakan untuk menyalut ketoprofen dalam nanokapsul
menggunakan metode pengeringan semprot dengan meragamkan konsentrasi
kitosan, alginat, dan TPP. Nanopartikel yang dihasilkan kemudian dikaji model
kinetika kimianya berdasarkan uji disolusi secara
. Nanopartikel yang
dihasilkan pada penelitian ini memiliki kisaran ukuran 220–8857 nm. Hasil
disolusi menunjukkan ketoprofen tersalut kitosan-alginat dengan penaut-silang
TPP lepas terkendali pada medium asam dan maksimum pada medium basa.
Model kinetika pelepasan ketoprofen secara umum mengikuti persamaan Higuchi,
Korsmeyer-Peppas, dan Hixson-Crowell.

YOGI NUGRAHA. Kinetic Reaction Model of Chitosan-Alginate Gel Coated
Ketoprofen Based on

Dissolution test. Supervised by
PURWANTININGSIH SUGITA and LAKSMI AMBARSARI.
Modification of chitosan gel by natural hydrogels such as alginate with
trypolyphosphate (TPP) crosslinker are potential to be applied as good coating
materials in drug delivery system. Most of the drug delivery system studied,
however still in micro size. Therefore in this study, chitosan-alginate gel with TPP
crosslinker was used to coat ketoprofen in nanocapsules by using spray drying
method with variation of chitosan, alginate, and TPP concentration. The kinetic
reaction model was determined based on in vitro dissolution test. The size of
nanoparticles obtained in this study was about 220–8857 nm. The dissolution test
showed that ketoprofen coated by chitosan-alginate crosslinked with TPP had
controlled release in acid medium and maximum release in base medium. In
general, the ketoprofen releasing kinetic model followed Higuchi, KorsmeyerPeppas, and Hixson-Crowell equations.

Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia

Judul

: Model Kinetika Reaksi Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat berdasarkan Uji Disolusi secara
Nama : Yogi Nugraha
NIM : G44086017

Disetujui

Pembimbing I,

Pembimbing II,

!"#$"$"%&$' %$#!(
NIP 19631217 198803 2 002

!)&*$ *+! &! $(
NIP 19601118 199403 2 001

Diketahui

Ketua Departemen Kimia

" ,-.! ! !-$(
NIP 19501227 197603 2 002

Tanggal lulus :

Puji dan syukur ke hadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan hidayah-Nya,
penulis dapat menyusun dan menyelesaikan karya ilmiah ini. Karya ilmiah ini
disusun berdasarkan penelitian yang dilaksanakan pada bulan Maret 2009 sampai
Maret 2010 di Laboratorium Kimia Organik Departemen Kimia FMIPA IPB,
Laboratorium Biokimia Departemen Biokimia FMIPA IPB, serta di Laboratorium
Akademi Kimia Analisis Bogor.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita,
MS dan Dr. Laksmi Ambarsari, MS. selaku pembimbing atas segala bantuan dan
motivasi yang telah diberikan selama penulis melaksanakan penelitian ini. Selain
itu, penulis juga mengucapkan terima kasih kepada orang tua tercinta dan seluruh
keluarga atas segala doa dan dukungannya, rekan-rekan Ekstensi Kimia, dan
semua pihak yang telah membantu terselesaikannya karya ilmiah ini.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat bagi semua yang membacanya.

Bogor, Maret 2011

/
Penulis dilahirkan di Bogor pada tanggal 20 Juli 1986. Penulis merupakan anak
ke-8 dari 10 bersaudara dari pasangan Bapak H. Hasanudin NZ dan Ibu Hj. Ulan.
Penulis menyelesaikan studi di SMU Negeri 1 Ciawi pada tahun 2004. Pada
tahun 2005 penulis melanjutkan studi di Program Diploma Keahlian Analisis
Kimia Institut Pertanian Bogor dan lulus pada tahun 2008. Pada tahun yang sama
penulis melanjutkan studi di Institut Pertanian Bogor pada Program Kimia
Penyelenggaraan Khusus.
Selama menjalani perkuliahan, penulis pernah menjalankan kegiatan praktik
lapangan di PT Indofarma (Persero) Tbk. dengan judul Validasi Metode
Pembersihan
500 mg secara Kromatografi Cair Kinerja Tinggi.
Penulis juga pernah menjadi asisten praktikum untuk mahasiswa D3 Analisis
Kimia pada mata kuliah Kimia Dasar tahun ajaran 2008/2009 dan 2010/2011,
Kimia Fisik tahun ajaran 2008/2009, Kromatografi 1 tahun ajaran 2008/2009 dan
2010/2011, Spektroskopi 1 tahun ajaran 2010/2011, dan Kimia Koloid tahun
ajaran 2010/2011. Selain itu penulis juga pernah bekerja sebagai teknisi
laboratorium di PT Analytical Laboratory Services pada tahun 2009–2010.

!0!*!"
DAFTAR TABEL ............................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... vi
DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... vi
PENDAHULUAN ............................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan .......................................................................................................
Alginat .......................................................................................................
Uji Disolusi ................................................................................................
Kinetika Pelepasan Obat ............................................................................
Nanoenkapsulasi ........................................................................................

1
2
2
3
3

BAHAN DAN METODE

Bahan dan Alat ........................................................................................... 4
Metode Penelitian ...................................................................................... 4
HASIL DAN PEMBAHASAN
Morfologi Nanopartikel ............................................................................. 5
Disolusi Nanopartikel ................................................................................ 5
Kinetika Disolusi ....................................................................................... 6
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan .................................................................................................... 7
Saran .......................................................................................................... 7
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 7
LAMPIRAN ........................................................................................................ 10

!0!*!"
1 Formulasi nanokapsul ketoprofen ..................................................................... 4
2 Pelepasan ketoprofen selama 3 jam ................................................................... 6
3 Model kinetika formula ..................................................................................... 7

!0!*!"
1 Struktur kitosan................................................................................................... 2
2 Struktur berulang alginat .................................................................................... 2

3 Penyalutan obat dalam nanopartikel kitosan ...................................................... 4
4 Nanopartikel tanpa ketoprofen (a) dan dengan ketoprofen (b)........................... 5
5 Foto SEM permukaan nanopartikel tersalut gel kitosan-alginat dengan
penaut-silang TPP tanpa (a) dan dengan penambahan ketoprofen (b) pada
perbesaran 20 000 × ............................................................................................ 5
6 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam (i)
dan basa (ii) pada formula F (a), H (b), dan M (c) ............................................ 6
7 Pembengkakan difusi reservoar (a) dan difusi matriks (b) ................................ 7
8 Proses erosi ruahan (a) dan erosi permukaan (b) ............................................... 7

!0!*!"
1 Diagram alir penelitian .................................................................................... 11
2 Efisiensi enkapsulasi berbagai formula ........................................................... 12
3 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2) ............................. 13
4 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium basa (pH 7.4) ............................... 13

1

Pengobatan penyakit peradangan kronis
seperti

artritis
reumatoid
umumnya
membutuhkan waktu lama dan dosis yang
tinggi (Dollery 1999). Salah satu obat yang
digunakan secara luas untuk artritis reumatoid
adalah ketoprofen, suatu obat antiradang
nonsteroid
(NSAID)
yang
bekerja
menghambat sintesis prostaglandin. Namun,
obat ini menimbulkan efek samping seperti
iritasi lambung dan usus, karena waktu paruh
eliminasinya cepat dalam tubuh, yaitu 1.5–2
jam (Patil
. 2005), sehingga harus sering
dikonsumsi. Akumulasi ketoprofen sampai
lebih dari 300 mg di dalam tubuh bahkan
dapat mengakibatkan pendarahan lambung

(AMA 1991). Oleh karena itu, dibutuhkan
sistem pengantaran obat yang terkendali untuk
mengurangi efek samping tersebut.
Sistem pengantaran-terkendali ketoprofen
dalam bentuk mikrokapsul pernah dilaporkan
oleh Yamada
(2001) dan indometasin
oleh Tiyaboonchai dan Rithidej (2003) dengan
kitosan sebagai salah satu bahan penyalutnya.
Kitosan dapat dibentuk menjadi gel dan dapat
dimanfaatkan sebagai matriks dalam sistem
pengantaran obat (Sutriyo
. 2005).
Namun, gel kitosan bersifat rapuh sehingga
perlu dimodifikasi untuk memperbaiki sifat
reologinya seperti kekuatan mekanik, titik
pecah, ketegaran, pembengkakan, dan
pengerutan yang sesuai untuk sistem
pengantaran obat. Modifikasi yang pernah
dilakukan di antaranya dengan karboksimetil

selulosa (Sugita
. 2007a), gom guar
(Sugita
. 2007c), dan alginat (Sugita
2007b).
Gel kitosan termodifikasi telah diuji
kemampuannya sebagai penyalut ketoprofen
melalui uji disolusi. Gel kitosan termodifikasigom guar dengan penaut-silang glutaraldehida
didapati belum mampu mengendalikan
pelepasan ketoprofen dalam pH lambung (1.2)
(Sugita
2007b). Ketoprofen tersalut
rangkap kitosan-gom guar termodifikasi
alginat-ion Ca2+ telah memiliki persen
pelepasan yang lebih rendah dalam pH asam,
yaitu sebesar 3.55%, tetapi ukuran kapsul
besar (0.7–2.0 mm). Meskipun pelepasan
dalam pH asam terkendali, pelepasan dalam
pH basa belum maksimum, yaitu hanya 8.47–
40.91% (Setyani 2009). Belum lama ini,

Arianto (2010) melaporkan bahwa ketoprofen
tersalut kitosan termodifikasi alginat dengan
penaut-silang glutaraldehida dan surfaktan
Tween 80 2% (v/v) dapat lepas secara
terkendali. Persen pelepasan pada medium

asam 10.69% dan pada medium basa 99.58%.
Ukuran mikrokapsul yang dihasilkan pun
lebih baik, yaitu berkisar 150–6000 nm,
dengan bentuk bulat.
Sistem pengantaran obat yang telah
banyak diteliti umumnya berukuran mikro.
Akan tetapi, bentuk mikrokapsul memiliki
kelemahan, salah satunya adalah kemampuan
penetrasi ke dalam jaringan tubuh terbatas
(Wahyono
2010). Karena itu,
dikembangkan sistem pengantaran obat
dengan berukuran nanometer. Naphtaleni
(2010) partikel telah melaporkan enkapsulasi
ketoprofen tersalut kitosan-alginat dengan
tripolifosfat (TPP) sebagai penaut-silang pada
ukuran nanometer dengan meragamkan
konsentrasi surfaktan yang digunakan dan
lama waktu sonikasi. Jumlah partikel
berukuran nano terbanyak diperoleh pada
waktu sonikasi 15 menit dengan Tween 80 3%
(v/v), yaitu sebesar 53.23%. Sementara nilai
efisiensi enkapsulasi terbesar ialah 51.2–
52.3% yang diperoleh pada waktu sonikasi 29
sampai kurang lebih 53 menit dengan kisaran
konsentrasi surfaktan 1.3–2.3%.
Dalam penelitian ini, model kinetika dan
mekanisme pelepasan ketoprofen dari
nanopartikel
tersebut
dikaji.
Metode
Naphtaleni (2010), dimodifikasi dengan
menambahkan tahap sentrifugasi serta
meragamkan konsentrasi kitosan, alginat, dan
TPP dengan menggunakan rancangan
percobaan Box Behnken. Kinetika pelepasan
ketoprofen dipelajari melalui uji disolusi
secara
selama 3 jam pada pH asam
dan basa. Kinetika dan mekanisme disolusi
ketoprofen kemudian dikaji melalui metode
grafis berdasarkan koefisien determinasi ( )
yang dihasilkan dengan menggunakan
pendekatan orde ke-0, ke-1, Higuchi, HixsonCrowell, dan Korsmeyer-Peppas. Persamaan
orde ke-0, ke-1, dan Hixson-Crowell
menunjukkan bahwa pelepasan obat terjadi
melalui
mekanisme
erosi,
sedangkan
persamaan Higuchi dan Korsmeyer-Peppas
menunjukkan bahwa obat terlepas melalui
mekanisme difusi.

$# &!"
Kitosan, (C6H11NO4) , merupakan padatan
amorf hasil deasetilasi parsial kitin secara
kimia menggunakan basa berkonsentrasi
tinggi. Kitosan merupakan kopolimer dari 2amino-2-deoksi-D-glukosa yang bertautan β(1 4) (Gambar 1).

2

heteropolimer MG (Chaplin 2005) (Gambar
2).

"

Gambar 1 Struktur kitosan (R : NH2) (Sugita
2009)
Kitosan
bersifat
biodegradabel,
biokompatibel,
dan
secara
biomedis,
nontoksik. Kitosan larut dalam pelarut
organik, HCl encer, HNO3 encer, dan asam
asetat 1%, tetapi tidak larut dalam asam/basa
kuat (Sugita
2009). Kelarutan kitosan ini
dipengaruhi oleh bobot molekul (BM) dan
derajat deasetilasi (DD), yang nilainya
beragam bergantung pada sumber dan metode
isolasi (Muzi 1990 diacu dalam Jamaludin
1994).
Larutan kitosan pada batas konsentrasi
tertentu dalam larutan asam asetat 1% dapat
membentuk gel (Khan
. 2002). Gel
kitosan tersebut dapat menahan air dalam
strukturnya sehingga disebut hidrogel yang
dapat membentuk jejaring tiga dimensi (Wang
.
2004).
Berdasarkan
proses
pembentukannya, hidrogel dapat dibedakan
menjadi hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel
kimia melibatkan tautan-silang takdapat balik
melalui ikatan kovalen, sedangkan hidrogel
fisika melibatkan tautan-silang ionik yang
dapat balik (Stevens 2001 dan Berger
.
2004).
Gel kitosan bersifat rapuh sehingga perlu
dimodifikasi untuk memperbaiki sifat
reologinya seperti kekuatan mekanik, titik
pecah, ketegaran, pembengkakan, dan
pengerutan yang sesuai untuk sistem
pengantaran obat (Wahyono
. 2010).
Modifikasi yang pernah dilakukan di
antaranya dengan penambahan alginat (Sugita
2007b; Setyani 2009; Naphtaleni 2010;
Arianto 2010; Wahyono
. 2010).
0%$"!#
Alginat merupakan hasil ekstraksi rumput
laut cokelat jenis
. Polimer
linear ini terdiri atas residu-residu asam β-(14)-D-manuronat (M) dan asam α-(1-4)-Lguluronat (G) yang membentuk blok
homopolimer M atau G dan blok

Gambar 2 Struktur berulang alginat
Alginat
dapat
digunakan
untuk
memperbaiki struktur dasar kitosan. Gel
kitosan-alginat terjadi karena terbentuknya
jejaring tiga dimensi antara molekul kitosan
dan alginat yang terentang pada seluruh
volume gel dengan menangkap sejumlah air di
dalamnya. Sifat jejaring serta interaksi
molekul yang mengikat keseluruhan gel
menentukan kekuatan, stabilitas, dan tekstur
gel. Untuk memperkuat jejaring di dalam gel
lazim digunakan molekul lain sebagai penautsilang (Arianto 2010). Interaksi kitosan
dengan alginat menghasilkan
kompleks
polielektrolit (Cardenas
. 2003) yang
dapat memperbaiki struktur dasar kitosan
(Arianto 2010). Modifikasi kitosan-alginat
telah banyak diteliti dan hasilnya, kitosanalginat berpotensi sebagai penyalut sediaan
obat lepas lambat (Setyani 2009; Arianto
2010; Wahyono
. 2010).
.$ $& 0 &$
Uji disolusi merupakan suatu metode
fisiko kimia yang digunakan dalam
pengembangan produk dan pengendalian
mutu sediaan obat berdasarkan pengukuran
parameter laju pelepasan dan melarutnya zat
berkhasiat dari sediaannya. Proses disolusi
diawali dengan masuknya larutan bufer ke
permukaan
mikrokapsul
sehingga
mikrokapsul membengkak dan membentuk
pori. Kemudian bufer berinteraksi dengan zat
aktif sehingga terjadi pelarutan dan pelepasan
zat aktif secara bertahap (Martin 1993). Uji
disolusi ini diterapkan pada sediaan obat padat
untuk mengukur dan mengetahui jumlah zat
aktif yang terlarut dalam medium cair yang
diketahui volumenya pada waktu, suhu, dan
peralatan tertentu (Siregar 1986).

3

$",#$)! ,0,1!&!"

+!#

Kinetika
pelepasan
obat
dapat
menggambarkan laju pelepasan obat dan
model pelepasannya. Laju pelepasan obat
diamati dengan menggunakan parameter
waktu paruh ( 1/2), orde reaksi, dan tetapan
laju. Umumnya kinetika pelepasan obat
terkendali mengikuti orde kenol atau kesatu
(Shoaib
. 2006; Sarvanan
. 2007).
Reaksi orde kenol dapat dituliskan sebagai
[A] = [A]0 – atau
(1)
dengan [A] ialah konsentrasi obat yang tersisa
di dalam sediaan setelah waktu , [A]0 ialah
konsentrasi obat mula-mula,
persen
pelepasan, dan tetapan laju. Waktu paruh
reaksi orde ke-0 dinyatakan dengan
[A]0
................................................. (2)
=
1 2
2
sementara reaksi orde ke-1 dinyatakan dengan
persamaan-persamaan sebagai berikut:
ln [A] = ln [A]0 – ................................... (3)
ln 2
................................................. (4)
=
1 2
(Dogra dan Dogra1990; Atkins 1996).
Pelepasan obat dari sediaan dapat
berlangsung dengan mekanisme erosi atau
difusi. Pada mekanisme erosi, sediaan terkikis
sehingga obat terlepas ketika bersentuhan
dengan medium. Proses ini umumnya terjadi
pada sediaan berbentuk tablet. Sementara
mekanisme difusi mengikuti hukum Fick
pertama yang diturunkan dari orde reaksi ke1:
[ − ]
!"
.................................... (5)
=
!
!"
adalah laju disolusi massa, luas
dengan
!
permukaan penghalang, koefisien difusi,
konsentrasi obat dalam keadaan jenuh,
konsentrasi obat dalam medium, ketebalan
membran, dan waktu.
Pelepasan obat secara difusi pada
prinsipnya ialah perpindahan obat melalui
bahan penghalang atau matriks. Difusi lazim
terjadi pada sediaan obat yang menggunakan
penyalut dan dinyatakan dengan persamaan
Higuchi, yang dikembangkan dari hukum
Fick:

koefisien difusi obat melalui matriks,
kelarutan dalam matriks,
waktu, dan
jumlah obat per satuan luas yang dilepaskan
dari matriks. Dengan menyatakan nilai
(2
)1/2 sebagai , maka persamaan (6)
akan menjadi persamaan (7).
12

=
.....................................................(7)
Pelepasan secara
difusi
juga
dapat
digambarkan melalui pendekatan model
kinetik Korsmeyer-Peppas melalui:

......................................................(8)
=
adalah fraksi obat yang terlepas pada waktu
, tetapan laju, dan eksponen pelepasan.
Pelepasan obat secara erosi dapat
digambarkan melalui pendekatan model
kinetika yang dikemukakan oleh HixsonCrowell melalui persamaan
13
13
−
= ......................................(9)
adalah jumlah obat yang terlepas pada
waktu , 0 adalah jumlah obat awal dalam
sediaan obat, dan adalah tetapan laju.
Persamaan 1–9 telah digunakan oleh
Arianto (2010) untuk menentukan kinetika
pelepasan ketoprofen dari matriks gel kitosanalginat, dengan penaut-silang grutaraldehida
pada medium asam maupun basa pelepasan
berlangsung mengikuti model kinetika
Hixson-Crowell.
!" ,")!1& 0!&$

Nanoenkapsulasi
merupakan
teknik
penyalutan obat ke dalam partikel dengan
diameter 1–1000 nm. Nanopartikel. Padatan
pembawa obat berukuran nano dapat bersifat
dapat urai maupun tidak, dapat dibentuk bola
nano (
) atau nanopartikel. Pada
bola nano, obat terjerap pada di permukaan
atau terenkapsulasi di antara partikel,
sedangkan pada nanopartikel obat dapat
tersalut di dalam membran polimer dan juga
terjerap di permukaan kapsul (Reis
.
2005).

12



!
)1 2 1 2 (6)
 atau = (2
=
!  2 
!
dengan
adalah laju pelepasan obat,
!
jumlah obat per satuan volume matriks,

Gambar

3

Penyalutan obat dalam
nanopartikel
kitosan
(Tiyaboonchai dan Rithidej
2003)

ano

4

Nanopartikel banyak diteliti untuk sistem
pengantaran obat karena memiliki banyak
kelebihan dibandingkan dengan mikropartikel.
Keuntungan nanopartikel antara lain adalah
dapat mengendalikan dan menahan pelepasan
obat baik selama pengantaran maupun di
lokasi target sehingga meminimumkan efek
samping dan meningkatkan efek terapi obat
(Mohanraj dan Chen 2006). Nanopartikel juga
lebih mudah masuk ke jaringan intrasel dan
lebih mudah diserap dalam usus daripada
mikropartikel (Reis
. 2005).
Penggunaan polimer alami seperti kitosan,
gelatin, dan alginat sebagai bahan pengantar
obat berukuran nano sudah banyak dipelajari.
Calvo
. (1997) mengembangkan metode
untuk membuat nanopartikel kitosan dengan
cara gelasi ionik. Mekanisme pembentukan
nanopartikel kitosan didasarkan pada adanya
interaksi elektrostatik antara gugus amonium
pada kitosan dengan polianion seperti TPP.
Selain metode gelasi ionik, nanopartikel
kitosan juga dapat dibuat dengan metode
mikroemulsi, emulsifikasi dan difusi pelarut,
serta kompleks polielektrolit (Tiyaboonchai
dan Rithidej 2003).

!'!" -!" 0!#

Bahan-bahan yang digunakan dalam
penelitian ini antara lain kitosan niaga dari
Brataco dengan spesifikasi nilai kadar air,
kadar abu, derajat deasetilasi (DD), dan bobot
molekul berturut-turut sebesar 10.67%,
0.27%, 73.76%, dan (3.7 × 105) g/mol, TPP,
alginat, larutan bufer klorida (KCl-HCl) (1:2)
pH 1.2, larutan bufer fosfat (NaH2PO4·H2ONa2HPO4·12H2O) (1:3) pH 7.4, Tween 80,
dan ketoprofen yang diperoleh dari PT Kalbe
Farma.
Alat-alat yang digunakan antara lain alat
disolusi dayung Hansen, spektrofotometer
ultraviolet UV-1700 PharmaSpec, dan
mikroskop elektron susuran (SEM) Jeol-JSM6360LA.
,# -, ,",0$#$!"

Penelitian ini
meliputi
pembuatan
nanopartikel ketoprofen tersalut kitosanalginat, dan uji disolusi secara
Diagram alir penelitian disajikan dalam
Lampiran 1.

,*+ !#!"
*+$"!&$
* 0!
!" )!1& 0
Kombinasi formula dibuat dengan
menggunakan model rancangan percobaan
Box Behnken dengan 3 tingkat 3 faktorial.
Hasil yang diperoleh berupa kombinasi ragam
konsentrasi material yang digunakan dalam
pembuatan nanopartikel (Tabel 1).

Tabel 1 Formulasi nanokapsul ketoprofen
Kode
[Kitosan] [Alginat]
[TPP]
formula
(% b/v)
(% b/v)
(% b/v)
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M

1.75
1.75
1.75
2.00
1.50
1.75
2.00
1.75
2.00
2.00
1.50
1.50
1.50

0.500
0.750
0.500
0.500
0.750
0.750
0.750
0.625
0.625
0.625
0.500
0.625
0.625

4.0
4.0
5.0
4.5
4.5
5.0
4.5
4.5
5.0
4.0
4.5
5.0
4.0

,*+,"# )!"
!" 1! #$),0 2* -$ $)!&$
!1'#!0,"$
3
Sebanyak 228.6 mL larutan kitosan dalam
asam asetat 1% (v/v) ditambahkan dengan
38.1 mL larutan alginat sambil diaduk.
Setelah itu, 7.62 mL TPP ditambahkan sambil
diaduk hingga homogen, dan larutan
disonikasi selama 30 menit.
Sebanyak 250 mL larutan ketoprofen 0.8%
(b/v) dalam etanol 96% dicampurkan ke
dalam larutan tersebut hingga nisbah bobot
kitosan-ketoprofen 2:1. Selanjutnya, 5 mL
Tween 80 3% (b/v) ditambahkan sambil
diaduk pada suhu kamar sampai homogen.
Larutan kemudian disonikasi selama 30 menit
dan disentrifugasi selama 20 menit dengan
kecepatan 15 000 rpm. Digunakan ragam
konsentrasi kitosan, alginat, dan TPP
sebagaimana ditunjukkan pada Tabel 1.
Nanopartikel
dibentuk
dengan
menggunakan alat pengering semprot yang
memiliki diameter lubang 1.5 mm, suhu inlet
150 oC, suhu outlet 70 oC, laju alir 60 rpm,
dan tekanan semprot pada skala 2 bar. Juga
dibuat nanopartikel kosong tanpa penambahan
ketoprofen.
.$ $& 0 &$ &,4! !
2 ,1),&
5563
Uji disolusi nanopartikel dilakukan dengan
alat disolusi tipe 2 (metode dayung Hansen).
Sebanyak 500 mg nanopartikel ditimbang dan
dimasukkan ke dalam bilik disolusi. Uji

5

disolusi dilakukan dalam medium asam (pH
1.2) dan medium basa (pH 7.4) selama 3 jam
pada suhu (37 ± 0.5) °C dengan kecepatan
pengadukan 150 rpm. Pengambilan alikuot
pada disolusi asam maupun basa dilakukan
setiap 15 menit dengan volume setiap kali
pengambilan 15 mL. Setiap kali pengambilan
alikuot, volume medium yang diambil
digantikan dengan larutan medium yang baru
dengan volume dan suhu yang sama. Volume
medium disolusi yang digunakan sebanyak
500 mL. Konsentrasi ketoprofen dalam
larutan
alikuot
diukur
dengan
alat
spektrofotometer
UV
pada
panjang
gelombang 258.6 nm (untuk disolusi pada pH
1.2) dan 260 nm (untuk disolusi pada pH 7.4).

(a)

0 %$ !" 1! #$),0

Nanopartikel yang diperoleh pada
penelitian ini secara visual berbentuk butiran
halus berwarna kuning, rapuh, dan mudah
menjerap uap air sehingga terdapat bagian
yang menggumpal. Nanopartikel tanpa
maupun dengan penambahan ketoprofen
memiliki bentuk visual yang serupa (Gambar
4.

(b)
Gambar 5 Foto SEM permukaan nanopartikel
tersalut gel kitosan-alginat dengan
penaut-silang TPP tanpa (a) dan
dengan penambahan ketoprofen
(b) pada perbesaran 20 000×.
$& 0 &$ !" 1! #$),0

(a)

(b)

Gambar 4 Nanopartikel tanpa (a) dan dengan
ketoprofen (b).
Analisis morfologi nanopartikel dengan
SEM menunjukkan bahwa permukaan
nanopartikel gel kitosan-alginat tanpa
penambahan ketoprofen terlihat bulat (sferis)
dan kisut dengan ragam ukuran 277–6000 nm
(Gambar 5a). Setelah penambahan ketoprofen
(Gambar 5b), bentuknya menjadi halus, dan
tidak kisut lagi dengan ukuran berkisar 400–
5000 nm. Nanopartikel berukuran lebih besar
setelah penambahan ketoprofen. Hal ini
disebabkan oleh terisinya ruang kosong di
dalam nanopartikel oleh ketoprofen.

Pengujian disolusi nanopartikel hanya
dilakukan terhadap formula dengan nilai
efisiensi enkapsulasi ketoprofen tertinggi
(Lampiran 2). Uji efisiensi enkapsulasi telah
dilakukan sebelumnya oleh Sari (2011), dan
diperoleh formula F, H, dan M sebagai yang
tertinggi efisiensi enkapsulasinya.
Disolusi dilakukan secara
pada
medium asam (bufer pH 1.2) dan medium
basa (bufer pH 7.4). Laju pelepasan
ketoprofen dari matriks kitosan-alginat
dengan penaut-silang TPP pada kedua
medium tersebut diperlihatkan pada Gambar
6. Terlihat bahwa pada ketiga formula, obat
lepas terkendali di medium asam dan lepas
maksimum di medium basa.

6

(ii)
(i)

(a)

(ii)
(i)

(b)

(ii)
(i)

(c)
Gambar 6 Pengaruh waktu terhadap persen
pelepasan
ketoprofen
pada
medium asam (i) dan basa (ii)
pada formula F (a), H (b), dan M
(c).
Berdasarkan Tabel 2, formula F, H, dan M
memiliki persen pelepasan ketoprofen yang
berbeda. Hal ini menunjukkan bahwa
konsentrasi ketoprofen, alginat, dan TPP
memengaruhi
pelepasan
ketoprofen.
Pelepasan ketoprofen paling terkenndali
ditunjukkan oleh formula H karena pelepasan
ketoprofen paling rendah pada medium asam
dan paling tinggi pada medium basa.
Tabel 2 Pelepasan ketoprofen selama 3 jam
Formula
F
H
M

Pelepasan Ketoprofen(%)
Asam
42.47
40.49
43.99

Basa
82.92
86.13
81.48

Menurut Tan
. (2003), konsentrasi
alginat yang lebih tinggi akan menghasilkan

mikrokapsul yang tidak berpori sehingga
ketoprofen sulit lepas. Sutriyo
. (2005)
juga mengemukakan hal yang sama, yaitu
tebalnya lapisan gel akan menyebabkan
senyawa aktif semakin sulit terlepas.
Dibandingkan dengan formula F dan H,
formula M tersusun atas kitosan, alginat, dan
TPP dengan konsentrasi lebih kecil (Tabel 1).
Hal ini memengaruhi kekuatan jejaring
nanopartikel yang dihasilkan sehingga
formula M memiliki pelepasan ketoprofen
terbesar dalam medium asam dengan rerata
pelepasan sebesar 43.99%.
Keberadaan alginat dan TPP secara nyata
telah
memperkuat
jejaring
matriks
nanopartikel kitosan. Hal ini sejalan dengan
penelitian Arianto (2010) yang menyatakan
bahwa mikrokapsul ketoprofen tersalut gel
kitosan-alginat dengan penaut-silang TPP
menunjukkan obat lepas terkendali pada
medium asam dan maksimum pada medium
basa. Mikrokapsul kitosan-alginat dengan
penaut-silang glutaraldehida yang dihasilkan
pada penelitian Arianto (2010) masih lebih
baik dibandingkan dengan nanopartikel yang
dihasilkan pada penelitian ini karena
pelepasan ketoprofen pada medium asam dari
mikrokapsul yang dihasilkan jauh lebih kecil,
yaitu 10.69%.
$",#$)! $& 0 &$

Model kinetika pelepasan ketoprofen
dalam medium asam maupun basa ditentukan
dengan metode grafis, yaitu dengan melihat
nilai koefisien determinasi ( ) tertinggi yang
diperoleh dari kurva hubungan antara persen
pelepasan ketoprofen dan waktu melalui
pendekatan kinetika. Berdasarkan nilai
(Lampiran 3 dan 4), diketahui bahwa pada
medium asam pelepasan ketoprofen untuk
formula H dan M mengikuti persamaan
Higuchi, sedangkan untuk formula F
mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas
dengan nilai