FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN: STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN MODEL FACTORIAL DESIGN
BAB I
PENDAHULUAN
Penyakit asma merupakan salah satu penyakit yang masih banyak dijumpai di
masyarakat baik tingkat ringan maupun yang kronis (menahun). Sudah banyak sediaan
obat asma dibuat baik yang berbentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol.
Namun demikian sebagian besar sediaan berupa sediaan konvensiaonal yakni dosis
pemakaian yang berkali-kali dalam seharinya. Dalam hal ini bentuk sediaan lepas
lambat (sustained-release) atau lepas terkontrol (controlled-release) lebih cocok
dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah mempertahankan
kadar terapetik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang (Rao et
al, 2001). Berbagai keuntungan diperoleh dengan formulasi sediaan lepas lambat
diantaranya adalah mengurangi frekuensi pemberian, mengurangi fluktuasi kadar obat
dalam darah, efek obat lebih seragam, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek
samping obat, lebih mengenakkan untuk pasien sehingga meningkatkan efektifitas
terapi.
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin
memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 –
20 µg/ml. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi
obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk
sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan
untuk mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al,
2001).
Polimer hidrofilik secara luas digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas
lambat (modified-release) peroral. Berbagai macam polimer sintetik turunan selulosa
diantaranya: etilselulosa (EC), hidroksiprofil metilselulose (HPMC), sodiumcarboxymetilsellulose (NaCMC), polimetilmetakrilat dan bahan–bahan alam seperti
xanthan gum (XG), guar gum, chitosan; telah banyak digunakan dalam berbagai
penelitian. Dalam hal ini matrik hidrofilik akan mengembang (swelling) dan mengalami
erosi, kedua proses ini akan mengontrol kecepatan pelepasan obat (Gohel & Panchal,
2002).
1
Hasil penelitian optimasi dari Sa´nchez-Lafuente (2002) diperoleh dapat
diprediksikan profil pelepasan didanosin dari tablet matrik, Huang (2005) pelepasan
teofilin mengikuti kinetika orde nol dengan matrik HPMC-Na alginate. Hasil penelitian
Rao et al (2001) menunjukkan bahwa perbandingan Na diklofenak : HPMC: NaCMC =
1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang mendekati orde nol (near zero-order
release). Sedangkan perbandingan Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934 = 1 : 2 : 1
memberikan pola pelepasan yang lebih cepat. Sedangkan hasil penelitian Peh dan
Wong (2000) menunjukkan bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan
gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 : 4 memberikan pola pelepasan yang mendekati
produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi
kualitas fisik maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin
besar tekanan kompresi maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga
porositas tablet turun, akhibatnya penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif
semakin sulit; menurut persamaan Higuchi porositas berpengaruh terhadap pelepasan
obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada penelitian ini diteliti pengaruh
tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan teofilin dari sediaan tablet
matrik sustained release.
Berdasarkan dengan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan suatu
permasalahan yaitu:
1.
Bagaimanakah pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik (EC dan
HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release
teofilin dan pola pelepasannya?
2.
Berapakah tekanan kompresi dan kombinasi matrik (EC dan HPMC) yang dapat
membentuk sediaan tablet matrik sustained release teofilin dengan sifat fisik
tablet yang optimum dan pola pelepasan obatnya yang mendekati orde nol?
2
DAFTAR PUSTAKA
Amstrong, N.A., and James, K.C., 1996, Pharmaceutical Experimental Design and
Interpretation, Taylor & Francis Publiser, London, 205 – 222
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Farid
Ibrahim, edisi IV, UI Press, Jakarta, 287 – 298
Ansel, H.C., Allen, L.V., and Popovich, N.G., 1999, Pharmaceutical Dosage Form
and Drug Delivery Systems, Edisi VII, Lippincott Williams & Wilkins a
wotters Kluver Company, Philadelphia-Baltimare-New York-London-Buenos
Aires-Hongkong-Sydney-Tokyo, 229 – 243
Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 7
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 783 – 784, 175
Ballard, E.B., 1978, An Overview of Prolonged Action Drug Dosage Form, dalam
Robinson, J.R. (eds), Sustained and Controlled Release Drug Delivery
Systems, Marcel Dekker, New York, 6 – 14
Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., El-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient
Interaction in the Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In
Vitro and In Vivo Evaluation, Drug Development and Industrial Pharmacy,
Marcel Dekker Inc., New York, 27(6), 499 – 506
Bhardwaj, T.R., Kanwar, M., Lal, R., Gupta, A., 2000, Natural Gums and Modified
Gums as Sustained-Release Carriers, Drug Development and Industrial
Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(10), 1025 – 1038
Bodmeier, R., Siepmann, J., 1999, Nondegradable Polymer For Drug Delivery, dalam
Mathiowitz, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol I, A Wiley –
Interscience Publication, Canada, 666 – 672
Bolton, S., 1997, Pharmaceutical Statistics, Practical and Clinical Applications, Third
Edition, Marcel Dekker, Inc. 326-352
Carla Sa´nchez-Lafuente, Sandra Furlanetto, Mercedes Ferna´ndez-Are´valo, Josefa
Alvarez-Fuentes, Antonio M. Rabasco, M. Teresa Faucci, Sergio Pinzauti, and
Paola Mura, 2002, Didanosine extended-release matrix tablets: optimization of
formulation variables using statistical experimental design, International
Journal of Pharmaceutics, Elsevier, 237 , 107–118
Collett, J., and Moreton, C., 2002, Modified-release Peroral Dosage Form, dalam
Aulton, M.E., Pharmaceutics: The Science Of Dosage Form Design, Edisi II,
45
Churchill Livingstone, Edinburg-London-New York-Philadelphia-St Louis
Sydney-Toronto, 289 – 305
Gohel, M.C., and Panchal, M.K., 2002, Novel Use of Similarity Factors f2 and Sd for
the Development of Diltiazem HCl Modified-Release Tablets Using a 32
Factorial Design, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker
Inc., New York, 28(1), 77 – 87
Jantzen, G.M., Robinson, J.R., 1996, Sustained and Controlled-Release Drug Delivery
Systems, dalam Banker, G.S., Rhodes, C.T. (eds), Modern Pharmaceutics,
Edisi III, Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hongkong, 575 – 609
Khan, G., Hayer, B.A., 1973, Physis Chemical Basis of the Buffered Acetylsalicylic
Acid Controversy, New Engl. J. Med., 262, 1053 – 1058
Lapidus, H., and Lordi, N.G., 1969, Drug Release from Compressed Hydrophylic
Matrics, J.Pharm Sci.,1929-1930.
Lowman, A., and Peppas, N.A., 1999, Hydrogels, Encyclopedia of Controlled Drug
Delivery, Vol I, A Wiley – Interscience Publication, Canada, 405
Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A., 1983, Farmasi Fisik: Dasar – Dasar
Farmasi Fisik dalam Ilmu Farmasetika, Vol I, edisi III, diterjemahkan oleh
Yoshita, UI Press, Jakarta, 399 – 413
Parfitt, K., 1999, Martindale The Complete Drug Reference, Thirty-Second Edition,
Pharmaceutical Press, 765 – 773, 1471 – 1475
Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, Edisi
III, Burgess Publishing Company, Minneapolis, 92 – 108, 158
Peh, K.K., Wong, C.F., 2000, Application of Similarity Factor in Development of
Controlled-Release Diltiazem Tablet, Drug Development and Industrial
Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(7), 723 – 730
Rao, Y.M., Veni, J.K., and Jayasagar, G., 2001, Formulation and Evaluation of
Diclofenac Sodium Using Hydrophilic Matrices, Drug Development and
Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 27(8), 759 – 766
Rowe R.C., Sheskey P.J., and Owen S.C., 2006, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 4th Edition, Pharmaceutical Press, London, 283-285
Shargel, L., Wu-Pong, and Yu, A. B. C., 2005, Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, Edisi V, Mc-Graw-Hill, 528-530, 548.
Voigt, R., 1984, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, diterjemahkan oleh Soewandi,
S.N., UI Press, Jakarta, 341 – 361
46
Wagner, J.G., 1971, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Edisi I,
Drug Intellegen Publication, Hamilton, 98 – 157
Yaw-Bin Huang, Yi-Hung Tsai, Shu-Hui Lee, Jui-Sheng Chang, and Pao-Chu Wu,
2005, Optimization of pH-independent release of nicardipine hydrochloride
extended-release matrix tablets using response surface methodology,
International Journal of Pharmaceutics 289, Elsevier, 87–95
47
LAPORAN PENELITIAN
DOSEN MUDA
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN:
STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN
MODEL FACTORIAL DESIGN
Oleh:
Suprapto, S.Si., Apt.
Gunawan Setiyadi, S.Si., Apt.
DIBIAYAI OLEH KOORDINASI PERGURUAN TINGGI SWASTA
WILAYAH VI SEMARANG SESUAI DENGAN SURAT PERJANJIAN
PELAKSANAAN DOSEN MUDA DAN KAJIAN WANITA
NOMOR: 019/O06.2/PP/KT/2009, TERTANGGAL 16 MARET 2009
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
OKTOBER 2009
i
INTISARI
Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek sekitar 6-12 jam dan indeks
terapetik yang sempit yaitu 10-12 µg/ml. Formulasi teofilin dalam sediaan tablet lepas
lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi teofilin dalam darah yang lebih
seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik HPMC, dan EC terhadap sifat fisik
tablet teofilin dan profil pelepasan teofilin serta mendapatkan forrmula yang optimum
dengan optimasi factorial design.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi
basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah
berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180
mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam.
Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,
waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan
dianalisis dengan optimasi factorial design.
Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi
sifat fisik tablet dan pola pelepasan teofilin. Kombinasi ketiganya memberikan interaksi
pada masing-masing respon uji. Formula optimum sediaan tablet matrik sustained release
teofilin berupa area wilayah yang cukup luas, sebagai contoh pada tekanan kompresi 10
kg, EC 100 mg dan HPMC 100 mg menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam,
keseragaman bobot (CV), kekerasan, kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan
pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39
mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakan formula yang memenuhi semua
persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatan pelepasan mendekati teori
dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
Kata kunci : Teofilin, hidroksipropil metil selulosa, etil selulosa, tekanan kompresi,
factorial design
iii
ABSTRACT
Teophylline has short halflife and narrow therapeutic index, i.e. 6-12 hour and 10-12
µg/ml respectively. Formulation of teophyllin into sustained-release dosage form is
expected to render constant, non-fluctuative concentration of teophyllin in the blood. This
study was aimed to find out the influence of compression pressure and matrix combination
of HPMC and EC to the physical properties and dissolution profile of teophyllin tablet and
to obtain the optimum formula by using factorial design.
The sustained release tablets of teophyllin were made by wet granulation method.
Optimization of the formula was carried out by factorial design, in which the low level of
compression pressure and the amount of HPMC and EC at 5 kg, 20 mg, and 20 mg
respectively, and their high level at 15 kg, 180 mg, and 180 mg. The granules were tested
for their size distribution, flow time, and angle of repose, while the tablets were tested for
their weight uniformity, hardness, friability, disintegration time, content uniformity and
disolution. The data were analyzed factorial design.
The combination between the compression pressure with the HPMC and EC matrix
can influence the physical properties of the tablet and the release profile of teophylline.
The combination of the three factors showed interaction on all of the respons. The
optimum formula of sustained-release tablet matrix of teophyllin was a broad areas. One
example of combination included in this area was 10 kg compression, 100 mg EC and 100
mg HPMC, which prediction responses of granule fluidity and angle of repose, tablet
weight uniformity (CV), hardness, friability, content uniformity, release rate and disolution
effisiency (DE)360 0f 8,23 second; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10
mg/sec and 32,12 % respectively. Formula 5 was the one fulfilling all tablet physical
properties requirements and rendering release rate close to the the theory as well as
teophylline release which follow zero order kinetics.
Key words : Teophylline, hydroksipropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, compression,
factorial design
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur dipanjatkan kepada Allah SWT sehingga dengan berkat dan rahmat
dari-Nya laporan penelitian ini dapat diselesaikan.
Penelitian dan tesis dengan judul ” Formulasi Sediaan Tablet Matrik Sustained Release
Teofilin: Studi Optimasi Pengaruh Tekanan Kompressi dan Matrik Etilselulosa, HPMC
Dan Xanthan Gum Dengan Model Factorial Design” ini dilakukan untuk mengetahui
pengaruh tekanan kompresi dan jenis matrik yang digunakan (EC dan HPMC) serta
interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release teofilin dan pola
pelepasannya. Juga, untuk mendapatkan formula sediaan tablet matrik sustained release
teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan HPMC tertentu
yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol dengan pendekatan
model optimasi desain faktorial.
Pada kesempatan ini disampaikan ucapan terimakasih kepada Direktorat Jenderal
Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional yang telah mendanai penelitian ini
melalui program penelitian Dosen Muda. Ucapan terimakasih juga disampaikan kepada
Ibu Dra. Nurul Muthmainah, M.Si, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Muhammadiyah Surakarta yang telah memberikan ijin untuk melaksanakan penelitian ini,
staf dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta atas bantuan
dan kerjasamanya, serta semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini.
Semoga penelitian ini dapat bermanfaat dalam pengembangan ilmu pengetahuan di
bidang teknologi farmasi khususnya untuk sediaan tablet lepas lambat (sustained release)
untuk pengobatan asma.
Surakarta, Oktober 2009
Penulis
v
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL.....................................................................................
i
HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................
ii
INTISARI .....................................................................................................
iii
ABSTRACT .................................................................................................
iv
KATA PENGANTAR ..................................................................................
v
DAFTAR ISI ................................................................................................
vi
DAFTAR TABEL.........................................................................................
xii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................
xiii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................
xiv
BAB I.
PENDAHULUAN...........................................................................
1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA...................................................................
3
A. Sediaan Lepas lambat .............................................................
3
B. Formulasi sediaan lapas lambat ...............................................
3
C. Matrik Kolid hidrofilik ...........................................................
3
D. Disolusi ..................................................................................
4
E. Opimasi model Factorial Design ..............................................
11
F. Monografi bahan penelitian ......................................................
12
1. Teofilin ............................................................................
12
2. Etil selulosa......................................................................
13
3. Hidroksi profil metil selulosa ...........................................
14
G. Hipotesis .....................................................................................
BAB III. TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN .................................
vi
14
15
1. Tujuan ................................................................................
15
2. Manfaat Penelitian .............................................................
15
BAB IV. METODE PENELITIAN .............................................................
16
A. Jenis Penelitian.......................................................................
16
B. Variable Penelitian .................................................................
16
C. Bahan dan Alat penelitian ......................................................
16
D. Jalan Penelitian ......................................................................
17
1. Penentuan Formula Tablet Lepas Lambat Teofilin ............
17
2. Pembuatan Granul .............................................................
17
a. Pencamuran granul ........................................................
17
b. Uji siafat alr granul .......................................................
18
3. Penabletan dan Evaluasi Sifat Tablet .................................
18
a. Pembuatan Tablet ........................................................
18
b. Evaluasi sifat fisik tablet ................................................
19
c. Disolusi tablet .................................................................
19
E. Cara Analisis Hasil ...............................................................
21
HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................
23
A. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Granul ......................................
23
1. Distribusi ukuran partikel ...................................................
23
2. Waktu alir Granul .............................................................
26
3. Sudut Diam granul ............................................................
27
B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet Teofilin .........................
29
1. Keseragaman Bobot Tablet ...............................................
29
2. Kekerasan Tablet ..............................................................
30
3. Kerapuhan Tablet ..............................................................
32
BAB III.
vii
4. Data waktu hancur tablet .....................................................
33
C. Hasil Pembuatan kurava Baku teofilin .....................................
34
D. Hasil Pemeriksaan Keseragaman Kandungan Tablet ..............
35
E. Hasil Disolusi Tablet Teofilin .................................................
36
1. Profil, mekanisme dan kinetika pelepasan teofili ................
36
2. Kecepatn pelepsan Teofilin dari matrik .............................
38
3. Dissolution Efficiency (DE)...............................................
40
F. Hasil Perhitungan Optimasi factorial Design ...........................
42
KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................
44
A. Kesimpulan ...........................................................................
44
B. Saran ......................................................................................
44
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................
45
BAB IV
LAMPIRAN
viii
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
1
Mekanisme transport obat dalam hidrogel ...................................
10
2
Proporsi penelitian tiga faktor dan dua level ................................
12
3
Penentuan Umum Kombinasi Dua Level Dan Tiga Faktor ..........
17
4
Formula tablet matriks sustained release teofilin dengan matrik
EC dan HPMC dengan perbedaan tekanan kompresi ...................
17
5
Hasil pemeriksaan waktu hancur tablet lepas lambat teofilin .......
34
6
Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (%) dan harga
linieritasnya terhadap waktu dan akar waktu................................
37
7
Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (mg) dan
kecepatan pelepasan terhadap waktu .............................................
39
8
Hasil prediksi optimasi formula sediaan lepas lambat teofilin ......
43
ix
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1
Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara
pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan
lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan
tablet atau kapsul konvensional (immediate release) ....................
4
2
Disolusi obat dari suatu padatan matriks (Martin, dkk., 1993) .....
7
3
Struktur Molekul Teofilin, Teofilin Monohidrat C7H8N4O2.H2O,
BM 198,18 dan Anhidrat, BM 180,17 (Anonim, 1995) ................
12
4
Struktur molekul etilselulosa (Rowe, dkk, 2006) ..........................
13
5
Struktur HPMC (Rowe, dkk, 2006) ............................................
14
6
Histogram distribusi ukuran partikel (%) terhadap no ayakan
(mesh) ............................................................................................
25
7
Histogram waktu alir granul (detik) pada masing-masing
formula ..........................................................................................
26
8
Contour plot hubungan antara HPMC dan EC terhadap waktu
alir granul (dt) ................................................................................
Histogram sudut diam granul (α) pada masing-masing formula ...
27
10
Contour plot hubungan antara HPMC dan EC terhadap sudut
diam (derajat) .................................................................................
28
11
Histogram keseragaman bobot tablet dalam CV (%) pada
masing-masing formula .................................................................
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap keseragaman bobot tablet (CV%) .........
29
13
Histogram kekerasan tablet (kg) pada masing-masing formula ....
31
14
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kekerasan tablet .....................................
31
15
Histogram kerapuhan tablet (%) pada masing-masing formula ....
32
16
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kerapuhan tablet ....................................
33
9
12
x
28
30
17
Kurva baku kadar teofilin (mg%) terhadap absorbansi .................
34
18
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap keseragaman kandungan tablet ..............
35
19
Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) ........
36
20
Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit)
37
21
Kurva pelepasan kadar teofilin terdisolusi (mg) terhadap akar
waktu (menit) .................................................................................
38
22
Contour plot hubungan matrik HPMC dan EC pada
tekanankompresi 5 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin ......
40
23
Histogram harga disolusi efisiensi (DE)360 % teofilin pada
masing-masing formula .................................................................
41
24
Contour plot hubungan HPMC dan EC pada tekanan kompresi
10 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin .................................
41
25
Contour plot hubungan HPMC, EC pada tekanan kompresi 5 kg
terhadap prediksi nilai-nilai optimum masing-masing respon ......
42
26
Contour plot formula optimum dari berbagai kombinasi HPMC,
EC pada tekanan kompresi 5 kg ....................................................
43
xi
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN:
STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN
MODEL FACTORIAL DESIGN
Suprapto, Gunawan Setiyadi
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta
Jl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102
Corresponding author: ibnusis2007@yahoo.co.id
RINGKASAN
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin memiliki
waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 – 20 µg/ml. Formulasi
sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih
seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin
kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang
selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001).
Polimer hidrofilik secara luas digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat
(modified-release) peroral. Berbagai macam polimer sintetik turunan selulosa diantaranya:
etilselulosa
(EC),
hidroksiprofil
metilselulose
(HPMC),
sodium-carboxymetilsellulose
(NaCMC), polimetilmetakrilat dan bahan–bahan alam seperti xanthan gum (XG), guar gum,
chitosan; telah banyak digunakan dalam berbagai penelitian. Dalam hal ini matrik hidrofilik akan
mengembang (swelling) dan mengalami erosi, kedua proses ini akan mengontrol kecepatan
pelepasan obat (Gohel & Panchal, 2002). Hasil penelitian optimasi dari Sa´nchez-Lafuente
(2002) diperoleh dapat diprediksikan profil pelepasan didanosin dari tablet matrik, Huang (2005)
pelepasan teofilin mengikuti kinetika orde nol dengan matrik HPMC-Na alginate. Hasil
penelitian Rao et al (2001) menunjukkan bahwa perbandingan Na diklofenak : HPMC: NaCMC
= 1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang mendekati orde nol (near zero-order release).
Sedangkan perbandingan Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934 = 1 : 2 : 1 memberikan pola
pelepasan yang lebih cepat. Sedangkan hasil penelitian Peh dan Wong (2000) menunjukkan
bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 :
4 memberikan pola pelepasan yang mendekati produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi kualitas fisik
maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin besar tekanan kompresi
maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga porositas tablet turun, akhibatnya
penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif semakin sulit; menurut persamaan Higuchi
porositas berpengaruh terhadap pelepasan obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada
penelitian ini diteliti pengaruh tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan
teofilin dari sediaan tablet matrik sustained release.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan masing–
masing bahan (EC dan HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained
release teofilin dan pola pelepasannya dan untuk endapatkan formula sediaan tablet matrik
sustained release teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan
HPMC tertentu yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi basah
yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah berturutturut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180 mg. Granul
diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam. Sedangkan tablet
diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur,
keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan dianalisis dengan
optimasi factorial design.
Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat
fisik tablet dan pola pelepasan teofilin. Kombinasi ketiganya memberikan interaksi pada masingmasing respon uji. Formula optimum sediaan tablet matrik sustained release teofilin berupa area
wilayah yang cukup luas, sebagai contoh pada tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg dan HPMC
100 mg menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam, keseragaman bobot (CV), kekerasan,
kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt;
34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakan
formula yang memenuhi semua persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatan
pelepasan mendekati teori dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
PENDAHULUAN
Penyakit asma merupakan salah satu penyakit yang masih banyak dijumpai di
masyarakat baik tingkat ringan maupun yang kronis (menahun). Sudah banyak sediaan
obat asma dibuat baik yang berbentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol.
Namun demikian sebagian besar sediaan berupa sediaan konvensiaonal yakni dosis
pemakaian yang berkali-kali dalam seharinya. Dalam hal ini bentuk sediaan lepas
lambat (sustained-release) atau lepas terkontrol (controlled-release) lebih cocok
dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah mempertahankan
kadar terapetik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang (Rao et
al, 2001). Berbagai keuntungan diperoleh dengan formulasi sediaan lepas lambat
diantaranya adalah mengurangi frekuensi pemberian, mengurangi fluktuasi kadar obat
dalam darah, efek obat lebih seragam, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek
samping obat, lebih mengenakkan untuk pasien sehingga meningkatkan efektifitas
terapi.
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin
memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 –
20 µg/ml. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi
obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk
sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan
untuk mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al,
2001).
Polimer hidrofilik secara luas digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas
lambat (modified-release) peroral. Berbagai macam polimer sintetik turunan selulosa
diantaranya: etilselulosa (EC), hidroksiprofil metilselulose (HPMC), sodiumcarboxymetilsellulose (NaCMC), polimetilmetakrilat dan bahan–bahan alam seperti
xanthan gum (XG), guar gum, chitosan; telah banyak digunakan dalam berbagai
penelitian. Dalam hal ini matrik hidrofilik akan mengembang (swelling) dan mengalami
erosi, kedua proses ini akan mengontrol kecepatan pelepasan obat (Gohel & Panchal,
2002).
1
Hasil penelitian optimasi dari Sa´nchez-Lafuente (2002) diperoleh dapat
diprediksikan profil pelepasan didanosin dari tablet matrik, Huang (2005) pelepasan
teofilin mengikuti kinetika orde nol dengan matrik HPMC-Na alginate. Hasil penelitian
Rao et al (2001) menunjukkan bahwa perbandingan Na diklofenak : HPMC: NaCMC =
1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang mendekati orde nol (near zero-order
release). Sedangkan perbandingan Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934 = 1 : 2 : 1
memberikan pola pelepasan yang lebih cepat. Sedangkan hasil penelitian Peh dan
Wong (2000) menunjukkan bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan
gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 : 4 memberikan pola pelepasan yang mendekati
produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi
kualitas fisik maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin
besar tekanan kompresi maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga
porositas tablet turun, akhibatnya penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif
semakin sulit; menurut persamaan Higuchi porositas berpengaruh terhadap pelepasan
obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada penelitian ini diteliti pengaruh
tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan teofilin dari sediaan tablet
matrik sustained release.
Berdasarkan dengan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan suatu
permasalahan yaitu:
1.
Bagaimanakah pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik (EC dan
HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release
teofilin dan pola pelepasannya?
2.
Berapakah tekanan kompresi dan kombinasi matrik (EC dan HPMC) yang dapat
membentuk sediaan tablet matrik sustained release teofilin dengan sifat fisik
tablet yang optimum dan pola pelepasan obatnya yang mendekati orde nol?
2
DAFTAR PUSTAKA
Amstrong, N.A., and James, K.C., 1996, Pharmaceutical Experimental Design and
Interpretation, Taylor & Francis Publiser, London, 205 – 222
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Farid
Ibrahim, edisi IV, UI Press, Jakarta, 287 – 298
Ansel, H.C., Allen, L.V., and Popovich, N.G., 1999, Pharmaceutical Dosage Form
and Drug Delivery Systems, Edisi VII, Lippincott Williams & Wilkins a
wotters Kluver Company, Philadelphia-Baltimare-New York-London-Buenos
Aires-Hongkong-Sydney-Tokyo, 229 – 243
Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 7
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 783 – 784, 175
Ballard, E.B., 1978, An Overview of Prolonged Action Drug Dosage Form, dalam
Robinson, J.R. (eds), Sustained and Controlled Release Drug Delivery
Systems, Marcel Dekker, New York, 6 – 14
Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., El-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient
Interaction in the Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In
Vitro and In Vivo Evaluation, Drug Development and Industrial Pharmacy,
Marcel Dekker Inc., New York, 27(6), 499 – 506
Bhardwaj, T.R., Kanwar, M., Lal, R., Gupta, A., 2000, Natural Gums and Modified
Gums as Sustained-Release Carriers, Drug Development and Industrial
Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(10), 1025 – 1038
Bodmeier, R., Siepmann, J., 1999, Nondegradable Polymer For Drug Delivery, dalam
Mathiowitz, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol I, A Wiley –
Interscience Publication, Canada, 666 – 672
Bolton, S., 1997, Pharmaceutical Statistics, Practical and Clinical Applications, Third
Edition, Marcel Dekker, Inc. 326-352
Carla Sa´nchez-Lafuente, Sandra Furlanetto, Mercedes Ferna´ndez-Are´valo, Josefa
Alvarez-Fuentes, Antonio M. Rabasco, M. Teresa Faucci, Sergio Pinzauti, and
Paola Mura, 2002, Didanosine extended-release matrix tablets: optimization of
formulation variables using statistical experimental design, International
Journal of Pharmaceutics, Elsevier, 237 , 107–118
Collett, J., and Moreton, C., 2002, Modified-release Peroral Dosage Form, dalam
Aulton, M.E., Pharmaceutics: The Science Of Dosage Form Design, Edisi II,
45
Churchill Livingstone, Edinburg-London-New York-Philadelphia-St Louis
Sydney-Toronto, 289 – 305
Gohel, M.C., and Panchal, M.K., 2002, Novel Use of Similarity Factors f2 and Sd for
the Development of Diltiazem HCl Modified-Release Tablets Using a 32
Factorial Design, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker
Inc., New York, 28(1), 77 – 87
Jantzen, G.M., Robinson, J.R., 1996, Sustained and Controlled-Release Drug Delivery
Systems, dalam Banker, G.S., Rhodes, C.T. (eds), Modern Pharmaceutics,
Edisi III, Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hongkong, 575 – 609
Khan, G., Hayer, B.A., 1973, Physis Chemical Basis of the Buffered Acetylsalicylic
Acid Controversy, New Engl. J. Med., 262, 1053 – 1058
Lapidus, H., and Lordi, N.G., 1969, Drug Release from Compressed Hydrophylic
Matrics, J.Pharm Sci.,1929-1930.
Lowman, A., and Peppas, N.A., 1999, Hydrogels, Encyclopedia of Controlled Drug
Delivery, Vol I, A Wiley – Interscience Publication, Canada, 405
Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A., 1983, Farmasi Fisik: Dasar – Dasar
Farmasi Fisik dalam Ilmu Farmasetika, Vol I, edisi III, diterjemahkan oleh
Yoshita, UI Press, Jakarta, 399 – 413
Parfitt, K., 1999, Martindale The Complete Drug Reference, Thirty-Second Edition,
Pharmaceutical Press, 765 – 773, 1471 – 1475
Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, Edisi
III, Burgess Publishing Company, Minneapolis, 92 – 108, 158
Peh, K.K., Wong, C.F., 2000, Application of Similarity Factor in Development of
Controlled-Release Diltiazem Tablet, Drug Development and Industrial
Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(7), 723 – 730
Rao, Y.M., Veni, J.K., and Jayasagar, G., 2001, Formulation and Evaluation of
Diclofenac Sodium Using Hydrophilic Matrices, Drug Development and
Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 27(8), 759 – 766
Rowe R.C., Sheskey P.J., and Owen S.C., 2006, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 4th Edition, Pharmaceutical Press, London, 283-285
Shargel, L., Wu-Pong, and Yu, A. B. C., 2005, Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, Edisi V, Mc-Graw-Hill, 528-530, 548.
Voigt, R., 1984, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, diterjemahkan oleh Soewandi,
S.N., UI Press, Jakarta, 341 – 361
46
Wagner, J.G., 1971, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Edisi I,
Drug Intellegen Publication, Hamilton, 98 – 157
Yaw-Bin Huang, Yi-Hung Tsai, Shu-Hui Lee, Jui-Sheng Chang, and Pao-Chu Wu,
2005, Optimization of pH-independent release of nicardipine hydrochloride
extended-release matrix tablets using response surface methodology,
International Journal of Pharmaceutics 289, Elsevier, 87–95
47
LAPORAN PENELITIAN
DOSEN MUDA
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN:
STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN
MODEL FACTORIAL DESIGN
Oleh:
Suprapto, S.Si., Apt.
Gunawan Setiyadi, S.Si., Apt.
DIBIAYAI OLEH KOORDINASI PERGURUAN TINGGI SWASTA
WILAYAH VI SEMARANG SESUAI DENGAN SURAT PERJANJIAN
PELAKSANAAN DOSEN MUDA DAN KAJIAN WANITA
NOMOR: 019/O06.2/PP/KT/2009, TERTANGGAL 16 MARET 2009
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
OKTOBER 2009
i
INTISARI
Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek sekitar 6-12 jam dan indeks
terapetik yang sempit yaitu 10-12 µg/ml. Formulasi teofilin dalam sediaan tablet lepas
lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi teofilin dalam darah yang lebih
seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik HPMC, dan EC terhadap sifat fisik
tablet teofilin dan profil pelepasan teofilin serta mendapatkan forrmula yang optimum
dengan optimasi factorial design.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi
basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah
berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180
mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam.
Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,
waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan
dianalisis dengan optimasi factorial design.
Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi
sifat fisik tablet dan pola pelepasan teofilin. Kombinasi ketiganya memberikan interaksi
pada masing-masing respon uji. Formula optimum sediaan tablet matrik sustained release
teofilin berupa area wilayah yang cukup luas, sebagai contoh pada tekanan kompresi 10
kg, EC 100 mg dan HPMC 100 mg menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam,
keseragaman bobot (CV), kekerasan, kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan
pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39
mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakan formula yang memenuhi semua
persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatan pelepasan mendekati teori
dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
Kata kunci : Teofilin, hidroksipropil metil selulosa, etil selulosa, tekanan kompresi,
factorial design
iii
ABSTRACT
Teophylline has short halflife and narrow therapeutic index, i.e. 6-12 hour and 10-12
µg/ml respectively. Formulation of teophyllin into sustained-release dosage form is
expected to render constant, non-fluctuative concentration of teophyllin in the blood. This
study was aimed to find out the influence of compression pressure and matrix combination
of HPMC and EC to the physical properties and dissolution profile of teophyllin tablet and
to obtain the optimum formula by using factorial design.
The sustained release tablets of teophyllin were made by wet granulation method.
Optimization of the formula was carried out by factorial design, in which the low level of
compression pressure and the amount of HPMC and EC at 5 kg, 20 mg, and 20 mg
respectively, and their high level at 15 kg, 180 mg, and 180 mg. The granules were tested
for their size distribution, flow time, and angle of repose, while the tablets were tested for
their weight uniformity, hardness, friability, disintegration time, content uniformity and
disolution. The data were analyzed factorial design.
The combination between the compression pressure with the HPMC and EC matrix
can influence the physical properties of the tablet and the release profile of teophylline.
The combination of the three factors showed interaction on all of the respons. The
optimum formula of sustained-release tablet matrix of teophyllin was a broad areas. One
example of combination included in this area was 10 kg compression, 100 mg EC and 100
mg HPMC, which prediction responses of granule fluidity and angle of repose, tablet
weight uniformity (CV), hardness, friability, content uniformity, release rate and disolution
effisiency (DE)360 0f 8,23 second; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10
mg/sec and 32,12 % respectively. Formula 5 was the one fulfilling all tablet physical
properties requirements and rendering release rate close to the the theory as well as
teophylline release which follow zero order kinetics.
Key words : Teophylline, hydroksipropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, compression,
factorial design
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur dipanjatkan kepada Allah SWT sehingga dengan berkat dan rahmat
dari-Nya laporan penelitian ini dapat diselesaikan.
Penelitian dan tesis dengan judul ” Formulasi Sediaan Tablet Matrik Sustained Release
Teofilin: Studi Optimasi Pengaruh Tekanan Kompressi dan Matrik Etilselulosa, HPMC
Dan Xanthan Gum Dengan Model Factorial Design” ini dilakukan untuk mengetahui
pengaruh tekanan kompresi dan jenis matrik yang digunakan (EC dan HPMC) serta
interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release teofilin dan pola
pelepasannya. Juga, untuk mendapatkan formula sediaan tablet matrik sustained release
teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan HPMC tertentu
yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol dengan pendekatan
model optimasi desain faktorial.
Pada kesempatan ini disampaikan ucapan terimakasih kepada Direktorat Jenderal
Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional yang telah mendanai penelitian ini
melalui program penelitian Dosen Muda. Ucapan terimakasih juga disampaikan kepada
Ibu Dra. Nurul Muthmainah, M.Si, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Muhammadiyah Surakarta yang telah memberikan ijin untuk melaksanakan penelitian ini,
staf dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta atas bantuan
dan kerjasamanya, serta semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini.
Semoga penelitian ini dapat bermanfaat dalam pengembangan ilmu pengetahuan di
bidang teknologi farmasi khususnya untuk sediaan tablet lepas lambat (sustained release)
untuk pengobatan asma.
Surakarta, Oktober 2009
Penulis
v
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL.....................................................................................
i
HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................
ii
INTISARI .....................................................................................................
iii
ABSTRACT .................................................................................................
iv
KATA PENGANTAR ..................................................................................
v
DAFTAR ISI ................................................................................................
vi
DAFTAR TABEL.........................................................................................
xii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................
xiii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................
xiv
BAB I.
PENDAHULUAN...........................................................................
1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA...................................................................
3
A. Sediaan Lepas lambat .............................................................
3
B. Formulasi sediaan lapas lambat ...............................................
3
C. Matrik Kolid hidrofilik ...........................................................
3
D. Disolusi ..................................................................................
4
E. Opimasi model Factorial Design ..............................................
11
F. Monografi bahan penelitian ......................................................
12
1. Teofilin ............................................................................
12
2. Etil selulosa......................................................................
13
3. Hidroksi profil metil selulosa ...........................................
14
G. Hipotesis .....................................................................................
BAB III. TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN .................................
vi
14
15
1. Tujuan ................................................................................
15
2. Manfaat Penelitian .............................................................
15
BAB IV. METODE PENELITIAN .............................................................
16
A. Jenis Penelitian.......................................................................
16
B. Variable Penelitian .................................................................
16
C. Bahan dan Alat penelitian ......................................................
16
D. Jalan Penelitian ......................................................................
17
1. Penentuan Formula Tablet Lepas Lambat Teofilin ............
17
2. Pembuatan Granul .............................................................
17
a. Pencamuran granul ........................................................
17
b. Uji siafat alr granul .......................................................
18
3. Penabletan dan Evaluasi Sifat Tablet .................................
18
a. Pembuatan Tablet ........................................................
18
b. Evaluasi sifat fisik tablet ................................................
19
c. Disolusi tablet .................................................................
19
E. Cara Analisis Hasil ...............................................................
21
HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................
23
A. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Granul ......................................
23
1. Distribusi ukuran partikel ...................................................
23
2. Waktu alir Granul .............................................................
26
3. Sudut Diam granul ............................................................
27
B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet Teofilin .........................
29
1. Keseragaman Bobot Tablet ...............................................
29
2. Kekerasan Tablet ..............................................................
30
3. Kerapuhan Tablet ..............................................................
32
BAB III.
vii
4. Data waktu hancur tablet .....................................................
33
C. Hasil Pembuatan kurava Baku teofilin .....................................
34
D. Hasil Pemeriksaan Keseragaman Kandungan Tablet ..............
35
E. Hasil Disolusi Tablet Teofilin .................................................
36
1. Profil, mekanisme dan kinetika pelepasan teofili ................
36
2. Kecepatn pelepsan Teofilin dari matrik .............................
38
3. Dissolution Efficiency (DE)...............................................
40
F. Hasil Perhitungan Optimasi factorial Design ...........................
42
KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................
44
A. Kesimpulan ...........................................................................
44
B. Saran ......................................................................................
44
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................
45
BAB IV
LAMPIRAN
viii
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
1
Mekanisme transport obat dalam hidrogel ...................................
10
2
Proporsi penelitian tiga faktor dan dua level ................................
12
3
Penentuan Umum Kombinasi Dua Level Dan Tiga Faktor ..........
17
4
Formula tablet matriks sustained release teofilin dengan matrik
EC dan HPMC dengan perbedaan tekanan kompresi ...................
17
5
Hasil pemeriksaan waktu hancur tablet lepas lambat teofilin .......
34
6
Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (%) dan harga
linieritasnya terhadap waktu dan akar waktu................................
37
7
Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (mg) dan
kecepatan pelepasan terhadap waktu .............................................
39
8
Hasil prediksi optimasi formula sediaan lepas lambat teofilin ......
43
ix
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1
Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara
pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan
lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan
tablet atau kapsul konvensional (immediate release) ....................
4
2
Disolusi obat dari suatu padatan matriks (Martin, dkk., 1993) .....
7
3
Struktur Molekul Teofilin, Teofilin Monohidrat C7H8N4O2.H2O,
BM 198,18 dan Anhidrat, BM 180,17 (Anonim, 1995) ................
12
4
Struktur molekul etilselulosa (Rowe, dkk, 2006) ..........................
13
5
Struktur HPMC (Rowe, dkk, 2006) ............................................
14
6
Histogram distribusi ukuran partikel (%) terhadap no ayakan
(mesh) ............................................................................................
25
7
Histogram waktu alir granul (detik) pada masing-masing
formula ..........................................................................................
26
8
Contour plot hubungan antara HPMC dan EC terhadap waktu
alir granul (dt) ................................................................................
Histogram sudut diam granul (α) pada masing-masing formula ...
27
10
Contour plot hubungan antara HPMC dan EC terhadap sudut
diam (derajat) .................................................................................
28
11
Histogram keseragaman bobot tablet dalam CV (%) pada
masing-masing formula .................................................................
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap keseragaman bobot tablet (CV%) .........
29
13
Histogram kekerasan tablet (kg) pada masing-masing formula ....
31
14
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kekerasan tablet .....................................
31
15
Histogram kerapuhan tablet (%) pada masing-masing formula ....
32
16
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kerapuhan tablet ....................................
33
9
12
x
28
30
17
Kurva baku kadar teofilin (mg%) terhadap absorbansi .................
34
18
Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap keseragaman kandungan tablet ..............
35
19
Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) ........
36
20
Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit)
37
21
Kurva pelepasan kadar teofilin terdisolusi (mg) terhadap akar
waktu (menit) .................................................................................
38
22
Contour plot hubungan matrik HPMC dan EC pada
tekanankompresi 5 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin ......
40
23
Histogram harga disolusi efisiensi (DE)360 % teofilin pada
masing-masing formula .................................................................
41
24
Contour plot hubungan HPMC dan EC pada tekanan kompresi
10 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin .................................
41
25
Contour plot hubungan HPMC, EC pada tekanan kompresi 5 kg
terhadap prediksi nilai-nilai optimum masing-masing respon ......
42
26
Contour plot formula optimum dari berbagai kombinasi HPMC,
EC pada tekanan kompresi 5 kg ....................................................
43
xi
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN:
STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN
MODEL FACTORIAL DESIGN
Suprapto, Gunawan Setiyadi
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta
Jl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102
Corresponding author: ibnusis2007@yahoo.co.id
RINGKASAN
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin memiliki
waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 – 20 µg/ml. Formulasi
sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih
seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin
kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang
selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001).
Polimer hidrofilik secara luas digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat
(modified-release) peroral. Berbagai macam polimer sintetik turunan selulosa diantaranya:
etilselulosa
(EC),
hidroksiprofil
metilselulose
(HPMC),
sodium-carboxymetilsellulose
(NaCMC), polimetilmetakrilat dan bahan–bahan alam seperti xanthan gum (XG), guar gum,
chitosan; telah banyak digunakan dalam berbagai penelitian. Dalam hal ini matrik hidrofilik akan
mengembang (swelling) dan mengalami erosi, kedua proses ini akan mengontrol kecepatan
pelepasan obat (Gohel & Panchal, 2002). Hasil penelitian optimasi dari Sa´nchez-Lafuente
(2002) diperoleh dapat diprediksikan profil pelepasan didanosin dari tablet matrik, Huang (2005)
pelepasan teofilin mengikuti kinetika orde nol dengan matrik HPMC-Na alginate. Hasil
penelitian Rao et al (2001) menunjukkan bahwa perbandingan Na diklofenak : HPMC: NaCMC
= 1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang mendekati orde nol (near zero-order release).
Sedangkan perbandingan Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934 = 1 : 2 : 1 memberikan pola
pelepasan yang lebih cepat. Sedangkan hasil penelitian Peh dan Wong (2000) menunjukkan
bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 :
4 memberikan pola pelepasan yang mendekati produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi kualitas fisik
maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin besar tekanan kompresi
maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga porositas tablet turun, akhibatnya
penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif semakin sulit; menurut persamaan Higuchi
porositas berpengaruh terhadap pelepasan obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada
penelitian ini diteliti pengaruh tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan
teofilin dari sediaan tablet matrik sustained release.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan masing–
masing bahan (EC dan HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained
release teofilin dan pola pelepasannya dan untuk endapatkan formula sediaan tablet matrik
sustained release teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan
HPMC tertentu yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi basah
yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah berturutturut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180 mg. Granul
diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam. Sedangkan tablet
diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur,
keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan dianalisis dengan
optimasi factorial design.
Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat
fisik tablet dan pola pelepasan teofilin. Kombinasi ketiganya memberikan interaksi pada masingmasing respon uji. Formula optimum sediaan tablet matrik sustained release teofilin berupa area
wilayah yang cukup luas, sebagai contoh pada tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg dan HPMC
100 mg menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam, keseragaman bobot (CV), kekerasan,
kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt;
34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakan
formula yang memenuhi semua persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatan
pelepasan mendekati teori dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.