Farmakologi Balik dan Jejaring untuk Pencarian Senyawa Aktif dari Jamu Antihiperkolesterolemia

FARMAKOLOGI BALIK DAN JEJARING UNTUK
PENCARIAN SENYAWA AKTIF DARI JAMU
ANTIHIPERKOLESTEROLEMIA

ADANI FAJRINA LUTHFI

DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2014

PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Farmakologi Balik dan
Jejaring untuk Pencarian Senyawa Aktif dari Jamu Antihiperkolesterolemia adalah
benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam
bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal
atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain
telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir
skripsi ini.

Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, September 2014
Adani Fajrina Luthfi
NIM G44100078

ABSTRAK
ADANI FAJRINA LUTHFI. Farmakologi Balik dan Jejaring untuk Pencarian
Senyawa Aktif dari Jamu Antihiperkolesterolemia. Dibimbing oleh RUDI
HERYANTO dan ARYO TEDJO.
Upaya pemanfaatan berbagai tanaman obat sebagai antihiperkolesterolemia
telah banyak dilakukan. Namun, belum diketahui senyawa aktif yang berperan
dalam mekanisme penghambatan secara molekular. Penelitian ini bertujuan
menemukan senyawa aktif antihiperkolesterolemia yang berperan dalam
penghambatan pembentukan kolesterol dari tanaman formula jamu bidara upas,
kemuning, kumis kucing, dan jati belanda melalui kajian farmakologi balik dan
jejaring. Senyawa aktif dicari berdasarkan analisis jejaring antara senyawa aktif
pada tanaman formula jamu terhadap senyawa aktif pada tanaman penuntun, efek
farmakologis, senyawa penuntun dan kemiripannya. Hasil evaluasi jejaring dan uji
drug likeness menunjukkan senyawa yang memiliki potensi antihiperkolesterol

ialah geraniol, asam kafeat, dan kaemferol. Aktivitas antihiperkolesterol dibuktikan
dengan penambatan molekular pada ketiga senyawa tersebut dan dapat dibuktikan
memiliki aktivitas antihiperkolesterol yang lebih baik dibandingkan inhibitor
standar.
Kata kunci: antihiperkolesterolemia, drug likeness, penambatan molekular

ABSTRACT
ADANI FAJRINA LUTHFI. Reversed Pharmacology and Network
Pharmachology for Screening Active Compounds of Antihypercholesterolemic
Herbs. Supervised by RUDI HERYANTO and ARYO TEDJO.
Efforts using variety of medicinal plants as antihypercholesterolemic have
been widely carried out. However, the active compounds are responsible in the
inhibition mechanism is not known yet. The aim of this study is to find the
antihypercholesterolemic active compounds that play a role in inhibiting cholesterol
accumulation from herbs of bidara upas, kemuning, kumis kucing, and jati belanda
through using reversed pharmacology and network pharmachology. The active
compound was searched based on an analysis of network between the active
compounds in herbs formula toward the active compounds in lead plants,
pharmacological effects, lead compounds and its similarity. The results of network
evaluation and drug likeness test showed that the compounds with

antihypercholesterol potential were geraniol, caffeic acid, and kaempferol. The
antihypercholesterol activities were verified by molecular docking of these three
compounds and can be proved to have antihypercholesterol activities which are
better than the standard inhibitor.
Keywords: antihypercholesterolemic, drug likeness, molecular docking

FARMAKOLOGI BALIK DAN JEJARING UNTUK
PENCARIAN SENYAWA AKTIF DARI JAMU
ANTIHIPERKOLESTEROLEMIA

Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains
pada
Departemen Kimia

DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR

2014 LUTHFI
ADANI FAJRINA

Judul Skripsi
Nama
NIM

: Farmakologi Balik dan Jejaring untuk Pencarian Senyawa Aktif
dari Jamu Antihiperkolesterolemia
: Adani Fajrina Luthfi
: G44100078

Disetujui oleh

Rudi Heryanto, SSi, MSi
Pembimbing I

Aryo Tedjo, SSi, MSi
Pembimbing II

Diketahui oleh

Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS
Ketua Departemen

Tanggal Lulus:

PRAKATA
Puji syukur penulis ucapkan kepada Allah SWT atas limpahan rahmat dan
karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya ilmiah dengan judul
Farmakologi Balik dan Jejaring untuk Pencarian Senyawa Aktif dari Jamu
Antihiperkolesterolemia.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Rudi Heryanto, SSi, MSi dan Aryo
Tedjo, SSi, MSi selaku pembimbing atas ilmu, arahan dan bimbingannya kepada
penulis selama melaksanakan penelitian ini. Penulis juga mengucapkan terima
kasih kepada Ayah, Ibu, dan seluruh keluarga atas dorongan semangat, doa dan
kasih sayangnya. Ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada Nurulita Sari,
Mulyati, Wulan Suci Pamungkas, dan Raodatul Jannah yang turut membantu
selama penelitian berlangsung. Penulis berharap karya ilmiah ini dapat bermanfaat
bagi perkembangan ilmu pengetahuan.

Bogor, September 2014
Adani Fajrina Luthfi

DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL

vi

DAFTAR GAMBAR

vi

DAFTAR LAMPIRAN

vi

PENDAHULUAN

1

Tujuan Penelitian
METODE

2
2

Alat dan Bahan

2

Metode Penelitian

2

HASIL DAN PEMBAHASAN

5

Pengumpulan Data (Data Mining)

5

Analisis Jaringan (Network)

6

Uji Drug Likeness

8

Penambatan Molekular

9

SIMPULAN DAN SARAN

14

Simpulan

14

Saran

14

DAFTAR PUSTAKA

14

LAMPIRAN

17

RIWAYAT HIDUP

28

DAFTAR TABEL

1
2
3
4
5

Hasil data mining
Hasil pembuatan jaringan
Hasil uji drug likeness
Hasil penambatan molekular
Interaksi ikatan hidrogen pada residu asam amino

6
8
9
11
12

DAFTAR GAMBAR
1

2

Jaringan
tanaman-CID
senyawa-efek-senyawa
lead-senyawa
kemiripan lead
Interaksi karboksilesterase dengan geraniol (a), asam kafeat (b),
kaemferol (c), dan simvastatin (d)

7
13

DAFTAR LAMPIRAN
1
2
3
4
5
6
7

Diagram alir penelitian
Hasil data mining
Hasil pembuatan jaringan
Protein dan ligan yang digunakan dalam penambatan molekular
Hasil optimisasi dan minimisasi energi protein
Hasil optimisasi dan minimisasi energi ligan
Hasil penambatan senyawa aktif berpotensi antihiperkolesterolemia

17
17
19
24
25
25
26

25

PENDAHULUAN
Sistem kardiovaskular merupakan sistem utama pada organisme yang
berfungsi untuk mempertahankan kualitas dan kuantitas cairan yang ada di dalam
tubuh agar tetap homeostatis. Organ penyusun sistem kardiovaskular terdiri atas
jantung, pembuluh darah, dan darah. Sistem kardiovaskular tersebut dapat
mengalami gangguan yang menyebabkan penyakit. Salah satu penyakit
kardiovaskular adalah hiperkolesterolemia. Hiperkolesterolemia merupakan
keadaan meningkatnya kadar kolesterol dalam darah. Faktor yang dapat
menyebabkan tingginya kadar kolesterol yaitu berkurangnya fungsi reseptor LDL
(Low Density Lipoprtotein), berkurangnya metabolisme kolesterol, dan
meningkatnya penyerapan kadar kolesterol (Wiryowidagdo dan Sitanggang 2008).
Hiperkolesterolemia dapat diobati dengan tanaman obat yang berpotensi sebagai
antihiperkolesterol. Contoh tanaman obat berpotensi antihiperkolesterolemia yaitu
teh hitam dan lidah buaya.
Berdasarkan penelitian Widowati et al (2011), teh hitam (Camelia sinensis)
berpotensi sebagai antihiperkolesterol karena mengandung katekin yang berfungsi
sebagai inhibitor enzim dalam proses biosintesis kolesterol. Lidah buaya (aloe vera)
juga berpotensi sebagai antihiperkolesterol karena mengandung senyawa
glukomanan yang dapat menurunkan kadar LDL, niasin yang berfungsi
menurunkan produksi VLDL (Very Low Density Lipoprtotein), vitamin A dan
Vitamin E pencegah oksidasi LDL, dan magnesium yang dapat meningkatkan
sekresi kolesterol (Sianipar dan Isnawati 2012). Namun beberapa penelitian
mengenai tanaman obat antihiperkolesterolemia belum diketahui mekanisme dan
senyawa aktif yang berperan penghambatan kolesterol secara molekular. Oleh
karena itu, perlu dilakukan studi mengenai mekanisme penghambatan senyawa
aktif tanaman terhadap molekul target penyebab penyakit hiperkolesterolemia.
Studi mekanisme penghambatan senyawa aktif tersebut dilakukan pada tanaman
hasil formulasi jamu Andriana (2013) yaitu bidara upas, jati belanda, kumis kucing,
dan kemuning yang telah diuji efektivitasnya sebagai antihiperkolesterolemia
terhadap zebrafish.
Pencarian senyawa aktif dan studi mekanisme penghambatan tersebut
dilakukan dengan menganalisis kemiripan senyawa pada tanaman formula jamu
terhadap senyawa antihiperkolesterolemia yang telah di uji secara klinik. Analisis
kemiripan senyawa dan mekanisme dilakukan dengan menggambarkan model
hubungan antara penyakit, tanaman, senyawa kimia pada tanaman, dan protein
penyebab penyakit. Ketika senyawa pada tanaman bidara upas, jati belanda, kumis
kucing, dan kemuning mempunyai senyawa yang mirip dengan senyawa penuntun
atau senyawa aktif pada tanaman antihiperkolesterol, maka senyawa yang terdapat
pada keempat tanaman tersebut memiliki potensi antihiperkolesterolemia.
Penentuan tanaman atau senyawa antihiperkolesterolemia hasil uji klinik yang
dijadikan acuan mekanisme dilakukan melalui pendekatan reversed pharmacology
dan networking pharmacology.
Reversed pharmacology merupakan strategi penemuan obat melalui
penelitian praklinik dan klinik yang kuat berdasarkan pengalaman atau studi
eksplorasi (Pathwardan dan Vaidya 2010). Reversed pharmacology tersebut
dilakukan dengan mencari tanaman lead yang berpotensi antihiperkolesterolemia

2
melalui pencarian data uji klinik tanaman dengan proses data mining. Data mining
merupakan proses pencarian pola atau informasi yang bermanfaat yang dapat
melibatkan ilmu statistik dan sistem database yang besar (Gunadi dan Sensuse
2012). Melalui data mining tersebut dapat diperoleh kumpulan senyawa kimia yang
berpotensi sebagai antihiperkolesterolemia. Kumpulan senyawa kimia tersebut
dapat memberikan efek sinergis (aktivitas farmakologis) dan efek antagonis
(toksisitas) jika dikombinasikan. Efek sinergis suatu senyawa dapat diketahui salah
satunya dengan pengujian setiap senyawa. Namun pengujian tersebut
membutuhkan biaya yang besar dan waktu yang lama sehingga tidak efektif dan
efisien. Oleh karena itu digunakan networking pharmachology untuk menentukan
senyawa yang memberikan efek sinergis.
Networking pharmacology bermanfaat untuk mengetahui interaksi antar
senyawa pada tanaman obat. Berdasarkan interaksi tersebut dapat diketahui
mekanisme hubungan penyakit, tanaman, senyawa kimia, dan protein target.
Networking pharmacology dibuat dengan menggunakan perangkat lunak
Cytoscape.
Selanjutnya dilakukan pengecekan kemiripan senyawa hasil
networking dengan tanaman indigenous hasil formulasi jamu Andriana (2013).
Pembuktian senyawa yang berpotensi sebagai antihiperkolesterolemia dari tanaman
indigenous tersebut dapat dilakukan dengan pengujian drug likeness dan
penambatan molekular menggunakan perangkat lunak MOE.

Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan menguji potensi aktivitas beberapa senyawa sebagai
antihiperkolesterolemia dan mencari senyawa aktif pada bidara upas, jati belanda,
kemuning dan kumis kucing yang mempunyai efek antihiperkolesterolemia melalui
kajian farmakologi balik dan jejaring.

METODE
Alat dan Bahan
Alat-alat yang digunakan yaitu perangkat lunak Cytoscape 32 bit, MOE
2008.10, seperangkat notebook Asus dengan spesifikasi random access memory
(RAM) 2 gigabyte dan Intel ULV Celeron 1007U Processor, modem Smartfren,
sistem operasi Microsoft Windows 8, situs National Center for Biotechnology
Information (NCBI), Kanaya Jamu IPB, Dictionary of Natural Products
CHEMnetBASE, ChemMine Tools, ClustalW2 (EBI), Swiss-Model Workspace,
Chemspider, Potential Drug Target Database (PDTD), RCSB Protein Data Bank
dan peramban Google Chrome.
Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan melalui tahapan data mining, pembuatan jaringan,
pengujian drug likeness, dan penambatan molekular. Data mining dilakukan dengan

3
mencari tanaman penuntun (lead) yang berpotensi dalam pengobatan penyakit
hiperkolesterolemia. Tanaman lead tersebut telah di uji secara klinik sehingga dapat
dicari senyawa aktifnya dan diperoleh senyawa dugaan. Pembuatan jaringan
dilakukan dari database hasil data mining. Selanjutnya dilakukan pengecekan
kesamaan atau kemiripan senyawa hasil networking dengan senyawa pada tanaman
asli (indigenous) hasil formulasi jamu Andriana (2013). Senyawa pada tanaman
indigenous tersebut kemudian diuji dengan drug likeness dan penambatan
molekular sehingga diperoleh tanaman indigenous potensial.
Data Mining
Proses data mining dilakukan dengan mencari tanaman berpotensi
antihiperkolesterolemia yang telah di uji klinik melalui pangkalan data
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Berdasarkan literatur yang tersedia, setiap
tanaman dicari informasinya mengenai pubmed id (PMID) dan efek. Selanjutnya
dicari senyawa aktif yang terdapat pada tanaman tersebut melalui pangkalan data
Kanaya
Jamu
IPB
(http://kanaya.naist.jp/jamu/sdatalist_gk.jsp)
dan
http://dnp.chemnetbase.com/. Setiap senyawa dicari nomor compound ID (CID)
melalui https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/. Dilakukan pula pencarian senyawa
lead
yang
memiliki
aktivitas
antihiperkolesterol
melalui
situs
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ dengan kata kunci hiperkolesterol dan penanda
hiperkolesterol seperti LDL dan HDL. Setelah itu pencarian kemiripan (similarity)
senyawa lead dilakukan melalui situs ChemMine Tools yang dikumpulkan dalam
bentuk CID. Pencarian CID dilakukan pula untuk senyawa aktif dari tanaman
formula jamu Andriana (2013) yaitu bidara upas, kemuning, kumis kucing, dan jati
belanda. Semua informasi tersebut dibuat database menggunakan Microsoft Excel
(Lampiran 2).
Pembuatan Jaringan (Networking)
Proses networking dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak
Cytoscape. Networking dilakukan dengan cara memasukkan database melalui
menu File kemudian Import, Networking, dan File database dipilih. Selanjutnya
source interaction dipilih berdasarkan tanaman dan target interaction dipilih
berdasarkan CID. Jaringan yang dihasilkan adalah tanaman-CID. Jenis visualisasi
yang dipilih yaitu organic. Warna dan bentuk dibedakan untuk setiap sumber dan
target. Pembuatan jaringan dilakukan pula untuk CID sebagai sumber dan efek
sebagai target (CID-efek). Kedua jaringan tersebut kemudian digabung melalui
menu Tools kemudian Merge Networks dan operasi yang dipilih adalah union.
Jaringan yang dihasilkan yaitu tanaman-CID-efek. Selanjutnya dilakukan
pembuatan jaringan dengan memilih CID senyawa lead sebagai sumber dan CID
senyawa kemiripannya (similar) sebagai target. Jaringan yang dihasilkan adalah
CID lead-CID senyawa kemiripannya. Jaringan tersebut kemudian digabung
dengan jaringan tanaman-CID-efek sehingga diperoleh satu jaringan yang
mencakup tanaman-CID-efek-senyawa lead-senyawa kemiripannya (Lampiran 3).
Analisis dilakukan dengan mencari senyawa aktif formula jamu pada jaringan yang
ada dan melihat hubungannya dengan efek dan senyawa yang ada pada jaringan.

4
Pengujian Drug Likeness
Drug likeness diuji berdasarkan ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme,
Eliminasi) yang dilakukan dengan menggunakan parameter “Rule of Five”
(Lipinski et al 2001). Rule of Five tersebut yaitu hidrogen donor ≤ 5, hidrogen
akseptor ≤ 10, bobot molekul < 500 g/mol, dan koefisien partisi oktanol-air (log P)
< 5. Setiap senyawa aktif harus memenuhi paramater tersebut agar memberikan
efek yang baik bagi tubuh. Pengujian tersebut dilakukan dengan cara melihat
Chemical
and
Physical
Properties
senyawa
aktif
pada
situs
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.
Penambatan Molekular Menggunakan MOE 2008.10
Penambatan molekular dilakukan dengan menentukan protein penyebab
penyakit. Pencarian protein dilakukan melalui situs Potential Drug Target
Database (PDTD) yaitu http://www.dddc.ac.cn/pdtd/search.phpp. Sekuens protein
tersebut kemudian dicari melalui situs www.ncbi.nlm.nih.gov dan disejajarkan
dengan menggunakan program Clustal W2 yang diakses melalui situs
http://www.ebi.ac.uk/inc/head.html. Hasil penyejajaran digunakan sebagai protein
target yang akan ditentukan struktur 3 dimensinya. Struktur 3 dimensi dicari dengan
menggunakan
Swiss
model
yang
diakses
melalui
situs
http://swissmodel.expasy.org. Struktur 3 dimensi protein diunduh dari hasil
permodelan homologi dalam format .pdb. Selanjutnya dilakukan optimisasi
geometri dan minimisasi energi struktur 3 dimensi protein menggunakan perangkat
lunak MOE dengan format pdb. Atom hidrogen pada struktur protein dimunculkan
dan dilakukan protonasi dengan program protonate 3D. Muatan parsial diatur
dengan menggunakan partial charge dan energi diminimumkan dengan medan
gaya Merck Molecular Forcefield 94x (MMFF94x). Protein disolvasi dalam fase
gas dan dengan muatan tetap kemudian dioptimisasi dengan gradien akar rerata
kuadrat (RMS) 0.05 kkal/Åmol. File hasil disimpan dalam format .moe.
Ligan yang digunakan untuk penambatan diperoleh dari Chemspider yang
dapat diakses melalui www.chemspider.com. Ligan yang digunakan merupakan
komponen bioaktif dalam tanaman formula jamu. Selanjutnya dilakukan optimisasi
geometri dan minimisasi energi struktur 3 dimensi ligan menggunakan perangkat
lunak MOE dengan format .mdb. Kandidat ligan disimpan dalam format .mol dan
dibuka dalam bentuk database viewer. Ligan di-wash dengan program compute,
muatan parsialnya disesuaikan, dan dioptimisasi menggunakan medan gaya
MMFF94x. Energi ligan diminimisasi menggunakan energy minimize dengan
gradien RMS 0.001 kkal/Åmol. File hasil disimpan dalam format .mdb.
Penambatan molekular dilakukan dengan program Compute-Simulation dock
pada MOE 2008.10. Digunakan metode penambatan triangle matcher dengan
pengulangan pembacaan energi tiap posisi 10 kali. Fungsi penilaian menggunakan
London dG dan refinement forcefield. Retain terakhir terhadap hasil refinement
sebanyak 1 kali menghasilkan 1 konformasi yang paling optimum dari tiap ligan.
Hasil perhitungan penambatan dilihat pada output dalam format viewer.mdb.
selanjutnya dilakukan analisis interaksi ligan-ptotein dengan parameter energi
bebas ikatan (ΔG), afinitas (pKi) tetapan inhibisi (Ki), dan ikatan hidrogen.
Kompleks protein-ligan yang dipilih adalah yang memiliki nilai energi ikatan dan
tetapan inhibisi terkecil untuk kemudian dibandingkan lebih lanjut dengan standar
inhibitor antihiperkolesterolemia.

5

HASIL DAN PEMBAHASAN
Pencarian bahan aktif dari jamu antihiperkolesterolemia dilakukan
berdasarkan prinsip farmakologi balik (reversed pharmachology) dan jejaring
(network pharmachology). Farmakologi balik digunakan untuk penemuan obat
dengan cara studi eksplorasi senyawa aktif yang telah diuji secara klinik.
Farmakologi balik memiliki tahapan yang berlawanan dengan pengembangan obat
secara umum sehingga dapat mengurangi toksisitas, meningkatkan efikasi, hemat
waktu, dan ekonomis. Tahapan farmakologi balik yaitu uji skala besar, sains terkait,
uji keamanan, uji preklinik, dan uji klinik (Khrisna et al 2013). Uji skala besar
dilakukan dengan mengumpulkan data (data mining) mengenai tanaman penuntun
(tanaman lead) yang mempunyai aktivitas antihiperkolesterolemia yang telah di uji
secara klinik. Tanaman tersebut kemudian dicari senyawa aktifnya dan
dihubungkan dengan sains terkait, seperti efek, interaksi dengan obat, dan kisaran
dosis. Selanjutnya dilakukan uji aktivitas senyawa yang dalam penelitian ini
menggunakan uji drug likeness dengan melihat ADME (Absorpsi, Distribusi,
Metabolisme, Eliminasi). Potensi senyawa aktif dalam menghambat protein
penyebab penyakit tersebut dapat diketahui melalui penambatan molekular.
Pencarian bahan aktif dilakukan pula dengan farmakologi jejaring (network
pharmacology). Menurut Hert et al (2008) farmakologi jejaring dapat membentuk
hubungan jaringan antara senyawa obat dan target. Farmakologi jejaring digunakan
untuk menemukan senyawa aktif pada tanaman penuntun (tanaman lead) atau
senyawa penuntun (senyawa lead) yang memiliki kandungan senyawa yang sama
dengan tanaman formula jamu sehingga dapat diketahui efek farmakologisnya.
Farmakologi jejaring dilakukan dengan membuat jaringan keterhubungan
antarsenyawa menggunakan Cytoscape.

Pengumpulan Data (Data Mining)
Tujuan dilakukannya data mining yaitu untuk menemukan pola atau
hubungan yang berarti dengan memeriksa sekumpulan data yang besar (Kusrini dan
Luthfi 2009). Data mining digunakan dalam mencari informasi mengenai tanaman
penuntun (lead) yang memiliki potensi antihiperkolesterolemia, senyawa aktif yang
dikandungnya, efek, dan CID senyawa tersebut (Tabel 1). Pencarian tanaman
berpotensi antihiperkolesterolemia dilakukan pada situs Pubmed dengan
menggunakan kata kunci “hypercholesterolemia and plant”. Tanaman lead yang
dipilih merupakan tanaman yang telah diuji secara klinik sehingga tidak toksik bagi
tubuh ketika digunakan sebagai obat. Berdasarkan pencarian tersebut diperoleh 43
jenis tanaman dengan efek yang tidak jauh berbeda (Lampiran 2). Efek utama pada
tanaman tersebut yaitu menurunkan kadar kolesterol, menurunkan LDL, dan
meningkatkan HDL. Masing-masing dari tanaman tersebut dicari senyawa aktif
yang terkandung didalamnya pada Kanaya Jamu IPB dan Chemnetbase. Pencarian
senyawa aktif tersebut dilakukan untuk mengetahui kandungan senyawa yang mirip
atau sama dengan senyawa pada tanaman formula jamu sehingga dapat mengetahui
mekanisme kerja dari senyawa formula jamu. Diperoleh senyawa aktif berjumlah
385 yang berasal dari 43 tanaman.

6
Tabel 1 Hasil data mining
No
1
2

Tanaman
Aronia
melanocarpa
Cynara
scolymus

Senyawa
antosianin
cynarin

seskuiterpen
lakton

3

Plukenetia
asam lemak
Huallabamba omega-3
asam lemak
omega-6

4

Aloe vera L

krisofanol

CID
145858

Efek
Menurunkan kadar
kolesterol
5281769 Menurunkan kadar
kolesterol total
Menurunkan LDL
Meningkatkan HDL
338659
Menurunkan kadar
kolesterol total
Menurunkan LDL
Meningkatkan HDL
56842239 Menurunkan kolesterol
total
Meningkatkan HDL
56842208 Menurunkan kolesterol
total
Meningkatkan HDL
10208
Menurunkan kolesterol
total
Menurunkan LDL
Meningkatkan HDL

...... dan seterusnya
Sumber: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
Dilakukan pula pencarian senyawa lead yang telah diketahui aktivitas
antihiperkolesterolnya melalui situs Pubchem. Tujuan dilakukan pencarian
senyawa lead yaitu untuk memperbesar peluang keterhubungannya dengan
senyawa formula jamu pada saat pembuatan jaringan dan mencari keterkaitannya
dengan senyawa aktif yang terkandung pada tanaman lead. Senyawa lead yang
diperoleh berjumlah 70. Senyawa lead tersebut kemudian dicari kemiripannya
(similarity) melalui situs Chemmine. Senyawa yang mempunyai kemiripan tersebut
diharapkan mempunyai aktivitas yang sama dengan senyawa lead sehingga dapat
memperbesar peluang keterhubungannya dengan senyawa formula jamu pada saat
pembuatan jaringan. Senyawa kemiripan lead yang diperoleh berjumlah 1983
senyawa. Selain itu dicari pula senyawa aktif yang terdapat pada tanaman formula
jamu, yaitu bidara upas, jati belanda, kemuning dan kumis kucing. Senyawa aktif
yang diperoleh berjumlah 72.

Analisis Jaringan
Pembuatan jaringan (networking) dilakukan untuk mempermudah dalam
visualisasi dan analisis jaringan. Sumber data yang digunakan untuk pembuatan
jaringan merupakan hasil data mining dari senyawa berpotensi
antihiperkolesterolemia, efek, senyawa lead, dan senyawa kemiripannya (Lampiran
3). Jaringan yang dibuat yaitu tanaman-CID senyawa, CID senyawa-efek,
gabungan tanaman-CID senyawa-efek, senyawa lead-kemiripannya, dan gabungan

7
tanaman-CID senyawa-efek-senyawa lead-kemiripan senyawa lead. Jaringan
tanaman-CID senyawa dibuat dengan menggunakan 43 tanaman sebagai sumber
dan 385 CID senyawa aktif tanaman sebagai target. Sebanyak 385 CID senyawa
aktif dibuat jaringan kembali dengan masing-masing efek farmakologis senyawa
tersebut sebagai jaringan CID senyawa-efek. Kedua jaringan tersebut kemudian
digabung menghasilkan jaringan tanaman-CID senyawa-efek. Jaringan leadkemiripan lead dibuat dengan menggunakan 70 senyawa lead sebagai sumber dan
1983 senyawa kemiripan lead sebagai target. Jaringan tesebut kemudian digabung
dengan jaringan tanaman-CID senyawa-efek sehingga menghasilkan jaringan
tanaman-CID senyawa-efek-senyawa lead-senyawa kemiripan lead (Gambar 1).

Keterangan:

= CID senyawa aktif
= Tanaman lead

= Efek
= Senyawa lead dan kemiripannya

Gambar 1 Jaringan tanaman-CID senyawa-efek-senyawa lead-senyawa kemiripan
lead
Jaringan yang dihasilkan tersebut digunakan untuk melihat keberadaan dan
keterhubungan senyawa aktif pada formula jamu dengan senyawa pada tanaman
lead dan senyawa lead. Berdasarkan jaringan tersebut tanaman formula jamu yang
memiliki keterhubungan dengan tanaman lead dan senyawa lead yaitu kemuning,
kumis kucing, dan jati belanda. Senyawa aktif pada tanaman tersebut yang memiliki
keterhubungan dengan jaringan, yaitu geraniol, asam kafeat, beta sitosterol, dan
kaemferol. Tabel 2 menunjukkan senyawa geraniol yang terkandung pada tanaman

8
formula jamu Kemuning (Murraya paniculata) terkandung pula pada Allium
sativum yang merupakan tanaman lead dengan efek menurunkan kolesterol,
menurunkan LDL, dan meningkatkan HDL (Sobenin et al. 2008). Oleh karena itu,
kemuning diduga berpotensi antihiperkolesterol melalui efek yang sama dengan
Allium sativum. Begitu pula dengan kumis kucing yang mempunyai kandungan
senyawa yang sama dengan Ginkgo Biloba. Berdasarkan hasil jaringan tersebut
geraniol, asam kafeat, beta sitosterol, dan kaemferol memiliki potensi
antihiperkolesterol. Namun, potensi setiap senyawa tersebut harus di uji melalui
pengujian drug likeness dan penambatan molekular.
Tabel 2 Hasil pembuatan jaringan
No

Tanaman
formula jamu

Senyawa
formula
jamu

Tanaman
lead

Efek
Menurunkan
kolesterol,
menurunkan LDL,
meningkatkan
HDL
Menurunkan
kolesterol,
menurunkan LDL,
meningkatkan
HDL

Senyawa
lead

1

Kemuning
(Murraya
paniculata)

Geraniol

Allium
sativum

2

Kumis kucing
(Orthosiphon
stamineus)

Asam
kafeat

Cynara
scolymus

Asam
kafeat

Actinidia
chinensis

Meningkatkan
HDL

-

Beta
sitosterol

Ginkgo
biloba

Menurunkan
kolesterol

gammasitosterol

Kaemferol

Ginkgo
biloba

Menurunkan
kolesterol

3
4

Kumis kucing
(Orthosiphon
stamineus)
Jati belanda
(Guazuma
ulmifolia)

-

-

-

Uji Drug Likeness
Pengujian drug likeness dilakukan pada senyawa geraniol, asam kafeat, beta
sitosterol, dan kaemferol berdasarkan ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme,
Eliminasi). Uji drug likeness perlu dilakukan untuk melihat keefektifan kelarutan
senyawa di dalam tubuh sehingga dapat terabsorbsi dengan baik (Lipinski 2000).
Pengujian tersebut dilakukan dengan parameter “Rule of Five”, yaitu hidrogen
donor ≤ 5, hidrogen akseptor ≤ 10, bobot molekul < 500 g/mol, dan koefisien partisi
oktanol-air (log P) < 5 (Lipinski et al. 2001). Berdasarkan parameter tersebut
senyawa yang memenuhi aturan Rule of Five yaitu geraniol, asam kafeat dan
kaemferol (Tabel 3).

9
Tabel 3 Hasil uji drug likeness
No
1
2
3
4

Senyawa
Beta sitosterol
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol

BM (g/mol)
414,7067
154,2493
180.157,0000
286,2363

H donor H akseptor
1
1
1
1
3
4
4
6

Log P
9,30
2,90
1,20
1,90

Senyawa geraniol, asam kafeat, dan kaemferol kemudian di uji dengan penambatan
molekular untuk mengetahui ikatan yang terbentuk dengan protein target penyebab
penyakit hiperkolesterolemia.

Penambatan Molekular
Penambatan molekular dilakukan untuk memprediksi orientasi ikatan antara
senyawa aktif dengan protein target sehingga membentuk kompleks yang stabil dan
memiliki potensi sebagai obat. Protein target yang akan digunakan dicari melalui
situs Potential Drug Target Database (PDTD). Penambatan dilakukan berdasarkan
pencarian sisi aktif protein yang dapat berikatan dengan senyawa aktif (ligan).
Orientasi ikatan diprediksi bedasarkan hasil evaluasi nilai energi dari konformasi
ikatan yang berbeda-beda dengan menggunakan fungsi penilaian tertentu (Huang
dan Zou 2007). Ligan yang digunakan dalam penambatan molekular ini yaitu
geraniol, asam kafeat, dan kaemferol. Pensejajaran sekuens protein dilakukan
sebelum penambatan menggunakan Clustal W2 dengan tujuan melihat perbedaan
antar sekuens dan menentukan protein yang akan digunakan untuk penambatan
(Zusapa 2013). Protein dan ligan yang digunakan untuk penambatan dioptimisasi
dan di minimisasi energinya dengan tujuan menghilangkan interaksi yang tidak
disukai dari struktur sehingga dihasilkan struktur yang stabil. Struktur yang stabil
ditandai dengan nilai kalor pembentukan (ΔHf) yang kecil (Fitriasari et al. 2008).
Optimisisasi dan minimisasi energi pada protein dilakukan dengan
penambahan atom hidrogen, protonasi, pengaturan muatan parsial dan minimisasi
energi. Penambahan atom hidrogen dilakukan karena terdapat kemungkinan
hilangnya atom hidrogen pada saat kristalisasi yang dapat mempengaruhi interaksi
(Zusapa 2013). Selanjutnya protein di protonasi sehingga berubah menjadi keadaan
terionisasi. Penambahan muatan parsial menyebabkan muatan protein terprotonasi
sesuai dengan keadaan alaminya sehingga proses penambatan akan berjalan sesuai
dengan keadaan sebenarnya. Energi protein di minimukan dengan medan gaya
Merck Molecular Forcefield 94x (MMFF94x) karena kepekaannya yang tinggi
terhadap optimisasi geometri protein dengan inhibitor (Paningrahi dan Desiraju
2007). Solvasi protein dalam fase gas menyebabkan hilangnya energi solvasi. Hal
tersebut perlu dilakukan karena dalam proses penambatan protein dibuat dalam
keadaan kaku (Fadilah 2010). Proses optimisasi protein dilakukan dengan gradien
akar rerata kuadrat (RMS) 0.05 kkal/Åmol karena sesuai untuk protein yang
memiliki bobot molekul yang besar. Semakin besar suatu molekul maka efek sterik
yang dihasilkan semakin tinggi sehingga nilai RMS gradien harus semakin besar.
Protein yang telah dioptimisasi dan minimisasi mengalami penurunan nilai ΔHf
(Lampiran 5) sehingga menjadi lebih stabil dan dapat ditambatkan dengan ligan.

10
Optimisasi ligan dilakukan dengan wash untuk memperbaiki struktur ligan
dan posisi atom hidrogen. Optimisasi dan minimisasi energi dilakukan dengan
medan gaya Merck Molecular Forcefield 94x (MMFF94x) dan RMS gradien 0.001
kkal/Åmol. Ligan yang telah di optimisasi memiliki nilai ΔHf yang lebih rendah
dibandingkan sebelum di optimisasi (Lampiran 6) Oleh karena itu ligan dapat
ditambatkan dengan protein karena telah berada dalam keadaan yang stabil.
Proses penambatan ligan dengan protein menggunakan metode triangle
matcher untuk menghasilkan orientasi ikatan yang maksimal berdasarkan gerak
acak ligan pada sisi aktif protein. London dG dipilih dalam fungsi penilaian untuk
mengestimasi nilai energi bebas gibs (ΔG) dari proses penambatan. Refinement
dilakukan dengan menggunakan forcefield agar diperoleh hasil yang lebih akurat.
Nilai tersebut dibandingkan dengan standar inhibitor hiperkolesterolemia untuk
mengetahui aktivitas penghambatannya. Proses penambatan dilakukan
menggunakan 8 protein, 3 ligan, dan 6 standar inhibitor hiperkolesterolemia
(Lampiran 7). Standar inhibitor yang digunakan yaitu simvastatin (Isaacsohn et al.
2003), orlistat (Adisakwattana et al. 2012), cyclooctatin (Aoyagi et al. 1992),
guggulsterone (Cui et al. 2003), 5-benzylidenerhodanine (Heng et al. 2011), dan
avasimibe (Llaverias et al. 2003). Penambatan molekular akan menghasilkan nilai
energi bebas gibs (ΔG), konstanta inhibisi, afinitas, dan ikatan yang terbentuk
secara simulasi (Gohlke et al. 2000).
Indikator proses penambatan yang baik dapat dilihat dengan membandingkan
nilai energi bebas gibs (ΔG), konstanta inhibisi, afinitas, dan jumlah ikatan hidrogen
terhadap standar inhibitor. Ikatan pembentukan kompleks yang kuat ditandai
dengan nilai ΔG yang rendah, konstanta inhibisi rendah, afinitas yang tinggi, dan
banyaknya jumlah ikatan hidrogen. Hasil penambatan menunjukkan ligan geraniol
memiliki aktivitas penghambatan kolesterol yang lebih baik dibandingkan standar
inhibitor pada protein karboksilesterase, bile salt activated lipase, dan
oksidoskualen siklase. Penghambatan kolesterol pada ligan kaemferol dapat
dilakukan pada semua protein, tetapi aktivitas penghambatan yang lebih baik
dibandingkan standar inhibitor terdapat pada protein karboksilesterase, bile salt
activated lipase, oksidoskualen siklase, HMG KoA reduktase, dan ACAT. Selain
itu, ligan asam kafeat memiliki aktivitas penghambatan yang lebih baik dari standar
pada protein karboksil esterase, bile salt activated lipase, dan oksidoskualen siklase.
Aktivitas penambatan ketiga ligan tersebut lebih baik dibandingkan standar
inhibitor karena memiliki nilai ΔG yang rendah, afinitas yang kuat, dan tetapan
inhibisi yang rendah. Energi bebas gibs (ΔG) menunjukkan kekuatan dan kestabilan
pembentukan kompleks antara ligan dengan protein. Semakin kecil nilai energi
bebas gibs, kompleks yang terbentuk akan semakin stabil. Kompleks ikatan
terstabil pada ligan geraniol dengan ΔG terkecil diperoleh pada penambatan dengan
protein bile salt activated lipase yaitu -8,9672 kJ/mol, sedangkan pada ligan
kaemferol diperoleh pada penambatan dengan HMG KoA reduktase yaitu -13,6758
kJ/mol. Ligan asam kafeat memiliki nilai ΔG terendah -10,0000 kJ/mol yang
diperoleh dari penambatan dengan protein oksidoskualen siklase (Tabel 4).
Afinitas (pKi) menunjukkan kemampuan ligan dalam mengikat protein
target. Semakin besar nilai afinitas, kompleks protein dengan ligan akan semakin
kuat. Nilai tetapan inhibisi (Ki) menunjukkan kekuatan ikatan pembentukan
kompeks. Kompleks protein dengan ligan memiliki ikatan yang kuat jika nilai

11
tetapan inhibisi semakin kecil. Selain itu, tetapan inhibisi juga menunjukkan
konsentrasi ligan yang dibutuhkan untuk menghambat protein (Kurnia 2013).
Tabel 4 Hasil penambatan molekular
No
1

2

3

4

5

6

7

8

Protein

Ligan

Geraniol
Asam kafeat
Karboksilesterase
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Bile-salt-activated Asam kafeat
Lipase
Kaempferol
Orlistat
Geraniol
Asam kafeat
Lisofosfolipase
Kaempferol
Cyclooctatin
Geraniol
Asam kafeat
Farnesoid X
reseptor
Kaempferol
Guggulsterone
Geraniol
Asam kafeat
Kolesterol
Kaempferol
esterase
5benzylidenerhod
anine
Geraniol
Asam kafeat
Oksidoskualen
siklase
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
HMG KoA
reduktase
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
ACAT
Kaempferol
Avasimibe

ΔG
(kj/mol)
-7,7355
-9,0188
-9,1973
-7,2506
-8,9672
-9,7606
-12,8757
-7,6222
-8,2195
-9,7704
-12,1363
-10,3632
-7,1686
-8,2763
-9,0197
-6,1796
-6,5786
-12,4671
-9,2008

Afinitas
(pKi)
5,2990
7,2730
8,1800
5,2100
5,7950
8,3690
9,2490
4,5910
5,7390
9,1450
6,2040
6,7850
4,0770
5,9000
5,4130
6,8580
4,4170
7,7440
5,7360

Ki (μM)
5,02 × 10-6
5,33 × 10-8
6,61 × 10-9
6,17 × 10-6
1,60 × 10-6
4,28 × 10-9
5,64 × 10-10
2,56 × 10-5
1,82 × 10-6
7,16 × 10-10
6,25 × 10-7
1,64 × 10-7
8,38 × 10-5
1,26× 10-6
3,86 × 10-6
1,39 × 10-7
3,82 × 10-5
1,88 × 10-8
1,84 × 10-6

-7,3767
-6,6260
-10,0000
-10,3353
-6,1955
-4,9741
-13,6758
-6,1404
-7,6146
-6,8920

7,6340
23,9830
25,8200
24,9210
23,4580
4,2040
8,0430
4,8600
5,9230
4,7890

2,32 × 10-8
1,04 × 10-24
1,51× 10-26
1,19 × 10-25
3,48 × 10-24
6,25 × 10-5
9,06 × 10-9
1,38 × 10-5
1,19 × 10-6
1,63 × 10-5

Interaksi yang dapat diidentifikasi dari kompleks ligan dengan protein yaitu
ikatan hidrogen. Ikatan hidrogen terjadi antara hidrogen dengan atom elektronegatif
O, N, dan F (Bruice 2003). Jumlah ikatan hidrogen menunjukkan kekuatan interaksi
ligan dengan protein. Berdasarkan Tabel 5, ligan geraniol, asam kafeat, dan
kaemferol memiliki jumlah ikatan hidrogen yang sama atau lebih banyak

12
dibandingkan dengan standar inhibitor. Hal tersebut menunjukkan ketiga ligan
memiliki kekuatan interaksi yang sama dengan standar inhibitor.
Tabel 5 Interaksi ikatan hidrogen pada residu asam amino
Protein

Ligan
Geraniol

Asam kafeat
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Bile-salt-activated Asam kafeat
Lipase
Kaempferol
Orlistat
Geraniol
Asam kafeat
Lisofosfolipase
Kaempferol
Cyclooctatin
Geraniol
Asam kafeat
Farnesoid X
reseptor
Kaempferol
Guggulsterone
Geraniol
Asam kafeat
Kolesterol
Kaempferol
esterase
5benzylidenerhodanine
Geraniol
Asam kafeat
Oksidoskualen
siklase
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
HMG KoA
reduktase
Kaempferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
ACAT
Kaempferol
Avasimibe
Karboksilesterase

Residu Asam Amino
Arg 346
Arg 356, Arg 381, Glu 357,
Glu 357
Lys 530, Lys 530, Ser 405
Gly 489
Asn 341, Lys 405
Lys 198, Lys 198
Lys 468, Thr 472, Tyr 476
Arg 237, Asp 207
Ser 7, Thr 8
Thr 8
Met 6, His 55, Thr 8
Gln 102, Thr 8
His 294, Met 290
Arg 331, Met 265
Arg 227, Asp 228, Glu 225
His 294
Asp 149
Arg 446, His 345, Val 449
Asn 40, Glu 37, Lys 25
Lys 405
His 232, Phe 696, Trp 581
His 232, Phe 696, Trp 581
His 232, Phe 696, Trp 581
Gly 509, Trp 221
Glu 466
Ala 751, Asn 755, Lys 735,
Lys 735
Leu 596
Met 366
Lys 338, Lys 338

Σ Ikatan
H
1
4
3
1
2
2
3
2
2
1
3
2
2
2
3
1
1
3
3
1
3
3
3
2
1
4
1
1
2

Interaksi protein karboksilesterase dengan ligan ditunjukkan pada Gambar 3. Ikatan
hidrogen terbentuk antara residu Arg 346 dengan atom O dari gugus –OH pada geraniol
(Gambar 3a), residu Arg 356 dengan atom O, Arg 381 dengan atom O, dan Glu 357
dengan atom H dari gugus -OH pada asam kafeat (Gambar 3b). Gambar 3c
menunjukkan ikatan pada kaemferol terbentuk antara residu Lys 530 dengan atom

13
O, Lys 530 dengan atom OH, dan Ser 405 dengan atom H. Standar inhibitor
simvastatin menunjukkan ikatan dengan residu Gly 489 dengan atom H dari gugus
–OH (Gambar 3d).

(a)

(c)

(b)

(d)

Gambar 3 Interaksi karboksilesterase dengan geraniol (a), asam kafeat (b),
kaemferol (c) dan simvastatin (d)

14

SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Metode farmakologi balik dan jejaring dapat digunakan untuk menguji
potensi aktivitas suatu senyawa. Hasil penambatan molekular pada 8 protein target
menunjukkan senyawa aktif formula jamu, yaitu geraniol, asam kafeat, dan
kaemferol memiliki energi bebas gibbs (ΔG), afinitas (pKi), dan tetapan inhibisi (Ki)
yang lebih baik dibandingkan standar inhibitor hiperkolesterolemia. Oleh karena
itu geraniol, asam kafeat, dan kaemferol memiliki potensi sebagai
antihiperkolesterolemia. Proses penghambatan kolesterol senyawa tersebut diduga
dilakukan dengan menurunkan kadar kolesterol, menurunkan LDL, dan
meningkatkan HDL. Selain itu dapat diketahui pula bahwa tanaman Allium
sativum, Cynara scolymus, Actinidia chinensis, dan Ginkgo biloba memiliki potensi
antihiperkolesterolemia melalui mekanisme penghambatan yang sama dengan
tanaman formula jamu, yaitu Kemuning (Murraya paniculata), Kumis kucing
(Orthosiphon stamineus), dan Jati belanda (Guazuma ulmifolia).

Saran
Hasil yang diperoleh merupakan prediksi dengan metode komputasi. Oleh
karena itu, senyawa geraniol, asam kafeat, dan kaemferol perlu di uji lebih lanjut
baik secara in vitro maupun in vivo untuk membuktikan aktivitasnya dalam
menghambat kolesterol.

DAFTAR PUSTAKA
Adisakwattana S, Intrawangso J, Hemrid A, Chanathong B, Mäkynen K. 2012.
Extracts of edible plants inhibit pancreatic lipase, cholesterol esterase and
cholesterol micellization, and bind bile acids. Food Technol. Biotechnol. 50
(1): 11–16.
Andriana IP. 2013. Formulasi jamu baru antikolesterol melalui studi bioinformatika
pangkalan data jamu dengan zebrafish sebagai hewan model [skripsi]. Bogor
(ID): Institut Pertanian Bogor.
Aoyagi T, Aoyama T, Kojima F, Hattori S, Honma Y, Hamada M, Takeuchi T.
1992. Cyclooctatin, a new inhibitor of lisofosfolipase, produced by
Streptomyces melanosporofaciens MI6 14-43F2. J. Antibiot. 45 (10): 15871591.
Bruice P. 2003. Organic Chemistry. Ed ke-4. New Jersey (US): Prentice Hall.
Cui J, Li H, Zhao A, Lew J, Yu J, Sahoo S, Meinke P, Royo I, Fernando P, Wright
S. 2003. J. Biol. Chem. 278 (12):10214-10220.doi: 10.1074/jbc.M209323200
Fadilah. 2010. Penapisan senyawa bioaktif dari suku Zingiberaceae sebagai
penghambat neuraminidase virus influenza A (H1N1) melalui pendekatan
docking [tesis]. Depok (ID): Universitas Indonesia.

15
Fitriasari A, Wijayanti NK, Ismiya N, Dewi D, Kundarto W, Sudarmanto BSA,
Meiyanto E. 2008. Studi potensi kurkumin dan analognya sebagai selective
estrogen receptor modulators (SERMs): docking pada reseptor estrogen β.
Pharmacon. 9:27-32.
Gunadi G, Sensuse DI. 2012. Penerapan metode data mining market basket analysis
terhadap data penjualan produk buku dengan menggunakan algoritma apriori
dan frequent pattern growth (fp-growth): studi kasus percetakan PT.
Gramedia. J Telematika MKOM. 4 (1): 118-132.
Gohlke, H., Hendlich, M. and Klebe, G. (2000) Knowledge-based Scoring Function
to Predict Protein-Ligand Interactions. J Mol Biol. 295: 337-356.
Heng S, Tieu W, Hautmann S, Kuan K, Pedersen DS, Pietsch M, Gutschow M,
Abell AD. 2011. Bioorg Med Chem. 19 (24):7453-63.doi: 10.1016/j.bmc.
Hert J, Keiser MJ, Irwin JJ, Oprea TI, Shoichet BK. 2008. Quantifying the
relationships among drug classes. J Chem Inf Model. 48(4): 755–765. doi:
10.1021/ci8000259
Huang S, Zou X. 2007. Efficient molecular docking of NMR structures: application
to HIV-1 protease. J Prot Sci. 16:43-51. doi:10.1110/ps.062501507
Isaacsohn J, Hunninghake D, Schrott H, Dujovne CA, Knopp R, Weiss SR, Bays
H, Crouse JR, Davidson MH, Keilson LM et al. 2003. Effects of simvastatin,
an HMG-CoA reductase inhibitor, in patients with hypertriglyceridemia. Clin
Cardiol. 26 (1):18-24.
Krishna P, Margaret TM, Revathi B, Brahmaiah B, Nama S, Desu PK. Reverse
pharmacology and systems approaches for drug discovery and development.
Int J Pharm Res Bio-Sci. 2 (3): 173-184.
Kurnia H. 2013. Studi komponen aktif temu lawak terhadap patogenesis kanker
kolorektum jalur protein induser dengan penambatan molekular [skripsi]. Bogor
(ID): Institut Pertanian Bogor.
Kusrini, Luthfi ET. 2009. Algoritma Data Mining. Yogyakarta: Andi Offse.
Llaverias G, Laguna JC, Alegret M. 2003. Pharmacology of the ACAT inhibitor
avasimibe (CI-1011). Cardiovasc Drug Rev. 21 (1):33-50.
Lipinski CA. 2000. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor
permeability.J
Pharmacol
Toxicol
Methods.
44
(1):
235249. doi:10.1016/S1056
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. 2001. Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings. Adv. Drug Del. Rev. 46 (1): 3–26. doi:
10.1016/S0169-409X(00)00129-0
Paningrahi SK, Desiraju GR. 2007. Strong and weak hydrogen bonds in the
protein-ligand interface. Proteins Struct Funct Bioinf. 67:128-141. doi:
10.1002/prot.21253
Pathwardan B, Vaidya ADB. 2010. Natural products drug discovery: accelerating
the clinical candidate development using reverse pharmachology approach.
Indian J Exp Biol. 4 : 220-227
Sianipar Y, Isnawati M. 2012. Pengaruh pemberian jus lidah buaya (aloe vera)
terhadap kadar kolesterol High Density Lipoprotein (HDL) dan Low Density
Lipoprotein (LDL). J Nutr Coll. 1 (1): 747-761.
Sobenin IA, Andrianova IV, Demidova ON, Gorchakova T, Orekhov AN. 2008.
Lipid lowering effects of time released garlic powder tablets in double

16
blinded placebo controlled randomized study. J Atheroscler Thromb. 15(6):
334-338.
Widowati W, Herlina T, Ratnawati H, Mozef T, Immanuel V. 2011. Potency of
antioxidant, anticholesterol and platelet antiaggregation of black tea
(Camelia sinensis). Bul. Littro. 22 (1):74-83.
Wiryowidagdo S, Sitanggang M. 2008. Tanaman Obat untuk Penyakit Jantung,
Darah Tinggi, & Kolesterol. Jakarta (ID): Agromedia Pustaka.
Zusapa GA. 2013. Studi komponen aktif temu lawak terhadap patogenesis kanker
kolorektum jalur protein β-katenin dengan penambatan molekular [skripsi].
Bogor (ID): Institut Pertanian Bogor.

17
Lampiran 1 Diagram alir penelitian
Penyakit
Pencarian data uji klinik tanaman, senyawa
aktif, CID, dan efek
Data mining
Pembuatan jaringan (networking)
Senyawa aktif berpotensi
antihiperkolesterolemia
Uji drug likeness
Senyawa aktif berpotensi
antihiperkolesterolemia dengan
sifat farmakokinetk
Penambatan molekular

Senyawa aktif formula jamu
dengan aktivitas
antihiperkolesterol

Mekanisme penghambatan
kolesterol

Lampiran 2 Hasil data mining
Senyawa aktif dan CID
No
1
2

Tanaman lead
Aronia melanocarpa
Cynara scolymus
Cynara scolymus
Cynara scolymus
Cynara scolymus
..............

Senyawa
antosianin
cynarin
seskuiterpen lakton
beta karoten
lutein

CID
145858
5281769
338659
5280489
5281243

18
CID senyawa dan efek
NO Senyawa
Antosianin
1 Antosianin
Antosianin
Cynarin
Cynarin
Cynarin
2
Seskuiterpen lakton
Seskuiterpen lakton
Seskuiterpen lakton
.........

CID
145858
145858
145858
5281769
5281769
5281769
338659
338659
338659

Efek
Menurunkan kadar kolesterol
Menurunkan peroksidasi lipid
Meningkatkan fluiditas membran
Menurunkan kadar kolesterol total
Menurunkan LDL
Meningkatkan HDL
Menurunkan kadar kolesterol total
Menurunkan LDL
Meningkatkan HDL

Senyawa lead
No
1
2
3
4
5
6

Senyawa lead
ciprofibrate
gamma-oryzanol
laminaran
ginsenoside Rb2
gamma-oryzanol
niasin

CID
73417183
51346127
46173707
44575879
24871484
23686395

........

CID senyawa lead dan kemiripannya
No CID senyawa lead
1 73417183
2 51346127

3 49849431

CID senyawa kemiripannya
70292214
12313778
5282164
656584
89468
24871484
67356438
45040400
25241319
25241289

19
Lampiran 3 Hasil pembuatan jaringan
Jaringan tanaman-CID

Keterangan:
= CID senyawa aktif
= Tanaman lead

20
Jaringan CID senyawa-efek

Keterangan:
= CID senyawa aktif
= Efek

21
Jaringan gabungan tanaman, CID, dan efek

Keterangan:
= Efek
= CID senyawa aktif
= Tanaman lead

22
Jaringan senyawa lead dan kemiripannya

Keterangan:
= Senyawa lead dan kemiripannya

23
Jaringan gabungan tanaman, CID, dan efek dengan senyawa lead dan kemiripannya

24
Lampiran 4 Protein dan ligan yang digunakan dalam penambatan molekular
No

Protein
1

Karboksilesterase

2

Bile-salt-activated
Lipase

3

Lisofosfolipase

4

Farnesoid X reseptor

5

Kolesterol esterase

6

Oksidoskualen siklase

7

HMG KoA reduktase

8

ACAT

Ligan
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Orlistat
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Cyclooctatin
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Guggulsterone
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
5-benzylidenerhodanine
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Avasimibe

25
Lampiran 5 Hasil optimisasi dan minimisasi energi protein
No
1
2
3
4
5
6
7
8

Protein
Karboksilesterase
Bile-salt-activated Lipase
Lisofosfolipase
Farnesoid X reseptor
Kolesterol esterase
Oksidoskualen siklase
HMG KoA reduktase
ACAT

ΔHf (kkal/mol)
sebelum optimasi
setelah optimasi
12.388,2050
-32.780,1539
12.208,5615
-33.975,6878
4.837,0811
-13.505,4206
8.510,8000
-23.161,6083
12.208,5615
-34.176,9830
16.151,2767
-59.095,4440
13.958,0392
-53.906,9354
18.255,6910
-78.080,4491

Lampiran 6 Hasil optimisasi dan minimisasi energi ligan
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9

Ligan
Geraniol
Asam kafeat
Kaemferol
Simvastatin
Orlistat
Cyclooctatin
Guggulsterone
5-benzylidenerhodanine
Avasimibe

ΔHf (kkal/mol)
sebelum optimasi setelah optimasi
76,1539
9,9389
34,4347
17,5507
1.313.608,0000
48,6364
175,9604
60,7928
2.138,1026
15,1591
6.648,5989
113,5921
96.534,4233
76,8207
385,1454
25,1145
4.949,7141
115,0741

No

1

2

3

4

Protein

Karboksilesterase

Bile-salt-activated
Lipase

Lisofosfolipase

Farnesoid X reseptor

Ligan

ΔG (kj/mol)

Geraniol

-7,7355

Asam kafeat
Kaempferol

-9,0188
-9,1973

Simvastatin

Afinitas
(pKi)

Ki (μM)

26

Lampiran 7 Hasil penambatan senyawa aktif yang berpotensi antihiperkolesterolemia
Σ Ikatan
H

Efisiensi

Residu Asam Amino

5,2990

5,02 × 10

-6

0,4820

1

7,2730

5,33 × 10-8

0,5590

Arg 346
Arg 356, Arg 381, Glu 357, Glu
357

8,1800

6,61 × 10-9

0,3900

Lys 530, Lys 530, Ser 405

3

-7,2506

5,2100

6,17 × 10

-6

0,1740

Gly 489

1

Geraniol

-8,9672

5,7950

1,60 × 10-6

0,5270

Asn 341, Lys 405

2

Asam kafeat

-9,7606

8,3690

-9

0,6440

Lys 198, Lys 198

2

Kaempferol

-12,8757

9,2490

4,28 × 10
5,64 × 1010

0,4400

Lys 468, Thr 472, Tyr 476

3

2,56 × 10

-5

0,1310

Arg 237, Asp 207

2

-6

0,5220

Ser 7, Thr 8

2

Orlistat

-7,6222

Geraniol

-8,2195

5,7390

1,82 × 10

Asam kafeat

-9,7704

9,1450

7,16 × 10-10

Kaempferol

-12,1363

Cyclooctatin

-10,3632

Geraniol

4,5910

4

0,7030

Thr 8

1

6,2040

6,25 × 10

-7

0,2950

Met 6, His 55, Thr 8

3

6,7850

1,64 × 10-7

0,2950

Gln 102, Thr 8

2

-7,1686

4,0770

8,38 × 10

-5

0,3710

His 294, Met 290

2

Asam kafeat

-8,2763

5,9000

1,26× 10-6

Kaempferol

-9,0197

Guggulsterone

-6,1796

0,4540

Arg 331, Met 265

2

5,4130

3,86 × 10

-6

0,2480

Arg 227, Asp 228, Glu 225

3

6,8580

1,39 × 10-7

0,2980

His 294

1

5

6

7

8

Cholesterol
esterase

Oksidoskualen
siklase

HMG KoA
reduktase

ACAT

Geraniol

-6,5786

Asam kafeat

-12,4671

Kaempferol

-9,2008

5-benzylidenerhodanine

-7,3767

Geraniol

-6,6260

23,9830

1,04 × 10

Asam kafeat

-10,0000

25,8200

1,51× 10-26

Kaempferol

-10,3353

Simvastatin

-6,1955

Geraniol
Asam kafeat

-4,9741

Kaempferol

-13,6758
-6,1404

4,4170

3,82 × 10-5

0,4020

Asp 149

1

7,7440

1,88 × 10

-8

0,5960

Arg 446, His 345, Val 449

3

5,7360

1,84 × 10

-6

0,2730

Asn 40, Glu 37, Lys 25

3

7,6340

2,32 × 10-8

0,5450

Lys 405

1

0,2580

His 232, Phe 696, Trp 581

3

-24

0,2720

His 232, Phe 696, Trp 581

3

24,9210

1,19 × 10

-25

0,2420

His 232, Phe 696, Trp 581

3

23,4580

3,48 × 10-24

0,2090

Gly 509, Trp 221

2

4,2040
-

6,25 × 10
-

-5

0,3820
-

1
-

8,0430

9,06 × 10-9

0,3830

Glu 466
Ala 751, Asn 755, Lys 735, Lys
735

-

4,8600
-

1,38 × 10-5
-

0,1620
-

Leu 596
-

1
-

Kaempferol

-7,6146

5,9230

1,19 × 10-6

0,2820

Met 366

1

Avasimibe

-6,8920

4,7890

-5

0,1370

Lys 338, Lys 338

2

Simvastatin
Geraniol
Asam kafeat

-

1,63 × 10

4

27

RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Medan pada tanggal 27 Juli 1992. Penulis merupakan
anak pertama dari 2 bersaudara, dari pasangan Taat Purwanto (alm) dan Arini
Widiningsih. Tahun 2010, penulis lulus dari SMA Negeri 4 Bekasi dan diterima
melalui jalur undangan seleksi masuk IPB (USMI) di Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Selama masa kuliah, penulis menjadi asisten praktikum Asas Kimia Analitik
Layanan Biologi pada tahun ajaran 2013/2014, asisten praktikum Kimia Dasar
tahun 2013/2014 dan menja