Toxicology dan Ekspresi Agent-Agent Toksis
TOXICOLOGY
DAN EKSKRESI AGENT-AGENT TOKSIS
Dr. Mansyur, DAKK
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN :
Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia
yang merugikan bagi organisme hidup.
Effek yang merugikan ini timbul akibat adanya interaksi antara agent toksis atau
metabolitnya dengan system biologi organisme.
Effek toksik ini tergantung dari konsentrasi dari agent toksis atau metabolit tersebut,
semakin besar konsentrasinya semakin besar pula kerusakan yang terjadi pada
organisme.
Konsentrasi agent toksis ini merupakan fungsi dari jumlah racun yang dipaparkan,
kecepatan penyerapannya, jumlah yang diserap, distribusinya dalam badan, maupun
ekskresinya keluar dari badan.
Perlu diingat bahwa tempat kerusakan pada organisme itu tidak mesti selalu sama
dengan tempat penumpukan agent toksis tersebut didalam badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar
dari badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar
dari badan.
E K R E S I ( = pengeluaran)
Toksikan-toksikan disingkirkan dari tubuh oleh beragam jalan.
Ginjal adalah satu organ yang sangat penting untuk pengeluaran racun-racun dan
kemungkinan lebih banyak zat-zat kimia disingkirkan dari tubuh melalui jalan ini dari
jalan yang lain. (lihat BAB 11).
Bagaimanapun, jalan-jalan lain adalah sangat penting untuk ekskresi dari senyawasenyawa khusus, liver dan system empedu adalah penting untuk ekskresi DDT dan
timah hitam, dan paru-paru mengeluarkan gas-gas seperti CO.
Semua sekresi-sekresi tubuh memiliki kemampuan untuk mengekskresi senyawasenyawa asing; bahkan toksikan-toksikan telah dijumpai dalam keringat, air mata,
dan susu. (STOWE & PLAA, 1968).
EKSRESI melalui urine :
Ginjal adalah satu organ yang sangat berguna untuk penyingkiran toksikantoksikan dari tubuh. Senyawa-senyawa toksik diekskresikan kedalam urine oleh
mekanisme-mekanisme yang sama yang digunakan oleh ginjal untuk membuang
hasil-hasil akhir metabolisme dari tubuh. Proses-proses ini adalah filtrasi glomerulus
yang passif, diffusi tubulus yang passif, dan sekresi tubulus yang aktif.
Ginjal menerima sekitar 25% dari cardiac output, dan 20% dari ini disaring di
glomerulus. Kapiller glomerulus mempunyai pori-pori yang besar (40 A0), dan karena
itu satu senyawa akan disaring pada glomerulus kecuali berat molekulnya besar
(lebih besar dari 60.000).
Kebanyakan agent-agent toksik adalah cukup kecil untuk disaring pada glomerulus.
Tingkat pengikatan satu bahan toksik ke protein plasma mempengaruhi kecepatan
filtrasi karena satu ikatan agent toksis adalah terlalu besar untuk melewati pori-pori.
2002 digitized by USU digital library
1
Sekali toksikan sudah disaring pada glomerulus, dia bisa tinggal dalam lumen
tubulus dan dieksresikan, atau dia bisa diserap kembali secara pasif menembus selsel tubulus dari nefron kedalam aliran darah. Azas-azas yang mengatur diffusi
kembali dari satu toksikan menembus sel-sel tubulus adalah sama dengan yang
berhubungan ke pengiriman melalui membran secara passif. Karena itu, toksikan
dengan satu koeffisien partisi lipid/air yang tinggi akan diserap kembali secara
passif, dan senyawa-senyawa polar dan ion tidak akan dapat berdiffusi dan karena
itu akan diekskresikan kedalam urine.
Umumnya, toksikan-toksikan yang basis dikeluarkan dalam jumlah yang lebih besar
jika urine bersifat asam, sementara senyawa-senyawa yang asam dikeluarkan lebih
baik jika urine bersifat alkalis. Satu penerapan praktis dari pengetahuan ini adalah
pengobatan keracunan pheno barbital. Karena phenobarbital adalah satu asam
lemah dengan satu pKa = 7,2 persentase dari obat dalam bentuk terionisir dalam
urine dapat secara nyata diganti oleh perubahan-perubahan dalam pH dalam tingkattingkat yang dapat diperoleh dalam urine mammalia. Karena itu, keracunan
Phenobarbital dapat diobati oleh mengalkaliskan urine melalui pemberian Natrium
bikarbonat, yang menghasilkan satu peningkatan ekskresi Phenobarbital yang
bermakna.
(WEINER & MUDGE, 1964). Serupa, dalam keracunan salisilat yang akut, kecepatan
hilangnya salisilat melalui ginjal dapat diperbesar oleh pemberian Natrium
Bikarbonat.
Agent-agent Toksis juga bisa dikeluarkan dari plasma melalui diffusi pasif
menembus tubulus kedalam urine. Mekanisme kemungkinan hanya memiliki arti
yang kecil. Karena urine normalnya adalah asam, proses ini bisa memainkan satu
peranan dalam penyingkiran beberapa basa-basa organik. Karena satu basa organic
diionisir dalam lingkungan asam dari urine.
Untuk asam-asam organic, diffusi sederhana melewati tubulus ginjal memainkan
peran yang kecil atau tidak berperan dalam pengeluarannya, karena senyawasenyawa yang bersifat asam lemah sesudah disaring di glomerulus, beberapa diserap
kembali oleh diffusi passif.
Jadi, pengeluaran senyawa-senyawa asam lemah oleh mekanisme-mekanisme ginjal
akan memerlukan satu waktu yang lama karena sesudah mereka disaring, mereka
diserap kembali secara passif.
Bagaimanapun, untuknya, asam-asam lemah saring dimetabolisir menjadi asamasam yang lebih kuat, oleh karenanya meningkatkan persentase bentuk-bentuk ion
dan menganggu penyerapan kembali mereka ditubulus.
Toksikan-toksikan juga dapat diekskresikan kedalam urine oleh sekresi aktif.
Disana ada dua proses-proses sekresi tubulus, satu untuk anion-anion organic
(asam-asam) dan yang lain untuk kation-kation organic (basa-basa).
PAH (Para amino Hippurat) adalah bentuk dasar untuk satu agent yang diekskresikan
oleh system pengiriman asam organic, dan NMN (Normal Methyl Nicotinamide)
adalah bentuk dasar untuk basa. Sistem-sistem ini terletak di proximal convoluted
tubulus, dan berlawanan dengan penyaringan, toksikan-toksikan yang terikat ke
protein diperoleh secara penuh untuk pengiriman aktif.
Proses-proses ini memiliki semua sifat-sifat khas dari satu system pengiriman aktif;
karena itu berbagai senyawa-senyawa berlomba satu dengan yang lain untuk
sekresi. Kenyataan ini dipergunakan selama perang dunia II ketika persediaan
Penicillin terbatas dan permintaan bertambah. Karena PNC dikeluarkan secara aktif
oleh system pengangkutan asam organic ginjal, asam lain yang ekskresinya terlihat
akan berlomba dengan ekskresi Penicillin (PNC) akan memperpanjang lama kerja
Penicillin tersebut. Untuk tujuan ini dikenalkan PROBENECID.
2002 digitized by USU digital library
2
Melalui proses perlombaan yang sama, toksikan-toksikan lain, yang diangkut
melalui system pengangkutan asam organic, dapat menghasilkan satu kenaikan
konsentrasi asam urat plasma dan mebuat satu serangan GOUT, karena system
pengangkutan asam organic secara normal mengeksresi asam urat.
Mekanisme-mekanisme ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus, sekrresi ginjal,
absorpsi kembali atau setiap kombinasinya) biasanya membuang sebagian dari
toksikan dalam darah dan dilepaskan ke ginjal.
Telah diketahui bahwa polimer karbohidrat INULIN tidak terikat keprotein plasma
ataupun diserap kembali dari tubulus, tetapi memasuki urine melalui penyaringan.
Sebenarnya, semua inulin yang disaring pada ginjal jadi diekskresikan kedalam
urine, tetapi karena ginjal menyerap kembali 99% dari air yang disaring, air ini
kembali kealiran darah tanpa INULIN didalamnya.
Dengan perkataan lain : ginjal telah membersihkan satu volume besar dari plasma
dari INULINnya oleh proses-proses penyaringan cairan dan INULIN dengan diikuti
penyerapan kembali cairan tanpa inulin.
Volume ini dikenal sebagai : CLEARANCE dan satuan-satuannya adalah ml per menit.
Dengan perkataan lain : CLEARANCE adalah satu volume teoretis plasma dari mana
semua zat kimia tersebut dikeluarkan persatuan waktu.
Karena inulin tidak ada yang diserap ada yang diserap kembali sesudah disaring,
clearancenya (C1in) adalah sama dengan GFR (Glomerulus Filtration Rate).
Beberapa zat-zat diserap kembali kedalam aliran darah bersama cairan sesudah
mereka disaring diglomerulus. Untuk zat-zat ini, volume plasma yang dibersihkan
adalah lebih kecil dari volume yang disaring (Clx lebih kecil dari Clin). Untuk zat-zat
yang disekresi oleh ginjal, volume dari plasma yang dibersihkan dari zat dapat lebih
besar dari GFR karena secara teori semua zat kimia yang mencapai ginjal dapat
dibersihkan oleh sekresi aktif (Clx), dan harus diingat aliran plasma ginjal (660 ml
per menit) adalah jauh lebih besar dari GFR (125 ml per menit).
Jadi dengan membandingkan renal clearance dari satu toksikan ke yang dimiliki
INULIN, orang dapat menentukan bagaimana zat-zat itu dieksresikan oleh ginjal.
Bagaimanapun, sesudah zat kimia disaring atau dieksresikan kedalam tubulus,
toksikan itu, jika dalam satu bentuk larut lemak, dapat diserap beberapa toksikantoksikan, lebih dari satu proses yang bertanggung jawab untuk eksresi toksikan
melalui urine, dan pemakaian penghambat-penghambat kompetitif dari system
pengangkutan aktif dan perubahan-perubahan dalam kesetimbangan asam basa
bisa diperlukan untuk penggungkapan secara sempurna mekanisme eksresi.
Orang harus ingat bahwa hanya bagian toksikan yang tidak terikat keprotein-protein
plasma diperoleh untuk filtrasi sedangkan kedua toksikan yang terikat dan tidak
terikat diperoleh untuk sekresi.
Meskipun Clearance memberitahu kita mengenai volume plasma yang
sebenarnya yang dibersihkan dalam satu menit, dia tidak memberitahu satupun
mengenai kecepatan penurunan konsentrasi toksikan plasma oleh proses ekskresi
ginjal.
Untuk ini kita membutuhkan untuk mengetahui volume distribusi (Vd) yang jelas.
Jelasnya semakin besar volum distribusi, semakin lambat turunnya tingkat plasma
dari toksikan. Untuk contoh : jika satu toksikan diekskrresi sendirian oleh
penyaringan glomerulus (125 ml permenit), waktu paroh dari toksikan akan jadi
sekitar 16 menit, jika dia menyebar dalam air plasma (3 liter), tetapi akan jadi
sekitar 210 menit jika dia menyebar dalam air tubuh total (38 liter).
Karena beberapa fungsi-fungsi ginjal belum sempurna berkembang pada
waktu lahir, beberapa zat-zat kimia asing disingkirkan sangat lambat dan demikian
lebih toksis dalam yang baru lahir dari yang dewasa.
2002 digitized by USU digital library
3
Untuk contoh : Clearance Penicillin oleh bayi-bayi yang baru lahir premature hanya
sekitar 20% dari yang diamati pada anak-anak yang lebih besar (BARNETT, 1949).
Telah ditunjukkan bahwa perkembangan system pengangkutan asam organic ini
pada bayi baru lahir dapat dirangsang melalui pemberian substrat-substrat yang
secara normal diekskresikan oleh system ini (HIRSH & HOOK, 1970).
Beberapa senyawa-senyawa seperti CEPHALORIDINE menjadi nefrotoksis pada
binatang-binatang dewasa tetapi tidak pada bayi-bayi yang baru lahir.
Alasan untuk ini adalah bahwa CEPHALORIDINE jadi nefrotoksis hanya apabila
banyak penumpukan-penumpukan diginjal. Karena pengambilan aktif cephaloridine
oleh ginjal tidak berkembang dengan baik pada bayi baru lahir, ginjal bayi baru lahir
itu tidak dapat menghimpun cephaloridine dan dia bukanlah nefrotoksis.
Jika orang meningkatkan perkembangan mekanisme pengambilan dalam binatangbinatang baru lahir oleh perangsangan substrat, bayi baru lahir itu dapat mengambil
cephaloridine lebih mudah dan kemudian nefrotoksisitas teramati (World dkk 1977).
Serupa, nefrotoksisitas cephaloridine dapat dihalang-halangi oleh PROBENECID, yang
secara berlomba menghambat pengambilan cephaloridine kedalam ginjal (TUNE dkk
1977).
EKSKRESI melalui EMPEDU:
Liver itu berada dalam posisi yang sangat menguntungkan dalam
penyingkiran bahan-bahan toksis dari darah sesudah diserap oleh Tr.GI.
Karena darah dari Tr.GI melewati liver sebelum dia mencapai system sirkulasi
umum, liver dapat menyingkirkan senyawa-senyawa dari darah dan mencegah
penyebarannya kebagian-bagian lain dari tubuh.
Juga, karena liver adalah tempat terjadinya biotransformasi dari kebanyakan agentagent toksis, metabolit-metabolit bisa langsung dieksresi kedalam empedu tanpa
memasuki kembali aliran darah untuk dieksresi oleh ginjal.
Satu toksikan bisa dieksresikan oleh sel-sel liver kedalam empedu dan berjalan
kedalam uus halus dan tinggal disana.
Bagaimanapun, jika sifat-sifat toksikan demikian menyokong absorpsinya kembali,
satu siklus enterohepatic bisa dihasilkan.
Senyawa-senyawa asing dieksresi kedalam empedu sering dibagi kedalam 3
golongan atas dasar perbandingan kosentrasi mereka dalam empedu dengan yang
dalam plasma.
GOLONGAN A : Zat-zat memiliki satu perbandingan mendekati 1,0 dan meliputi Na,
K,
glucose, merkuri, Thallium, Cesium, Cobalt.
GOLONGAN B : Zat-zat memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih besar
dari 1,0
dan biasanya diantara 10 – 1000.
Ini meliputi garam-garam empedu, bilirubin, sulfo bromo phtalein,
timah
Hitam, arsen, Mn, dan beberapa senyawa-senyawa asing
lainnya.
GOLONGAN C : Zat-zat yang memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih
kecil
Dari 1,0 diantaranya adalah inulin, albumin, Zn, Fe, Au, dan Cr.
Senyawa-senyawa yang cepat dieksresikan kedalam empedu adalah kemungkinan
besar zat-zat golongan B. bagaimanapun, satu senyawa tidak harus banyak
2002 digitized by USU digital library
4
dihimpun dalam empedu untuk ekskresi melalui empedu untuk menjadi kepentingan
kwantitatif.
Untuk contoh, merkuri tidak dihimpun dalam empedu ketika empedu merupakan
jalan ekskresi utama untuk zat yang lambat dieksresi ini.
Mekanisme yang dipakai untuk mengangkut zat-zat asing dari plasma keliver dan
dari liver ke empedu belum diketahui dengan tepat.
Sedikit diketahui mengenai mekanisme pengiriman senyawa-senyawa golongan A
dan C.
Bagaimanapun, mekanisme yang difikirkan adalah bahwa kebanyakan senyawasenyawa golongan B diangkut secara aktif menembus kedua sisi-sisi dari hepatosit
melalui proses-proses pengangkutan aktif.
Liver itu sedikitnya memiliki 3 sistem pengangkutan untuk eksresi senyawa-senyawa
organic kedalam empedu.
Sistem pengangkutan ASAM ORGANIK : sudah difahami secara sangat
menyeluruh dengan BSP (Sulfo Bromo Phthalein) sebagai bentuk dasar.
Kecepatan penyingkiran BSP telah lam digunakan sebagai satu ukuran fungsi hepar
dan gangguan fungsinya. Ini dilaksanakan dengan menginjeksikan zat warna biru
secara intra vena dan kemudian setelah satu waktu tertentu (biasanya 30 menit),
satu sample darah diambil dan konsentrasi BSP plasma ditentukan. Jika fungsi liver
normal, dia akan menyingkirkan zat warna itu dari plasma dan mengekskresikannya
kedalam empedu. Jika konsentrasi BSP yang tersisa dalam plasma lebih tinggi pada
binatang-binatang yang menerima toksikan dari pada binatang-binatang kontrol,
toksikan itu mungkin menghasilkan kerusakan dalam liver.
Sistem pengangkutan yang mengekskresikan BSP juga bertanggung jawab
untuk pengiriman BILIRUBIN dari plasma ke empedu, dan demikianlah jaundice
terlihat sesudah satu kerusakan liver.
Untuk Ekskresi BASA-BASA : liver memiliki satu system pengangkutan aktif
sebagaimana dilakukan oleh ginjal. PAEB (= procain amide ethylbromida) adalah
bentuk dasar untuk system pengangkutan ini.
Untuk Ekskresi senyawa NETRAL : seperti QUABAIN liver juga memiliki satu
system pengangkutan ketiga.
Sebagai tambahan untuk ketiga system-sistem pengangkutan senyawa-senyawa
organic sedikitnya liver memiliki satu system pengangkutan untuk ekskresi logamlogam (KLASSEN, 1976).
Untuk contoh : Timah hitam diekskresikan dalam empedu menghadapi satu
perbandingan konsentrasi empedu/plasma yang besar (100) dan ada satu
pengangkutan melalui empedu yang nyta maksimum.
Apakah logam-logam lain dieksresikan kedalam empedu oleh mekanisme yang sama
atau mirip ataukah logam-logam berlomba untuk eksresi melalui empedu, tertinggal
untuk ditentukan.
Sebagaimana dengan sekresi tubulus ginjal. Agent-agent toksis yang diikat ke
plasma-plasma protein kesemuanya didapat untuk ekskresi melalui empedu ;
kenyataannya beberapa senyawa-senyawa bentuk ini diekskresikan kedalam
empedu.
Masih belum diketahui, apa yang menentukan jika satu zat kimia akan diekskresikan
kedalam empedu atau urine.
Senyawa-senyawa dengan berat molekul rendah, bagaimana. Sedikit diekskrresikan
melalui empedu, sedangkan senyawa-senyawa dengan berat-berat molekul melebihi
satu nilai minimum (kira-kira 325 atau satu nilai yang dicapai oleh satu perubahan
2002 digitized by USU digital library
5
metabolis, biasanya penggabungan) diekskresikan dalam jumlah-jumlah yang besar
dalam empedu.
Kepentingan relatif dari jalan ekskresi biliair tergantung atas bahan-bahan dan
spesies yang diperhatikan.
Persentase dari beragam senyawa yang diekskresikan kedalam empedu sebelumnya
sudah dibuat daftarnya (STOWE&PLAA ; PLAA 1971).
Pengaruh dari penyingkiran lintasan ekskresi biliair, dengan mengikat bile duct dari
binatang pengerat, atas sifat-sifat racun dari beberapa bahan-bahan kimia yang
telah diketahui diekskresikan kedalam empedu ditunjukan dalam table 3-2 :
2002 digitized by USU digital library
6
Pengikatan bile duct (BDL = bile duct ligation) memiliki pengaruh-pengaruh yang
kecil atas sifat racun beberapa zat kimia; sejumlah senyawa-senyawa
bagaimanapun, menjadi lebih toksis dalam tikus-tikus BDL dari pada dalam tikustikus yang pura-pura dioperasi. Probenecid 1,7; colchicines 1,8 asam iopanoat 2,2;
rifampicin 2,4; ouabain 3,9; digoxin 4,2; indo cyanin hijau 5,4; dan di ethyl
stillbestrol (DES) sekitar 130 kali lebih toksis dalam tikus-tikus yang pura-pura
dioperasi. Effek yang jelas yang dimiliki BDL atas sifat racun DES telah diteliti lebih
lanjut dan dia menunjukkan bahwa lintasan biliair adalah satu-satunya jalan dimana
DES bisa disingkirkan dari tubuh.
Bila jalan ini dibuang, jumah DES dalam tibuh tidak berkurang sejalan dengan
waktu, dan tingkat DES yang tetap tinggi itu jadi toksis untuk binatang itu
(KLASSEN, 1973 b).
Disana ada satu keberagaman spesies yang nyata dalam kecepatan ekskresi
dari senyawa-senyawa asing kedalam empedu, yang menghasilkan keberagaman
spesies dalam waktu paroh biologis dari satu senyawa dan sifat-sifat racunnya.
Untuk contoh : Asam organic BSP (Bromo Sulfo Pthalein) diekskresikan pada satu
kecepatan yang sama pada tikus dan kelinci dan pada anjing lima kali lebih lambat.
(KLASSEN & PLAA, 1967).
Kelinci PAEB (Procain AMIDE Ethyl Bromida) dari plasma ke empedu, sedangkan
anjing hampir seluruhnya kekurangan kemampuan ini. (HUNTER & KLASSEN 1972).
Lebih 50% dari senyawa organic netral OUABAIN dikeluarkan kedalam empedu tikus
dalam 2 jam, tetapi kurang dari 3% dalam kelinci dan anjing, (RUSSEL & KLASSEN
1972) ; dan kelinci mengeluarkan
timah hitam kedalam empedu pada satu
kecepatan waktu paroh dan anjing pada satu kecepatan 1/50 dari yang diamati pada
tikus (KLASSEN & SCHOEMAN, 1972).
Keberagaman spesies ini membuatnya sangat sulit memperkirakan informatie dari
binatang-binatang laboratorium ini kemanusia.
Sekali satu senyawa diekskresikan kedalam empedu dan memasuki
instestinum, dia bisa jadi kalau tidak diserap kembali atau dibuang dalam faeses.
Beberapa senyawa-senyawa organic dibio transformasi kedalam metabolit-metabolit
yang polar sebelum dieksresi kedalam empedu, dan yang demikian ini tidak cukup
larut lipid untuk diserap kembali.
Bagaimanapun, mikroflora usus halus dapat menghidrolis berbagai gabungangabungan glukuronid yang memungkinkan toksikan itu untuk diserap kembali.
Jika Xenobiotik diserap kembali, terjadi satu siklus enterohepatik. Satu toksikan yang
menjalani satu siklus entero hepatic bisa memiliki satu waktu yang sangat panjang
berada dalam tubuh jika dia secara terus menerus menjalani siklus dan dengan
demikian dia bisa merupakan satu keuntungan untuk menganggu siklus itu untuk
memperkuat penyingkiran toksikan tersebut dari tubuh.
Asas ini telaj dipakai dalam pengobatan keracunan methyl merkuri dengan
pemberian satu RESIN THIOL ke tractus gastro in testinalis yang mengikuti merkuri,
dengan mencegah penyerapannya kembali (CLAKSON & MAGOS, 1976).
Jika liver dirusak oleh penyakit atau cara-cara kimia, kemampuan ekskresi
biliair dari liver selalu diturunkan. Dalam kenyataan, dari BSP dan ICG (indo cyanin
green) selalu digunakan untuk liver.
Penurunan fungsi liver ini mengakibatkan waktu paroh biologis persenyawaan ini
menjadi lebih panjang dan dapat menambah sifat racun dari beberapa senyawa.
Satu peningkatan dalam fungsi ekskresi hepar sudah diamati sesudah
perlakuan pendahuluan dengan beberapa obat-obat.
Untuk contoh, PHENO BARBITAL telah ditunjukkan untuk meningkatkan hilangnya
BSP dari plasma dan ekskresinya melalui empedu, bilirubin, p.a.e.b dan merkuri
(KLAASEN, 1970a, 1975a).
2002 digitized by USU digital library
7
Peningkatan dalam ekskresi melalui empedu ini bukanlah hanya di karenakan kesatu
peningkatan biotranformasi (untuk pengaruh ini diamati dengan phenol 3-6 dibromo
phthalein disulfonat, amaranth, dan ouabain), agent-agent yang tidak digabungkan
sebelum ekskresi.
Peningkatan dalam aliran empedu yang dihasilkan oleh PHENOBARBITAL (KLASSEN,
A971) tampil menjadi satu faktor yang penting dalam peningkatan ekskresi BSP
melalui empedu (KLASSEN, 1970 b), tetapi faktor-faktor lain seperti peningkatan
LIGANDIN, suatu protein pengikat dalam sel (REYES dkk, 1969), peningkatan
kekuatan penggabungan dari liver, dan peningkatan aliran darah juga bisa jadi
penting untuk mempertinggi hilangnya beberapa obat-obat dalam plasma dan
ekskresi empedu sesudah pemberian Phenobarbital.
Tidak semua perangsang-perangsang enzim mikrosom menambah aliran empedu
dan ekskresi melalui empedu (KLASSEN, 1969, 1970 b), 3 methyl – chloranthrene
dan 3,4 benzpyrene mempunyai pengaruh yang kecil.
Satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu dapat menurunkan daya racun
senyawa-senyawa asing. Perlakuan dengan PHENORBARBITAL pada binatangbinatang laboratoium telah menunjukkan peningkatan ekskresi melalui empedu dan
penyingkiran METHYL MERKURI dari tubuh. KLASSEN, 1975 a, CLARKSON dan
MAGOS, 1976).
Baru-baru ini dua steroid yang dikenal merangsang enzim-enzim mikrosom
SPIRONOLAKTON dan PREGNOLON 16 alfa CARBO NITRIL, juga telah ditunjukkan
peningkatan melalui empedu (Sigmond dan Soly, 1972).
Dua steroid-steroid ini sudah ditunjukan mengurangi daya racun dari sejumah zatzat kimia (SELYE, 1972).
Steroid-steroid ini melindungi terhadap efek-efek toksis dari glikosida jantung oleh
peningkatan ekskresi mereka melalui empedu, yang menurunkan konsentrasi
mereka dalam jantung, organ sasaran untuk daya racunnya.
(CASTLE & LAGE, 1972, 1973, KLASSEN, 1974 a).
Perlindungan yang diberikan oleh spironolaktone terhadap merkuri tidak tampil
berdasarkan satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu tetapi lebih
merupakan satu perubahan dalam penyebaran merkuri.
Spironolakton dimetabolisir dalam tubuh menjadi canrenon dan thio aceta
THIOASETAT membentuk satu ligand dengan merkuri ditubuh dan mengurangi
konsentrasinya di ginjal, organ sasaran untuk daya racun merkuri, dan jadi
melindungi binatang terhadap keracunan merkuri. (KLASSEN 1975 b).
Dalam perbedaan, daya racun beberapa senyawa-senyawa dapat dihubungkan
langsung ke ekskresinya melalui empedu.
Untuk contoh : INDOMETHACINE telah ditunjukkan menghasilkan lesi-lesi diusus
halus. Dia telah ditunjukkan bahwa kerentanan berbagai spesies ke respon toksis ini
berhubungkan langsung ke jumlah indomethadine yang diekskresikan kedalam
empedu dan bahwa pembentukan kerusakan-kerusakan diusus halus dapat
dihilangkan oleh pengikatan bile duct.
(DUGGAN dkk 1975).
Sistem ekskresi hepar pada bayi-bayi baru lahir belum berkembang sempurna
dan merupakan alasan lain mengapa beberapa senyawa-senyawa lebih toksis pada
bayi baru lahir dari yang dewasa, (KLASSEN, 1972, 1973 a).
Misalnya : OUABAIN adalah sekitar 40x lebih toksis pada tikus baru akhir dari tikus
dewasa.
Didasarkan kepada kekurang mampuan yang hampir sempurna dari liver
tikus yang baru lahir untuk menyingkirkan ouabain dari plasma.
Satu ketidak mampuan relatif yang serupa untuk mengekskresikan senyawasenyawa asing yang lain telah ditunjukkan (KLASSEN, 1973 c).
2002 digitized by USU digital library
8
Peningkatan perkembangan mekanisme ekskresi hepar dapat dikembangkan melalui
pemberian perangsang-perangsang enzim mikrosom, KLASSEN : 1974 b).
LINTASAN-LINTASAN EKSKRESI yang lain :
PARU–PARU:
Zat-zat yang pada suhu badan utamanya berbentuk fase gas, terutama
diekskresikan oleh paru-paru. Karena cairan-cairan berada dalam kesetimbangan
dengan fase gas, mereka juga bisa diekskresikan melalui paru-paru. Jadi jumlah
cairan yang dikeluarkan oleh paru-paru dihubungkan ke tekanan uapnya.
Asas ini digunakan secara luas untuk penentuan ethanol dalam badan.
Cairan-cairan ynag sangat mudah menguap, seperti diethyl ether hampir sematamata diekskresikan oleh paru-paru.
Tidak ada system-sistem pengangkutan khusus yang telah dijelaskan untuk ekskresi
zat-zat toksis oleh paru-paru; mereka dikeluarkan melalui DIFFUSI SEDERHANA.
Pengeluaran gas-gas asing terjadi mendekati perbandingan terbalik kecepatan
pengambilan gas.
Gas-gas dengan kelarutan gas/darah yang rendah seperti ENTHYLENE cepat
diekskresikan, sedangkan CHLOROFORM, yang memiliki kelarutan gas/darah yang
sangat tinggi, diekskresikan sangat lambat oleh paru.
Jejak penghimpunan dari gas-gas anastesi yang sangat larut seperti HALOTHANE
dan METHOXY FLURANCE bisa ditunjukkan dalam udara yang dihembuskan untuk
selama-selama 2 sampai 3 minggu sesudah anasthesi selama beberapa jarak.
Penyimpangan yang lama ini akibat dari pengendapan.
Agent-agent dengan larut lemak yang tinggi pada jaringan lemak.
Jika gas itu memiliki kelarutan yang sangat rendah, kecepatan pengiriman dibatasi
perfusi sedangkan gas-gas dengan satu kelarutan yang tinggi, kecepatan
pengirimannya dibatasi pernafasan.
TRACTUS GASTRO INTESTINALIS :
Beberapa senyawa-senyawa toksis muncul dalam FAECES.
Pemuncuan dalam faeces dapat didasarkan kesejumlah faktor-faktor :
1. Zat kimia itu tidak diserap dengan sempurna sesudah ditelan melalui
mulut.
2. Dia diekskresikan kedalam empedu.
3. Dia disekresikan didalam ludah,didalam cairan sekresi lambung atau usus
halus, didalam sekresi pancreas dan/atau
4. Dia disekresikan oleh tractus respiratorius dan kemudian ditelan.
Lambung dan usus halus secara normalnya mensekresi sekitar 3 liter cairan perhari
pada manusia dan senyawa-senyawa asing dapat dikeluarkan bersamaan dengan
cairan itu.
Walaupun pengangkutan aktif sudah disarankan untuk ekskresi senyawa-senyawa
melalui lambung usus, umumnya difikirkan bahwa toksikan-toksikan memasuki isi-isi
lambung usus melalui DIFFUSI PASSIF, juga nilai pKa toksikan dan tingginya pH
merupakan penentu-penentu yang penting dalam cara ekskresi ini.
Ekskresi melalui lambung usus ini tampil untuk memainkan satu peran kecil didalam
ekskresi bahan-bahan yang sangat toksis.
Untuk kepetingan yang mungkin lebih besar adalah kenyataan bahwa senyawasenyawa dalam SLU (= saluran lambung usus) biasanya tidak toksis sebelum
penyerapan, dan apabila mereka bisa dibuang dari SLU sebelum diserap, keracunan
bisa dicegah.
Karena binatang-binatang pengerat tidak
menanggapi agent-agent pembuat
muntah, RED SQUILL merupakan satu pembunuh binatang pengerat yang relatif
2002 digitized by USU digital library
9
aman, karena dalam spesies lain dia menghasilkan muntah dan toksikan dibuang
dari badan sebelum masing-masing effek toksik dihasilkan.
CAIRAN CEREBRO SPINAL = CSF
Satu lintasan ekskresi yang khusus adalah pembuangan bahan-bahan toksis dari
CFS.
Semua senyawa-senyawa dapat meninggalkan CNS dengan aliran bagian besar dari
CSF menembus vili choriales.
Jika toksikan larut lipid dia dapat keluar menembus rintangan CSF.
Sebagai tambahan, toksikan-toksikan juga dapat dibuang dari CSF oleh satu
pengangkutan aktif yang serupa dengan system angkutan diginjal untuk ekskresi
ion-ion organic.
SUSU:
Sekresi senyawa-senyawa toksis kedalam susu sangat penting, karena :
1. Satu bahan toksis bisa melintas dari ibu ke anak yang disusui melalui air susu
ibu.
2. Senyawa-senyawa toksis dapat melintas dari lembu-lembu kemanusia melalui
jalan ini.
Agent-agent toksis diekskresikan kedalam susu melalui diffusi sederhana dan karena
susu lebih asam dari plasma (pH sekitar 6,5), senyawa-senyawa BASIS dapat
dihimpun dalam susu sedangkan senyawa-senyawa asam mencapai satu konsentrasi
yang lebih rendah dalam susu dari pada dalam air plasma.
Lebih penting lagi, satu bagian yang cukup besar dari susu adalah LIPID (3 – 5%),
yang bahkan memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dalam kolostrum yang mengikuti
satu persalinan dan beberapa xenobiotik-xenobiotik yang sangat larut dalam lipid
jadi berhimpun dalam susu.
Senyawa DDT dab BIPHENIL-BIPHENIL poli chlorinated & poli brominated
dihimpun dalam susu, dan ini dapat merupakan satu jalan ekskresi yang besar.
Logam-logam yang mirip Calcium seperti timah hitam dan agent-agent yang dapat
membentuk ligand-ligand dengan calcium, juga dapat diekskresikan kedalam susu
dalam satu jumlah yang layak.
KERINGAT & LUDAH
Secara kwantitatif kedua jalan ekskresi dari agent-agent toksis
kepentingannya kecil.
Kembali, ekskresi tergantung atas diffusi dari agent-agent bentuk tak terionisir, larut
lemak.
Senyawa-senyawa toksis diekskresikan kedalam keringat bisa menghasilkan
dermatitis.
Bahan-bahan yang diekskresi dalam ludah memasuki mulut dimana biasanya mereka
ditelan dan kemudian dijumpai untuk penyerapan melalui mulut lambung usus.
PHARMAKO KINETIKA :
Pada umumnya pengaruh satu agent kimia tertentu atas organisme hidup
tergantung atas tingkatan bahan-bahan didalam jaringan dan lamanya dia tinggal.
Waktu yang diperlukan untuk penghimpun ini ditentukan oleh :
- jumlah toksikan dimana seseorang berhubungan dengannya.
- lamanya pemaparan dan nasib zat-zat dalam badan karena metabolisme.
-
2002 digitized by USU digital library
10
Pharmako kinitika adalah pemahaman secara kwantitatif mengenai proses-proses
metabolisme dari penyerapan ( = absorpsi) penyebaran (= distribusi), bio
transformai (= perubahan secara biokimiawi), sampai ke penyingkiran (= eliminasi).
Pemakaian bentuk-bentuk perhitungan untuk menjelaskan proses-proses ini
membolehkan peramalan mengenai beban-beban tubuh, lamanya toksikan ada
dalam tubuh sesudah pemaparan diakhiri dan informasi lain yang dapat membantu
dalam penaksiran bahaya zat-zat kimia tersebut kepada manusia.
Gambar (3-6) menunjukkan satu contoh dari satu bentuk perjalanan waktuconcentrasi dari satu zat kimia didalam plasma sesudah penyerapan singkat (seperti
injeksi intra vena atau penghirupan zat kimia yang mudah diserap.
Dengan senyawa-senyawa seperti ini, kumpulan titik-titik yang diturunkan dari satu
logaritma dari konsentrasinya dalam plasma yang merupakan satu fungsi dari waktu
dapat disesuaikan dengan satu garis tunggal yang menyarankan penyebaran yang
cepat dari senyawa kedalam system satu bagian. Jadi penyingkiran dari tubuh dapat
dijelaskan melalui kinetika golongan pertama.
Untuk senyawa-senyawa yang disingkirkan melalui kinetika golongan
pertama, waktu yang dibutuhkan untuk penurunan separoh-separoh dari konsentrasi
zat kimia itu dikenal sebagai waktu paroh atau penyingkiran sparoh dari zat kimia (=
t1/2) dan tinggal tetap sampai semua zat kimia disingkirkan.
Jadi selama masing-masing waktu paroh, separoh dari toksikan dalam badan pada
permulaan waktu paroh akan disingkirkan, dan karena itu secara teori,s atu toksikan
yang disingkirkan melalui kinetika golongan satu tidak pernah disingkirkan secara
sempurna.
Penyingkiran meliputi semua perubahan biokimia dan lintasan-lintasan ekskresi.
Waktu paroh dari satu zat kimia dengan tanda-tanda khas penyingkiran golongan
pertama adalah bebas dari dosis.
KONSTANTE KECEPATAN golongan pertama (= Kel ) yang jelas dapat diperoleh
secara grafik dimana SLOPE dari kurva kehilangan dalam plasma = - Kel/2,303 atau
dari hubungan berikut : K el = 0,693
T½
VOLUME DITRIBUSI dari satu zat kimia adalah perbandingan diantara jumlah zat
kimia dalam badan dengan konsentrasi plasmanya.
Konstante ini tidak memiliki arti fisiologis langsung dan tidak merujuk ke volume
yang sebenarnya.
Berbagai organ-organ dalam badan menghimpun kebanyakan toksikan-toksikan
kesatu luas yang berbeda-beda, dan jika beberapa organ-organ memiliki satu
kapasitas yang tinggi untuk membuang satu toksikan dari plasma, zat kimia akan
menunjukkan satu volume distribusi yang jelas besar.
Volume distribusi yang jelas dapat dihitung melalui persamaan
berikut : Vd = i.v.D / C 0 dimana : i.v.D = dosis intra vena
C0 =konsentrasi zat kimia dalam plasma segera
sesudah injeksi, yang diperoleh melalui perkiraan dari kurva kehilangan dalam
plasma kewaktu nol.
Satu cara yang lebih baik untuk penentuan Vd adalah dengan menggunakan
hubungan :
Vd = i.v.D / (AUC0 K el
Dimana Area adalah luas total dibawah kurva (konsentrasi plasma versus waktu)
yang digambarkan diatas kertas grafik. Ini biasanya ditentukan melalui penghitungan
luas dibawah kurva dari waktu 0 (nol) ke titik waktu terakhir dimana plasma
dikumpulkan melalui penambahan luas dari trapezium-trapezium yang dibentuk oleh
masing-masing dua sample plasma yang berurutan.
2002 digitized by USU digital library
11
( A = ½ ( C1+ C2) (t 2 – t1), dimana C1 dan C2 adalah konsentrasi-konsentrasi plasma
dari zat kimia pada 2 interval-interval waktu yang berurutan dan (t2 – t1) adalah
interval waktu diantara kedua sample darah ditambah luas dari kurva dari sample
plasma terakhir ke tak terhingga, yang dihitung melalui hubungan berikut :
Area dari t * = C t * / Kel
Dimana C * t = titik data konsentrasi plasma terakhir.
Besaran kemana satu zat kimia DISERAP ( = F) dapat diperoleh melalui kemana dari
luas dibawah kurva waktu versus plasma sesudah pemberian oral dan intra vena.
Fraksi yang DISERAP ( =F ) = AUC oral
AUC i.v
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat.
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat dapat dihitung melalui perkalian
konsentrasi zat kimia dalam plasma dengan volume distribusi.
Jumlah total dalam badan = C * . Vd
Parameter pharmako kinetik yang lain yang selalu dihitung untuk satu toksikan
adalah TOTAL BODY CLEARANCE.
Parameter ini serupa pengertiannya dengan RENAL CLEARANCE kecuali bahwa tubuh
sebagai satu kesatuan yang bekerja sebagai satu system pembuangan zat kimia.
Clearance ini merupakan jumlah dari clearance-clearance zat kimia oleh pelbagai
organ-organ dan jaringan tubuh. Jadi dalam hal zat kimia yang disingkirkan hanya
oleh ginjal dan perubahan biokimia di hepar, Total Body Clearance ( = Clb) adalah
jumlah Clearance Ginjal dan Hepar.
Clb dapat dihitung melalui persamaan berikut :
C l b = Vd . Kel = DOSE i.v
AUC 0
Konsentrasi satu zat kimia dalam plasma dan jaringan-jaringan lain dan jumlah zat
kimia dalam badan sesudah pemaparan atau pemberian yang berulang-ulang, jelas
merupakan faktor-faktor yang penting untuk dipertimbangkan dalam nilaian
toksikologis dari satu zat.
Jika waktu paroh itu kecil dihubungkan ke pemaparan, zat itu bisa disingkirkan
hampir sempurna selama interval ini, dan jumlah sesudah dosis-dosis yang
berurutan secara praktis akan sama kenyang sesudah dosis permulaan.
Bila waktu paroh kira-kira sama atau lebih besar dari jarak waktu pemaparan, satu
jumlah toksikan yang lumayan besar akan tertinggal dalam tubuh mendahului
pemaparan-pemaparan kedua dan berikutnya, dan toksikan akan menumpuk
(Gambar 3-7).
Gambar 3 – 7 :
Dengan menganggap bahwa bahwa proses-proses penyingkiran golongan pertama
yang mengikuti satu dosis tunggal tidak berubah, penumpukan konsentrasi atau
jumlah dalam badan, seperti ditunjukkan dalam gambar (3-7) turun naik diantara
pemaparan-pemaparan.
Konsentrasi rata-rata pada puncak, C, dapat ditentukan oleh persamaan berikut :
C = F. D
Vd Kel
Dimana adalah konstante interval waktu diantara pemberian atau pemaparan.
Beban badan rata-rata pada keadaan tetap (X) dijelaskan oleh hubungan berikut : X
=CVd
Sering terjadi, sesudah pemberian satu zat kimia keseekor hewan, orang tidak
melihat satu penyingkiran pangkat satu dari badan.
(yakni : perilaku kinetis dari satu system satu bagian), tetapi lebih merupakan satu
penyingkiran berpangkat dua seperti yang ditunjukkan dalam gambar 3-8.
2002 digitized by USU digital library
12
Penempatan obat dikatakan mengikuti satu bentuk dua bagian. Jika satu zat kimia
diinjeksikan secara intra vena biasanya dia mengambil beberapa waktu sebelum
disebarkan didalam tubuh. Selama fase DISTRIBUSI ( ), konsentrasi 2 zat-zat kimia
dalam plasma akan berkurang lebih cepat dari fase sesudah distribusi (
).
Fase Distribusi bisa berlangsung hanya dalam beberapa menit atau beberapa jam
atau beberapa hari. Apakah fase distribusi ini jelas atau tidak, tergantung atas waktu
dari sample-sampel plasma.
Jika satu zat kimia nasibnya dapat dijelaskan oleh satu bentuk 2 (dua) bagian,
kumpulan titik-titik semilogaritma dari konsentrasi plasma sebagai satu fungsi dari
waktu sesudah pemberian intra vena dapat dipecahkan kedalam komponenkomponen berpangkat dua.
Ini dapat dikerjakan secara grafik oleh methode dari sisa-sisa (juga disebut
“FEATHERING”) sebagai ditunjukkan dalam gambar, dimana fase ( ) diperkirakan ke
waktu nol (0) dan perbedaan diantara titik-titik yang teramati dan garis yang
diperkirakan (diekstrapolasi) dikumpulkan untuk memebri garis baru ( ).
Slope-slope dari komponen berpangkat cepat ditandai sebagai - / 2.303 dan yang
lambat sebagai - /2.303.
Perpotongan dari sumbu-sumbu konsentrasi ditandai A dan B.
Satu kemiringan pangkat dua dari zat kimia dari plasma biasanya membenarkan
dari satu titik pandang pharmako kinetika-penampilan dari badan sebagai satu
system yang terbuka, dua ruang atau bagian dan garis lurus. Dia biasanya dianggap
bahwa zat kimia dibuang dari pusat atau ruangan plasma seperti ditunjukkan dalam
gambar (3-9) alasan untuk anggapan ini adalah bahwa liver dan ginjal, tempattempat yang besar dari perubahan biokimia dan ekskresi, dilebur dengan baik
dengan darah dan jadi dengan cepat dapat dicapai zat kimia didalam bagian pusat.
Konstante-konstante kecepatan diantara kedua bagian-bagian ini dan ekskresi
diberikan oleh persamaan berikut :
K21 = B + A
A+B
Kel = --------------K21
K12 = + - K21 - Kel
Perlu dicatat bahwa konstante kecepatan penyingkiran (Kel) dalam satu model 2
bagian tidak sama seperti pangkalan waktu paroh ( ) sebagaimana yang ada dalam
satu model satu bagian.
Penentuan dari konstante-konstante kecepatan ini mengizinkan satu penilaian
mengenai sumbangan relatif dari proses distribusi dan proses penyingkiran ke
penampilan konsentasi zat kimia itu versus waktu dari zat kimia tersebut.
Yang jelas VOLUME PENYEBARAN (V d) dari satu zat kimia dalam satu system
dua bagian dapat dihitung dari persamaan berikut :
D
V d = -----------( AUC)
Penyingkiran dari beberapa zat-zat kimia boleh jadi lebih rumit dari apa yang dapat
dijelaskan oleh satu model dua bagian, dan satu model banyak bagian boleh jadi
diperlukan.
Toksikan yang disebarkan dengan lambat-lambat dan dilepaskan dari bagian-bagian
dalam seperti dalam lemak dan tulang-tulang bisa memerlukan model-model banyak
bagian.
2002 digitized by USU digital library
13
KESIMPULAN :
Manusia berada dalam hubungan yang terus menerus dengan agent-agent
toksis.
Agent-agent toksis ini ada dalam makanan yang dia makan, air yang diminum dan
udara yang dihirup.
Tergantung pada sifat-sifat fisika dan kimia dari agent-agent toksis, mereka
bisa diserap oleh saluran lambung usus, paru-paru, dan atau kulit. Untungnya,
badan mempunyai kemampuan untuk memetabolisir dan mengeluarkan senyawasenyawa ini kedalam urine, empedu dan udara. Bagaimana, bila kecepatan
penyerapan melebihi kecepatan ekskresi, senyawa toksis akan menumpuk kesatu
konsentrasi kritis dalam badan, dan akan terlihat effek dari agent tersebut.
2002 digitized by USU digital library
14
KEPUSTAKAAN
1. Robert K.Murray.MD,PhD dkk : Harper’s Biochemistry Edisi ke 22
Toronto Doull, M.D,PhD Alih bahasa : dr.Andry Hartono EGC
2. John Doull,M.D,PhD : TOXICOLOGY : The Basic Science of Poisons Second Edition,
Mc Millan Publishing Co, New York 1980
3. B.G.KATZUNG : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINIK
Alih bahasa : dr.binawaty dkk : RGC 1986
4. GILEBRT W CASTELLAN : PHYSICAL CHEMISTRY, Second Edition
Univ.of Maryland Addision Wesley Publishing Company 1971
2002 digitized by USU digital library
15
DAN EKSKRESI AGENT-AGENT TOKSIS
Dr. Mansyur, DAKK
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN :
Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia
yang merugikan bagi organisme hidup.
Effek yang merugikan ini timbul akibat adanya interaksi antara agent toksis atau
metabolitnya dengan system biologi organisme.
Effek toksik ini tergantung dari konsentrasi dari agent toksis atau metabolit tersebut,
semakin besar konsentrasinya semakin besar pula kerusakan yang terjadi pada
organisme.
Konsentrasi agent toksis ini merupakan fungsi dari jumlah racun yang dipaparkan,
kecepatan penyerapannya, jumlah yang diserap, distribusinya dalam badan, maupun
ekskresinya keluar dari badan.
Perlu diingat bahwa tempat kerusakan pada organisme itu tidak mesti selalu sama
dengan tempat penumpukan agent toksis tersebut didalam badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar
dari badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar
dari badan.
E K R E S I ( = pengeluaran)
Toksikan-toksikan disingkirkan dari tubuh oleh beragam jalan.
Ginjal adalah satu organ yang sangat penting untuk pengeluaran racun-racun dan
kemungkinan lebih banyak zat-zat kimia disingkirkan dari tubuh melalui jalan ini dari
jalan yang lain. (lihat BAB 11).
Bagaimanapun, jalan-jalan lain adalah sangat penting untuk ekskresi dari senyawasenyawa khusus, liver dan system empedu adalah penting untuk ekskresi DDT dan
timah hitam, dan paru-paru mengeluarkan gas-gas seperti CO.
Semua sekresi-sekresi tubuh memiliki kemampuan untuk mengekskresi senyawasenyawa asing; bahkan toksikan-toksikan telah dijumpai dalam keringat, air mata,
dan susu. (STOWE & PLAA, 1968).
EKSRESI melalui urine :
Ginjal adalah satu organ yang sangat berguna untuk penyingkiran toksikantoksikan dari tubuh. Senyawa-senyawa toksik diekskresikan kedalam urine oleh
mekanisme-mekanisme yang sama yang digunakan oleh ginjal untuk membuang
hasil-hasil akhir metabolisme dari tubuh. Proses-proses ini adalah filtrasi glomerulus
yang passif, diffusi tubulus yang passif, dan sekresi tubulus yang aktif.
Ginjal menerima sekitar 25% dari cardiac output, dan 20% dari ini disaring di
glomerulus. Kapiller glomerulus mempunyai pori-pori yang besar (40 A0), dan karena
itu satu senyawa akan disaring pada glomerulus kecuali berat molekulnya besar
(lebih besar dari 60.000).
Kebanyakan agent-agent toksik adalah cukup kecil untuk disaring pada glomerulus.
Tingkat pengikatan satu bahan toksik ke protein plasma mempengaruhi kecepatan
filtrasi karena satu ikatan agent toksis adalah terlalu besar untuk melewati pori-pori.
2002 digitized by USU digital library
1
Sekali toksikan sudah disaring pada glomerulus, dia bisa tinggal dalam lumen
tubulus dan dieksresikan, atau dia bisa diserap kembali secara pasif menembus selsel tubulus dari nefron kedalam aliran darah. Azas-azas yang mengatur diffusi
kembali dari satu toksikan menembus sel-sel tubulus adalah sama dengan yang
berhubungan ke pengiriman melalui membran secara passif. Karena itu, toksikan
dengan satu koeffisien partisi lipid/air yang tinggi akan diserap kembali secara
passif, dan senyawa-senyawa polar dan ion tidak akan dapat berdiffusi dan karena
itu akan diekskresikan kedalam urine.
Umumnya, toksikan-toksikan yang basis dikeluarkan dalam jumlah yang lebih besar
jika urine bersifat asam, sementara senyawa-senyawa yang asam dikeluarkan lebih
baik jika urine bersifat alkalis. Satu penerapan praktis dari pengetahuan ini adalah
pengobatan keracunan pheno barbital. Karena phenobarbital adalah satu asam
lemah dengan satu pKa = 7,2 persentase dari obat dalam bentuk terionisir dalam
urine dapat secara nyata diganti oleh perubahan-perubahan dalam pH dalam tingkattingkat yang dapat diperoleh dalam urine mammalia. Karena itu, keracunan
Phenobarbital dapat diobati oleh mengalkaliskan urine melalui pemberian Natrium
bikarbonat, yang menghasilkan satu peningkatan ekskresi Phenobarbital yang
bermakna.
(WEINER & MUDGE, 1964). Serupa, dalam keracunan salisilat yang akut, kecepatan
hilangnya salisilat melalui ginjal dapat diperbesar oleh pemberian Natrium
Bikarbonat.
Agent-agent Toksis juga bisa dikeluarkan dari plasma melalui diffusi pasif
menembus tubulus kedalam urine. Mekanisme kemungkinan hanya memiliki arti
yang kecil. Karena urine normalnya adalah asam, proses ini bisa memainkan satu
peranan dalam penyingkiran beberapa basa-basa organik. Karena satu basa organic
diionisir dalam lingkungan asam dari urine.
Untuk asam-asam organic, diffusi sederhana melewati tubulus ginjal memainkan
peran yang kecil atau tidak berperan dalam pengeluarannya, karena senyawasenyawa yang bersifat asam lemah sesudah disaring di glomerulus, beberapa diserap
kembali oleh diffusi passif.
Jadi, pengeluaran senyawa-senyawa asam lemah oleh mekanisme-mekanisme ginjal
akan memerlukan satu waktu yang lama karena sesudah mereka disaring, mereka
diserap kembali secara passif.
Bagaimanapun, untuknya, asam-asam lemah saring dimetabolisir menjadi asamasam yang lebih kuat, oleh karenanya meningkatkan persentase bentuk-bentuk ion
dan menganggu penyerapan kembali mereka ditubulus.
Toksikan-toksikan juga dapat diekskresikan kedalam urine oleh sekresi aktif.
Disana ada dua proses-proses sekresi tubulus, satu untuk anion-anion organic
(asam-asam) dan yang lain untuk kation-kation organic (basa-basa).
PAH (Para amino Hippurat) adalah bentuk dasar untuk satu agent yang diekskresikan
oleh system pengiriman asam organic, dan NMN (Normal Methyl Nicotinamide)
adalah bentuk dasar untuk basa. Sistem-sistem ini terletak di proximal convoluted
tubulus, dan berlawanan dengan penyaringan, toksikan-toksikan yang terikat ke
protein diperoleh secara penuh untuk pengiriman aktif.
Proses-proses ini memiliki semua sifat-sifat khas dari satu system pengiriman aktif;
karena itu berbagai senyawa-senyawa berlomba satu dengan yang lain untuk
sekresi. Kenyataan ini dipergunakan selama perang dunia II ketika persediaan
Penicillin terbatas dan permintaan bertambah. Karena PNC dikeluarkan secara aktif
oleh system pengangkutan asam organic ginjal, asam lain yang ekskresinya terlihat
akan berlomba dengan ekskresi Penicillin (PNC) akan memperpanjang lama kerja
Penicillin tersebut. Untuk tujuan ini dikenalkan PROBENECID.
2002 digitized by USU digital library
2
Melalui proses perlombaan yang sama, toksikan-toksikan lain, yang diangkut
melalui system pengangkutan asam organic, dapat menghasilkan satu kenaikan
konsentrasi asam urat plasma dan mebuat satu serangan GOUT, karena system
pengangkutan asam organic secara normal mengeksresi asam urat.
Mekanisme-mekanisme ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus, sekrresi ginjal,
absorpsi kembali atau setiap kombinasinya) biasanya membuang sebagian dari
toksikan dalam darah dan dilepaskan ke ginjal.
Telah diketahui bahwa polimer karbohidrat INULIN tidak terikat keprotein plasma
ataupun diserap kembali dari tubulus, tetapi memasuki urine melalui penyaringan.
Sebenarnya, semua inulin yang disaring pada ginjal jadi diekskresikan kedalam
urine, tetapi karena ginjal menyerap kembali 99% dari air yang disaring, air ini
kembali kealiran darah tanpa INULIN didalamnya.
Dengan perkataan lain : ginjal telah membersihkan satu volume besar dari plasma
dari INULINnya oleh proses-proses penyaringan cairan dan INULIN dengan diikuti
penyerapan kembali cairan tanpa inulin.
Volume ini dikenal sebagai : CLEARANCE dan satuan-satuannya adalah ml per menit.
Dengan perkataan lain : CLEARANCE adalah satu volume teoretis plasma dari mana
semua zat kimia tersebut dikeluarkan persatuan waktu.
Karena inulin tidak ada yang diserap ada yang diserap kembali sesudah disaring,
clearancenya (C1in) adalah sama dengan GFR (Glomerulus Filtration Rate).
Beberapa zat-zat diserap kembali kedalam aliran darah bersama cairan sesudah
mereka disaring diglomerulus. Untuk zat-zat ini, volume plasma yang dibersihkan
adalah lebih kecil dari volume yang disaring (Clx lebih kecil dari Clin). Untuk zat-zat
yang disekresi oleh ginjal, volume dari plasma yang dibersihkan dari zat dapat lebih
besar dari GFR karena secara teori semua zat kimia yang mencapai ginjal dapat
dibersihkan oleh sekresi aktif (Clx), dan harus diingat aliran plasma ginjal (660 ml
per menit) adalah jauh lebih besar dari GFR (125 ml per menit).
Jadi dengan membandingkan renal clearance dari satu toksikan ke yang dimiliki
INULIN, orang dapat menentukan bagaimana zat-zat itu dieksresikan oleh ginjal.
Bagaimanapun, sesudah zat kimia disaring atau dieksresikan kedalam tubulus,
toksikan itu, jika dalam satu bentuk larut lemak, dapat diserap beberapa toksikantoksikan, lebih dari satu proses yang bertanggung jawab untuk eksresi toksikan
melalui urine, dan pemakaian penghambat-penghambat kompetitif dari system
pengangkutan aktif dan perubahan-perubahan dalam kesetimbangan asam basa
bisa diperlukan untuk penggungkapan secara sempurna mekanisme eksresi.
Orang harus ingat bahwa hanya bagian toksikan yang tidak terikat keprotein-protein
plasma diperoleh untuk filtrasi sedangkan kedua toksikan yang terikat dan tidak
terikat diperoleh untuk sekresi.
Meskipun Clearance memberitahu kita mengenai volume plasma yang
sebenarnya yang dibersihkan dalam satu menit, dia tidak memberitahu satupun
mengenai kecepatan penurunan konsentrasi toksikan plasma oleh proses ekskresi
ginjal.
Untuk ini kita membutuhkan untuk mengetahui volume distribusi (Vd) yang jelas.
Jelasnya semakin besar volum distribusi, semakin lambat turunnya tingkat plasma
dari toksikan. Untuk contoh : jika satu toksikan diekskrresi sendirian oleh
penyaringan glomerulus (125 ml permenit), waktu paroh dari toksikan akan jadi
sekitar 16 menit, jika dia menyebar dalam air plasma (3 liter), tetapi akan jadi
sekitar 210 menit jika dia menyebar dalam air tubuh total (38 liter).
Karena beberapa fungsi-fungsi ginjal belum sempurna berkembang pada
waktu lahir, beberapa zat-zat kimia asing disingkirkan sangat lambat dan demikian
lebih toksis dalam yang baru lahir dari yang dewasa.
2002 digitized by USU digital library
3
Untuk contoh : Clearance Penicillin oleh bayi-bayi yang baru lahir premature hanya
sekitar 20% dari yang diamati pada anak-anak yang lebih besar (BARNETT, 1949).
Telah ditunjukkan bahwa perkembangan system pengangkutan asam organic ini
pada bayi baru lahir dapat dirangsang melalui pemberian substrat-substrat yang
secara normal diekskresikan oleh system ini (HIRSH & HOOK, 1970).
Beberapa senyawa-senyawa seperti CEPHALORIDINE menjadi nefrotoksis pada
binatang-binatang dewasa tetapi tidak pada bayi-bayi yang baru lahir.
Alasan untuk ini adalah bahwa CEPHALORIDINE jadi nefrotoksis hanya apabila
banyak penumpukan-penumpukan diginjal. Karena pengambilan aktif cephaloridine
oleh ginjal tidak berkembang dengan baik pada bayi baru lahir, ginjal bayi baru lahir
itu tidak dapat menghimpun cephaloridine dan dia bukanlah nefrotoksis.
Jika orang meningkatkan perkembangan mekanisme pengambilan dalam binatangbinatang baru lahir oleh perangsangan substrat, bayi baru lahir itu dapat mengambil
cephaloridine lebih mudah dan kemudian nefrotoksisitas teramati (World dkk 1977).
Serupa, nefrotoksisitas cephaloridine dapat dihalang-halangi oleh PROBENECID, yang
secara berlomba menghambat pengambilan cephaloridine kedalam ginjal (TUNE dkk
1977).
EKSKRESI melalui EMPEDU:
Liver itu berada dalam posisi yang sangat menguntungkan dalam
penyingkiran bahan-bahan toksis dari darah sesudah diserap oleh Tr.GI.
Karena darah dari Tr.GI melewati liver sebelum dia mencapai system sirkulasi
umum, liver dapat menyingkirkan senyawa-senyawa dari darah dan mencegah
penyebarannya kebagian-bagian lain dari tubuh.
Juga, karena liver adalah tempat terjadinya biotransformasi dari kebanyakan agentagent toksis, metabolit-metabolit bisa langsung dieksresi kedalam empedu tanpa
memasuki kembali aliran darah untuk dieksresi oleh ginjal.
Satu toksikan bisa dieksresikan oleh sel-sel liver kedalam empedu dan berjalan
kedalam uus halus dan tinggal disana.
Bagaimanapun, jika sifat-sifat toksikan demikian menyokong absorpsinya kembali,
satu siklus enterohepatic bisa dihasilkan.
Senyawa-senyawa asing dieksresi kedalam empedu sering dibagi kedalam 3
golongan atas dasar perbandingan kosentrasi mereka dalam empedu dengan yang
dalam plasma.
GOLONGAN A : Zat-zat memiliki satu perbandingan mendekati 1,0 dan meliputi Na,
K,
glucose, merkuri, Thallium, Cesium, Cobalt.
GOLONGAN B : Zat-zat memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih besar
dari 1,0
dan biasanya diantara 10 – 1000.
Ini meliputi garam-garam empedu, bilirubin, sulfo bromo phtalein,
timah
Hitam, arsen, Mn, dan beberapa senyawa-senyawa asing
lainnya.
GOLONGAN C : Zat-zat yang memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih
kecil
Dari 1,0 diantaranya adalah inulin, albumin, Zn, Fe, Au, dan Cr.
Senyawa-senyawa yang cepat dieksresikan kedalam empedu adalah kemungkinan
besar zat-zat golongan B. bagaimanapun, satu senyawa tidak harus banyak
2002 digitized by USU digital library
4
dihimpun dalam empedu untuk ekskresi melalui empedu untuk menjadi kepentingan
kwantitatif.
Untuk contoh, merkuri tidak dihimpun dalam empedu ketika empedu merupakan
jalan ekskresi utama untuk zat yang lambat dieksresi ini.
Mekanisme yang dipakai untuk mengangkut zat-zat asing dari plasma keliver dan
dari liver ke empedu belum diketahui dengan tepat.
Sedikit diketahui mengenai mekanisme pengiriman senyawa-senyawa golongan A
dan C.
Bagaimanapun, mekanisme yang difikirkan adalah bahwa kebanyakan senyawasenyawa golongan B diangkut secara aktif menembus kedua sisi-sisi dari hepatosit
melalui proses-proses pengangkutan aktif.
Liver itu sedikitnya memiliki 3 sistem pengangkutan untuk eksresi senyawa-senyawa
organic kedalam empedu.
Sistem pengangkutan ASAM ORGANIK : sudah difahami secara sangat
menyeluruh dengan BSP (Sulfo Bromo Phthalein) sebagai bentuk dasar.
Kecepatan penyingkiran BSP telah lam digunakan sebagai satu ukuran fungsi hepar
dan gangguan fungsinya. Ini dilaksanakan dengan menginjeksikan zat warna biru
secara intra vena dan kemudian setelah satu waktu tertentu (biasanya 30 menit),
satu sample darah diambil dan konsentrasi BSP plasma ditentukan. Jika fungsi liver
normal, dia akan menyingkirkan zat warna itu dari plasma dan mengekskresikannya
kedalam empedu. Jika konsentrasi BSP yang tersisa dalam plasma lebih tinggi pada
binatang-binatang yang menerima toksikan dari pada binatang-binatang kontrol,
toksikan itu mungkin menghasilkan kerusakan dalam liver.
Sistem pengangkutan yang mengekskresikan BSP juga bertanggung jawab
untuk pengiriman BILIRUBIN dari plasma ke empedu, dan demikianlah jaundice
terlihat sesudah satu kerusakan liver.
Untuk Ekskresi BASA-BASA : liver memiliki satu system pengangkutan aktif
sebagaimana dilakukan oleh ginjal. PAEB (= procain amide ethylbromida) adalah
bentuk dasar untuk system pengangkutan ini.
Untuk Ekskresi senyawa NETRAL : seperti QUABAIN liver juga memiliki satu
system pengangkutan ketiga.
Sebagai tambahan untuk ketiga system-sistem pengangkutan senyawa-senyawa
organic sedikitnya liver memiliki satu system pengangkutan untuk ekskresi logamlogam (KLASSEN, 1976).
Untuk contoh : Timah hitam diekskresikan dalam empedu menghadapi satu
perbandingan konsentrasi empedu/plasma yang besar (100) dan ada satu
pengangkutan melalui empedu yang nyta maksimum.
Apakah logam-logam lain dieksresikan kedalam empedu oleh mekanisme yang sama
atau mirip ataukah logam-logam berlomba untuk eksresi melalui empedu, tertinggal
untuk ditentukan.
Sebagaimana dengan sekresi tubulus ginjal. Agent-agent toksis yang diikat ke
plasma-plasma protein kesemuanya didapat untuk ekskresi melalui empedu ;
kenyataannya beberapa senyawa-senyawa bentuk ini diekskresikan kedalam
empedu.
Masih belum diketahui, apa yang menentukan jika satu zat kimia akan diekskresikan
kedalam empedu atau urine.
Senyawa-senyawa dengan berat molekul rendah, bagaimana. Sedikit diekskrresikan
melalui empedu, sedangkan senyawa-senyawa dengan berat-berat molekul melebihi
satu nilai minimum (kira-kira 325 atau satu nilai yang dicapai oleh satu perubahan
2002 digitized by USU digital library
5
metabolis, biasanya penggabungan) diekskresikan dalam jumlah-jumlah yang besar
dalam empedu.
Kepentingan relatif dari jalan ekskresi biliair tergantung atas bahan-bahan dan
spesies yang diperhatikan.
Persentase dari beragam senyawa yang diekskresikan kedalam empedu sebelumnya
sudah dibuat daftarnya (STOWE&PLAA ; PLAA 1971).
Pengaruh dari penyingkiran lintasan ekskresi biliair, dengan mengikat bile duct dari
binatang pengerat, atas sifat-sifat racun dari beberapa bahan-bahan kimia yang
telah diketahui diekskresikan kedalam empedu ditunjukan dalam table 3-2 :
2002 digitized by USU digital library
6
Pengikatan bile duct (BDL = bile duct ligation) memiliki pengaruh-pengaruh yang
kecil atas sifat racun beberapa zat kimia; sejumlah senyawa-senyawa
bagaimanapun, menjadi lebih toksis dalam tikus-tikus BDL dari pada dalam tikustikus yang pura-pura dioperasi. Probenecid 1,7; colchicines 1,8 asam iopanoat 2,2;
rifampicin 2,4; ouabain 3,9; digoxin 4,2; indo cyanin hijau 5,4; dan di ethyl
stillbestrol (DES) sekitar 130 kali lebih toksis dalam tikus-tikus yang pura-pura
dioperasi. Effek yang jelas yang dimiliki BDL atas sifat racun DES telah diteliti lebih
lanjut dan dia menunjukkan bahwa lintasan biliair adalah satu-satunya jalan dimana
DES bisa disingkirkan dari tubuh.
Bila jalan ini dibuang, jumah DES dalam tibuh tidak berkurang sejalan dengan
waktu, dan tingkat DES yang tetap tinggi itu jadi toksis untuk binatang itu
(KLASSEN, 1973 b).
Disana ada satu keberagaman spesies yang nyata dalam kecepatan ekskresi
dari senyawa-senyawa asing kedalam empedu, yang menghasilkan keberagaman
spesies dalam waktu paroh biologis dari satu senyawa dan sifat-sifat racunnya.
Untuk contoh : Asam organic BSP (Bromo Sulfo Pthalein) diekskresikan pada satu
kecepatan yang sama pada tikus dan kelinci dan pada anjing lima kali lebih lambat.
(KLASSEN & PLAA, 1967).
Kelinci PAEB (Procain AMIDE Ethyl Bromida) dari plasma ke empedu, sedangkan
anjing hampir seluruhnya kekurangan kemampuan ini. (HUNTER & KLASSEN 1972).
Lebih 50% dari senyawa organic netral OUABAIN dikeluarkan kedalam empedu tikus
dalam 2 jam, tetapi kurang dari 3% dalam kelinci dan anjing, (RUSSEL & KLASSEN
1972) ; dan kelinci mengeluarkan
timah hitam kedalam empedu pada satu
kecepatan waktu paroh dan anjing pada satu kecepatan 1/50 dari yang diamati pada
tikus (KLASSEN & SCHOEMAN, 1972).
Keberagaman spesies ini membuatnya sangat sulit memperkirakan informatie dari
binatang-binatang laboratorium ini kemanusia.
Sekali satu senyawa diekskresikan kedalam empedu dan memasuki
instestinum, dia bisa jadi kalau tidak diserap kembali atau dibuang dalam faeses.
Beberapa senyawa-senyawa organic dibio transformasi kedalam metabolit-metabolit
yang polar sebelum dieksresi kedalam empedu, dan yang demikian ini tidak cukup
larut lipid untuk diserap kembali.
Bagaimanapun, mikroflora usus halus dapat menghidrolis berbagai gabungangabungan glukuronid yang memungkinkan toksikan itu untuk diserap kembali.
Jika Xenobiotik diserap kembali, terjadi satu siklus enterohepatik. Satu toksikan yang
menjalani satu siklus entero hepatic bisa memiliki satu waktu yang sangat panjang
berada dalam tubuh jika dia secara terus menerus menjalani siklus dan dengan
demikian dia bisa merupakan satu keuntungan untuk menganggu siklus itu untuk
memperkuat penyingkiran toksikan tersebut dari tubuh.
Asas ini telaj dipakai dalam pengobatan keracunan methyl merkuri dengan
pemberian satu RESIN THIOL ke tractus gastro in testinalis yang mengikuti merkuri,
dengan mencegah penyerapannya kembali (CLAKSON & MAGOS, 1976).
Jika liver dirusak oleh penyakit atau cara-cara kimia, kemampuan ekskresi
biliair dari liver selalu diturunkan. Dalam kenyataan, dari BSP dan ICG (indo cyanin
green) selalu digunakan untuk liver.
Penurunan fungsi liver ini mengakibatkan waktu paroh biologis persenyawaan ini
menjadi lebih panjang dan dapat menambah sifat racun dari beberapa senyawa.
Satu peningkatan dalam fungsi ekskresi hepar sudah diamati sesudah
perlakuan pendahuluan dengan beberapa obat-obat.
Untuk contoh, PHENO BARBITAL telah ditunjukkan untuk meningkatkan hilangnya
BSP dari plasma dan ekskresinya melalui empedu, bilirubin, p.a.e.b dan merkuri
(KLAASEN, 1970a, 1975a).
2002 digitized by USU digital library
7
Peningkatan dalam ekskresi melalui empedu ini bukanlah hanya di karenakan kesatu
peningkatan biotranformasi (untuk pengaruh ini diamati dengan phenol 3-6 dibromo
phthalein disulfonat, amaranth, dan ouabain), agent-agent yang tidak digabungkan
sebelum ekskresi.
Peningkatan dalam aliran empedu yang dihasilkan oleh PHENOBARBITAL (KLASSEN,
A971) tampil menjadi satu faktor yang penting dalam peningkatan ekskresi BSP
melalui empedu (KLASSEN, 1970 b), tetapi faktor-faktor lain seperti peningkatan
LIGANDIN, suatu protein pengikat dalam sel (REYES dkk, 1969), peningkatan
kekuatan penggabungan dari liver, dan peningkatan aliran darah juga bisa jadi
penting untuk mempertinggi hilangnya beberapa obat-obat dalam plasma dan
ekskresi empedu sesudah pemberian Phenobarbital.
Tidak semua perangsang-perangsang enzim mikrosom menambah aliran empedu
dan ekskresi melalui empedu (KLASSEN, 1969, 1970 b), 3 methyl – chloranthrene
dan 3,4 benzpyrene mempunyai pengaruh yang kecil.
Satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu dapat menurunkan daya racun
senyawa-senyawa asing. Perlakuan dengan PHENORBARBITAL pada binatangbinatang laboratoium telah menunjukkan peningkatan ekskresi melalui empedu dan
penyingkiran METHYL MERKURI dari tubuh. KLASSEN, 1975 a, CLARKSON dan
MAGOS, 1976).
Baru-baru ini dua steroid yang dikenal merangsang enzim-enzim mikrosom
SPIRONOLAKTON dan PREGNOLON 16 alfa CARBO NITRIL, juga telah ditunjukkan
peningkatan melalui empedu (Sigmond dan Soly, 1972).
Dua steroid-steroid ini sudah ditunjukan mengurangi daya racun dari sejumah zatzat kimia (SELYE, 1972).
Steroid-steroid ini melindungi terhadap efek-efek toksis dari glikosida jantung oleh
peningkatan ekskresi mereka melalui empedu, yang menurunkan konsentrasi
mereka dalam jantung, organ sasaran untuk daya racunnya.
(CASTLE & LAGE, 1972, 1973, KLASSEN, 1974 a).
Perlindungan yang diberikan oleh spironolaktone terhadap merkuri tidak tampil
berdasarkan satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu tetapi lebih
merupakan satu perubahan dalam penyebaran merkuri.
Spironolakton dimetabolisir dalam tubuh menjadi canrenon dan thio aceta
THIOASETAT membentuk satu ligand dengan merkuri ditubuh dan mengurangi
konsentrasinya di ginjal, organ sasaran untuk daya racun merkuri, dan jadi
melindungi binatang terhadap keracunan merkuri. (KLASSEN 1975 b).
Dalam perbedaan, daya racun beberapa senyawa-senyawa dapat dihubungkan
langsung ke ekskresinya melalui empedu.
Untuk contoh : INDOMETHACINE telah ditunjukkan menghasilkan lesi-lesi diusus
halus. Dia telah ditunjukkan bahwa kerentanan berbagai spesies ke respon toksis ini
berhubungkan langsung ke jumlah indomethadine yang diekskresikan kedalam
empedu dan bahwa pembentukan kerusakan-kerusakan diusus halus dapat
dihilangkan oleh pengikatan bile duct.
(DUGGAN dkk 1975).
Sistem ekskresi hepar pada bayi-bayi baru lahir belum berkembang sempurna
dan merupakan alasan lain mengapa beberapa senyawa-senyawa lebih toksis pada
bayi baru lahir dari yang dewasa, (KLASSEN, 1972, 1973 a).
Misalnya : OUABAIN adalah sekitar 40x lebih toksis pada tikus baru akhir dari tikus
dewasa.
Didasarkan kepada kekurang mampuan yang hampir sempurna dari liver
tikus yang baru lahir untuk menyingkirkan ouabain dari plasma.
Satu ketidak mampuan relatif yang serupa untuk mengekskresikan senyawasenyawa asing yang lain telah ditunjukkan (KLASSEN, 1973 c).
2002 digitized by USU digital library
8
Peningkatan perkembangan mekanisme ekskresi hepar dapat dikembangkan melalui
pemberian perangsang-perangsang enzim mikrosom, KLASSEN : 1974 b).
LINTASAN-LINTASAN EKSKRESI yang lain :
PARU–PARU:
Zat-zat yang pada suhu badan utamanya berbentuk fase gas, terutama
diekskresikan oleh paru-paru. Karena cairan-cairan berada dalam kesetimbangan
dengan fase gas, mereka juga bisa diekskresikan melalui paru-paru. Jadi jumlah
cairan yang dikeluarkan oleh paru-paru dihubungkan ke tekanan uapnya.
Asas ini digunakan secara luas untuk penentuan ethanol dalam badan.
Cairan-cairan ynag sangat mudah menguap, seperti diethyl ether hampir sematamata diekskresikan oleh paru-paru.
Tidak ada system-sistem pengangkutan khusus yang telah dijelaskan untuk ekskresi
zat-zat toksis oleh paru-paru; mereka dikeluarkan melalui DIFFUSI SEDERHANA.
Pengeluaran gas-gas asing terjadi mendekati perbandingan terbalik kecepatan
pengambilan gas.
Gas-gas dengan kelarutan gas/darah yang rendah seperti ENTHYLENE cepat
diekskresikan, sedangkan CHLOROFORM, yang memiliki kelarutan gas/darah yang
sangat tinggi, diekskresikan sangat lambat oleh paru.
Jejak penghimpunan dari gas-gas anastesi yang sangat larut seperti HALOTHANE
dan METHOXY FLURANCE bisa ditunjukkan dalam udara yang dihembuskan untuk
selama-selama 2 sampai 3 minggu sesudah anasthesi selama beberapa jarak.
Penyimpangan yang lama ini akibat dari pengendapan.
Agent-agent dengan larut lemak yang tinggi pada jaringan lemak.
Jika gas itu memiliki kelarutan yang sangat rendah, kecepatan pengiriman dibatasi
perfusi sedangkan gas-gas dengan satu kelarutan yang tinggi, kecepatan
pengirimannya dibatasi pernafasan.
TRACTUS GASTRO INTESTINALIS :
Beberapa senyawa-senyawa toksis muncul dalam FAECES.
Pemuncuan dalam faeces dapat didasarkan kesejumlah faktor-faktor :
1. Zat kimia itu tidak diserap dengan sempurna sesudah ditelan melalui
mulut.
2. Dia diekskresikan kedalam empedu.
3. Dia disekresikan didalam ludah,didalam cairan sekresi lambung atau usus
halus, didalam sekresi pancreas dan/atau
4. Dia disekresikan oleh tractus respiratorius dan kemudian ditelan.
Lambung dan usus halus secara normalnya mensekresi sekitar 3 liter cairan perhari
pada manusia dan senyawa-senyawa asing dapat dikeluarkan bersamaan dengan
cairan itu.
Walaupun pengangkutan aktif sudah disarankan untuk ekskresi senyawa-senyawa
melalui lambung usus, umumnya difikirkan bahwa toksikan-toksikan memasuki isi-isi
lambung usus melalui DIFFUSI PASSIF, juga nilai pKa toksikan dan tingginya pH
merupakan penentu-penentu yang penting dalam cara ekskresi ini.
Ekskresi melalui lambung usus ini tampil untuk memainkan satu peran kecil didalam
ekskresi bahan-bahan yang sangat toksis.
Untuk kepetingan yang mungkin lebih besar adalah kenyataan bahwa senyawasenyawa dalam SLU (= saluran lambung usus) biasanya tidak toksis sebelum
penyerapan, dan apabila mereka bisa dibuang dari SLU sebelum diserap, keracunan
bisa dicegah.
Karena binatang-binatang pengerat tidak
menanggapi agent-agent pembuat
muntah, RED SQUILL merupakan satu pembunuh binatang pengerat yang relatif
2002 digitized by USU digital library
9
aman, karena dalam spesies lain dia menghasilkan muntah dan toksikan dibuang
dari badan sebelum masing-masing effek toksik dihasilkan.
CAIRAN CEREBRO SPINAL = CSF
Satu lintasan ekskresi yang khusus adalah pembuangan bahan-bahan toksis dari
CFS.
Semua senyawa-senyawa dapat meninggalkan CNS dengan aliran bagian besar dari
CSF menembus vili choriales.
Jika toksikan larut lipid dia dapat keluar menembus rintangan CSF.
Sebagai tambahan, toksikan-toksikan juga dapat dibuang dari CSF oleh satu
pengangkutan aktif yang serupa dengan system angkutan diginjal untuk ekskresi
ion-ion organic.
SUSU:
Sekresi senyawa-senyawa toksis kedalam susu sangat penting, karena :
1. Satu bahan toksis bisa melintas dari ibu ke anak yang disusui melalui air susu
ibu.
2. Senyawa-senyawa toksis dapat melintas dari lembu-lembu kemanusia melalui
jalan ini.
Agent-agent toksis diekskresikan kedalam susu melalui diffusi sederhana dan karena
susu lebih asam dari plasma (pH sekitar 6,5), senyawa-senyawa BASIS dapat
dihimpun dalam susu sedangkan senyawa-senyawa asam mencapai satu konsentrasi
yang lebih rendah dalam susu dari pada dalam air plasma.
Lebih penting lagi, satu bagian yang cukup besar dari susu adalah LIPID (3 – 5%),
yang bahkan memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dalam kolostrum yang mengikuti
satu persalinan dan beberapa xenobiotik-xenobiotik yang sangat larut dalam lipid
jadi berhimpun dalam susu.
Senyawa DDT dab BIPHENIL-BIPHENIL poli chlorinated & poli brominated
dihimpun dalam susu, dan ini dapat merupakan satu jalan ekskresi yang besar.
Logam-logam yang mirip Calcium seperti timah hitam dan agent-agent yang dapat
membentuk ligand-ligand dengan calcium, juga dapat diekskresikan kedalam susu
dalam satu jumlah yang layak.
KERINGAT & LUDAH
Secara kwantitatif kedua jalan ekskresi dari agent-agent toksis
kepentingannya kecil.
Kembali, ekskresi tergantung atas diffusi dari agent-agent bentuk tak terionisir, larut
lemak.
Senyawa-senyawa toksis diekskresikan kedalam keringat bisa menghasilkan
dermatitis.
Bahan-bahan yang diekskresi dalam ludah memasuki mulut dimana biasanya mereka
ditelan dan kemudian dijumpai untuk penyerapan melalui mulut lambung usus.
PHARMAKO KINETIKA :
Pada umumnya pengaruh satu agent kimia tertentu atas organisme hidup
tergantung atas tingkatan bahan-bahan didalam jaringan dan lamanya dia tinggal.
Waktu yang diperlukan untuk penghimpun ini ditentukan oleh :
- jumlah toksikan dimana seseorang berhubungan dengannya.
- lamanya pemaparan dan nasib zat-zat dalam badan karena metabolisme.
-
2002 digitized by USU digital library
10
Pharmako kinitika adalah pemahaman secara kwantitatif mengenai proses-proses
metabolisme dari penyerapan ( = absorpsi) penyebaran (= distribusi), bio
transformai (= perubahan secara biokimiawi), sampai ke penyingkiran (= eliminasi).
Pemakaian bentuk-bentuk perhitungan untuk menjelaskan proses-proses ini
membolehkan peramalan mengenai beban-beban tubuh, lamanya toksikan ada
dalam tubuh sesudah pemaparan diakhiri dan informasi lain yang dapat membantu
dalam penaksiran bahaya zat-zat kimia tersebut kepada manusia.
Gambar (3-6) menunjukkan satu contoh dari satu bentuk perjalanan waktuconcentrasi dari satu zat kimia didalam plasma sesudah penyerapan singkat (seperti
injeksi intra vena atau penghirupan zat kimia yang mudah diserap.
Dengan senyawa-senyawa seperti ini, kumpulan titik-titik yang diturunkan dari satu
logaritma dari konsentrasinya dalam plasma yang merupakan satu fungsi dari waktu
dapat disesuaikan dengan satu garis tunggal yang menyarankan penyebaran yang
cepat dari senyawa kedalam system satu bagian. Jadi penyingkiran dari tubuh dapat
dijelaskan melalui kinetika golongan pertama.
Untuk senyawa-senyawa yang disingkirkan melalui kinetika golongan
pertama, waktu yang dibutuhkan untuk penurunan separoh-separoh dari konsentrasi
zat kimia itu dikenal sebagai waktu paroh atau penyingkiran sparoh dari zat kimia (=
t1/2) dan tinggal tetap sampai semua zat kimia disingkirkan.
Jadi selama masing-masing waktu paroh, separoh dari toksikan dalam badan pada
permulaan waktu paroh akan disingkirkan, dan karena itu secara teori,s atu toksikan
yang disingkirkan melalui kinetika golongan satu tidak pernah disingkirkan secara
sempurna.
Penyingkiran meliputi semua perubahan biokimia dan lintasan-lintasan ekskresi.
Waktu paroh dari satu zat kimia dengan tanda-tanda khas penyingkiran golongan
pertama adalah bebas dari dosis.
KONSTANTE KECEPATAN golongan pertama (= Kel ) yang jelas dapat diperoleh
secara grafik dimana SLOPE dari kurva kehilangan dalam plasma = - Kel/2,303 atau
dari hubungan berikut : K el = 0,693
T½
VOLUME DITRIBUSI dari satu zat kimia adalah perbandingan diantara jumlah zat
kimia dalam badan dengan konsentrasi plasmanya.
Konstante ini tidak memiliki arti fisiologis langsung dan tidak merujuk ke volume
yang sebenarnya.
Berbagai organ-organ dalam badan menghimpun kebanyakan toksikan-toksikan
kesatu luas yang berbeda-beda, dan jika beberapa organ-organ memiliki satu
kapasitas yang tinggi untuk membuang satu toksikan dari plasma, zat kimia akan
menunjukkan satu volume distribusi yang jelas besar.
Volume distribusi yang jelas dapat dihitung melalui persamaan
berikut : Vd = i.v.D / C 0 dimana : i.v.D = dosis intra vena
C0 =konsentrasi zat kimia dalam plasma segera
sesudah injeksi, yang diperoleh melalui perkiraan dari kurva kehilangan dalam
plasma kewaktu nol.
Satu cara yang lebih baik untuk penentuan Vd adalah dengan menggunakan
hubungan :
Vd = i.v.D / (AUC0 K el
Dimana Area adalah luas total dibawah kurva (konsentrasi plasma versus waktu)
yang digambarkan diatas kertas grafik. Ini biasanya ditentukan melalui penghitungan
luas dibawah kurva dari waktu 0 (nol) ke titik waktu terakhir dimana plasma
dikumpulkan melalui penambahan luas dari trapezium-trapezium yang dibentuk oleh
masing-masing dua sample plasma yang berurutan.
2002 digitized by USU digital library
11
( A = ½ ( C1+ C2) (t 2 – t1), dimana C1 dan C2 adalah konsentrasi-konsentrasi plasma
dari zat kimia pada 2 interval-interval waktu yang berurutan dan (t2 – t1) adalah
interval waktu diantara kedua sample darah ditambah luas dari kurva dari sample
plasma terakhir ke tak terhingga, yang dihitung melalui hubungan berikut :
Area dari t * = C t * / Kel
Dimana C * t = titik data konsentrasi plasma terakhir.
Besaran kemana satu zat kimia DISERAP ( = F) dapat diperoleh melalui kemana dari
luas dibawah kurva waktu versus plasma sesudah pemberian oral dan intra vena.
Fraksi yang DISERAP ( =F ) = AUC oral
AUC i.v
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat.
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat dapat dihitung melalui perkalian
konsentrasi zat kimia dalam plasma dengan volume distribusi.
Jumlah total dalam badan = C * . Vd
Parameter pharmako kinetik yang lain yang selalu dihitung untuk satu toksikan
adalah TOTAL BODY CLEARANCE.
Parameter ini serupa pengertiannya dengan RENAL CLEARANCE kecuali bahwa tubuh
sebagai satu kesatuan yang bekerja sebagai satu system pembuangan zat kimia.
Clearance ini merupakan jumlah dari clearance-clearance zat kimia oleh pelbagai
organ-organ dan jaringan tubuh. Jadi dalam hal zat kimia yang disingkirkan hanya
oleh ginjal dan perubahan biokimia di hepar, Total Body Clearance ( = Clb) adalah
jumlah Clearance Ginjal dan Hepar.
Clb dapat dihitung melalui persamaan berikut :
C l b = Vd . Kel = DOSE i.v
AUC 0
Konsentrasi satu zat kimia dalam plasma dan jaringan-jaringan lain dan jumlah zat
kimia dalam badan sesudah pemaparan atau pemberian yang berulang-ulang, jelas
merupakan faktor-faktor yang penting untuk dipertimbangkan dalam nilaian
toksikologis dari satu zat.
Jika waktu paroh itu kecil dihubungkan ke pemaparan, zat itu bisa disingkirkan
hampir sempurna selama interval ini, dan jumlah sesudah dosis-dosis yang
berurutan secara praktis akan sama kenyang sesudah dosis permulaan.
Bila waktu paroh kira-kira sama atau lebih besar dari jarak waktu pemaparan, satu
jumlah toksikan yang lumayan besar akan tertinggal dalam tubuh mendahului
pemaparan-pemaparan kedua dan berikutnya, dan toksikan akan menumpuk
(Gambar 3-7).
Gambar 3 – 7 :
Dengan menganggap bahwa bahwa proses-proses penyingkiran golongan pertama
yang mengikuti satu dosis tunggal tidak berubah, penumpukan konsentrasi atau
jumlah dalam badan, seperti ditunjukkan dalam gambar (3-7) turun naik diantara
pemaparan-pemaparan.
Konsentrasi rata-rata pada puncak, C, dapat ditentukan oleh persamaan berikut :
C = F. D
Vd Kel
Dimana adalah konstante interval waktu diantara pemberian atau pemaparan.
Beban badan rata-rata pada keadaan tetap (X) dijelaskan oleh hubungan berikut : X
=CVd
Sering terjadi, sesudah pemberian satu zat kimia keseekor hewan, orang tidak
melihat satu penyingkiran pangkat satu dari badan.
(yakni : perilaku kinetis dari satu system satu bagian), tetapi lebih merupakan satu
penyingkiran berpangkat dua seperti yang ditunjukkan dalam gambar 3-8.
2002 digitized by USU digital library
12
Penempatan obat dikatakan mengikuti satu bentuk dua bagian. Jika satu zat kimia
diinjeksikan secara intra vena biasanya dia mengambil beberapa waktu sebelum
disebarkan didalam tubuh. Selama fase DISTRIBUSI ( ), konsentrasi 2 zat-zat kimia
dalam plasma akan berkurang lebih cepat dari fase sesudah distribusi (
).
Fase Distribusi bisa berlangsung hanya dalam beberapa menit atau beberapa jam
atau beberapa hari. Apakah fase distribusi ini jelas atau tidak, tergantung atas waktu
dari sample-sampel plasma.
Jika satu zat kimia nasibnya dapat dijelaskan oleh satu bentuk 2 (dua) bagian,
kumpulan titik-titik semilogaritma dari konsentrasi plasma sebagai satu fungsi dari
waktu sesudah pemberian intra vena dapat dipecahkan kedalam komponenkomponen berpangkat dua.
Ini dapat dikerjakan secara grafik oleh methode dari sisa-sisa (juga disebut
“FEATHERING”) sebagai ditunjukkan dalam gambar, dimana fase ( ) diperkirakan ke
waktu nol (0) dan perbedaan diantara titik-titik yang teramati dan garis yang
diperkirakan (diekstrapolasi) dikumpulkan untuk memebri garis baru ( ).
Slope-slope dari komponen berpangkat cepat ditandai sebagai - / 2.303 dan yang
lambat sebagai - /2.303.
Perpotongan dari sumbu-sumbu konsentrasi ditandai A dan B.
Satu kemiringan pangkat dua dari zat kimia dari plasma biasanya membenarkan
dari satu titik pandang pharmako kinetika-penampilan dari badan sebagai satu
system yang terbuka, dua ruang atau bagian dan garis lurus. Dia biasanya dianggap
bahwa zat kimia dibuang dari pusat atau ruangan plasma seperti ditunjukkan dalam
gambar (3-9) alasan untuk anggapan ini adalah bahwa liver dan ginjal, tempattempat yang besar dari perubahan biokimia dan ekskresi, dilebur dengan baik
dengan darah dan jadi dengan cepat dapat dicapai zat kimia didalam bagian pusat.
Konstante-konstante kecepatan diantara kedua bagian-bagian ini dan ekskresi
diberikan oleh persamaan berikut :
K21 = B + A
A+B
Kel = --------------K21
K12 = + - K21 - Kel
Perlu dicatat bahwa konstante kecepatan penyingkiran (Kel) dalam satu model 2
bagian tidak sama seperti pangkalan waktu paroh ( ) sebagaimana yang ada dalam
satu model satu bagian.
Penentuan dari konstante-konstante kecepatan ini mengizinkan satu penilaian
mengenai sumbangan relatif dari proses distribusi dan proses penyingkiran ke
penampilan konsentasi zat kimia itu versus waktu dari zat kimia tersebut.
Yang jelas VOLUME PENYEBARAN (V d) dari satu zat kimia dalam satu system
dua bagian dapat dihitung dari persamaan berikut :
D
V d = -----------( AUC)
Penyingkiran dari beberapa zat-zat kimia boleh jadi lebih rumit dari apa yang dapat
dijelaskan oleh satu model dua bagian, dan satu model banyak bagian boleh jadi
diperlukan.
Toksikan yang disebarkan dengan lambat-lambat dan dilepaskan dari bagian-bagian
dalam seperti dalam lemak dan tulang-tulang bisa memerlukan model-model banyak
bagian.
2002 digitized by USU digital library
13
KESIMPULAN :
Manusia berada dalam hubungan yang terus menerus dengan agent-agent
toksis.
Agent-agent toksis ini ada dalam makanan yang dia makan, air yang diminum dan
udara yang dihirup.
Tergantung pada sifat-sifat fisika dan kimia dari agent-agent toksis, mereka
bisa diserap oleh saluran lambung usus, paru-paru, dan atau kulit. Untungnya,
badan mempunyai kemampuan untuk memetabolisir dan mengeluarkan senyawasenyawa ini kedalam urine, empedu dan udara. Bagaimana, bila kecepatan
penyerapan melebihi kecepatan ekskresi, senyawa toksis akan menumpuk kesatu
konsentrasi kritis dalam badan, dan akan terlihat effek dari agent tersebut.
2002 digitized by USU digital library
14
KEPUSTAKAAN
1. Robert K.Murray.MD,PhD dkk : Harper’s Biochemistry Edisi ke 22
Toronto Doull, M.D,PhD Alih bahasa : dr.Andry Hartono EGC
2. John Doull,M.D,PhD : TOXICOLOGY : The Basic Science of Poisons Second Edition,
Mc Millan Publishing Co, New York 1980
3. B.G.KATZUNG : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINIK
Alih bahasa : dr.binawaty dkk : RGC 1986
4. GILEBRT W CASTELLAN : PHYSICAL CHEMISTRY, Second Edition
Univ.of Maryland Addision Wesley Publishing Company 1971
2002 digitized by USU digital library
15