Aterogenesis dan Infark Aterotrombotik
ATEROGENESIS DAN INFARK ATEROTROMBOTIK
Dr ISKANDAR JAPARDI
Fakultas Kedokteran
Bagian Bedah
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
Lesi
lesi aterosklerotik pada arteri extra dan intra kranial dari otak
merupakan penyebab stroke yang paling banyak. Studi patologi, angiografi da pada
tahun belakangan ini dan berbagai studi ultra sonografi telah memberikan data-data
penting mengenai frekwensi dan distribusi lesi-lesi vascular arterioklerotik
extrakranial. Informasi yang penting bahwa arterioklerotik jauh lebih sering
mengenai karotis dileher dari pada arteri vertebralis dan pembuluh-pembuluh darah
interakranial.
Penemuan prevalensi yang tinggi dari lesi-lesi karotis simtomatis merupakan
indikator yang diandalkan akan kejadian serobrovasculer yang mengancam,
sedangkan yang asimtomatis disebabkan adanya sirkulasi kolateral yang baik,
kadang-kadang arteri karotis tersumbat tanpa menyebabkan efek apapun, karena itu
faktor-faktor terjadinya stroke tidak dilupakan mengenai darah itu sendiri.
ATEROSKLEROTIK
Adalah penyakit progressif lambat dari oto arteri, dimana permukaan dalam
menebal oleh deposit lemak dan jaringan fibrosa. Yang paling umum dipengaruhi
adalah pembuluh darah koroner dan cerebral, yang dapat menyebabkan komplikasi
seperti myokard infark dan stroke. Dinding arteri secara histologi terdiri dari 3
lapisan:
1. Tunika Intima
2. Tunuka Media
3. Tunika Adventitia
Gambar-1: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
1
Tunika Intima terdiri dari lapisan tipis sel endotellial yang membentuk baries
pada sirkulasi darah dalam lumen pembuluh darah. Sel-sel endotlial terletak pada
lapisan jaringan penyambung di muskuler media.
Lapisan Tunika Media adalah lapisan paling tebal dan dinding tunika intima
dan adventitia oleh lamina elastika externa dan interna. Lamina-lamina ini
mengandung tempat terbuka diantara serabut elastik dimana sel dansubstansisubatansi lain dapat lewat. Tunika media ini terdiri terutama sel otot polos, matrix
kolagen, elastin dan proteoglikan. Seperti lazimnya otot polos fungsi disini untuk
kontriksi dan dilatasi dinding pembuluh darah, dengan demikian mengatur aliran
darah melalui luman.
Lapisan terluar adalah adventitia mengandung serabut fibroblas dan kollagen,
vassa vasorum, saraf dan pembuluh lymf yang melayani arteri.
Lesi lesi patologi
Ada 2 lesi patologi utama yang berhubungan dengan arterioklerosis. Secara
garis besar fatty streak adalah area berwarna kuning pada pembuluh darah arteri,
membentuk bercak < 1 mm atau garis selebar 1-2 mm dan panjang mencapai 1
mm.
Secara mikroskopis karakteristik fatty streak merupakan akumulasi subendotelial
dari sel sel sebesar dipenuhi lipid intra sel yang memberi gambaran berbusa sebagai
foam cell’s. Foam cell’s terutama terdiri dari mikrofag yang telah menelan lemak,
walaupun beberapa berasal dari otot polos (smooth muscle)
Lesi ini tidak bermakna secara klinis, tetapi banyak peneliti percaya bahwa, terutama
pada arteri coroner fatty streak adalah precusor untuk terjadinya plak fibrosa yang
lebih membahayakan.
Gambar-2: dikutip dari Leonard S, 1993
Plak Fibrosa
Plak fibrosa adalah lesi patologis aterosklerosis yang sanga penting karena
merupakan bagunan tegas, pucat atau abu-abu yang menebal dapat menonjol
kelumen arteri dan jika besar dapat menurunkan aliran darah tersebut.
Secara mikroskopis, perubahan arteri kebanyakan terjadi ditunika intima,
dimana terjadi akumulasi monosit, limposit, foam cell’s dan jaringan ikat. Pada
beberapa lesi, inti nekrosis dari sel debris, foam cells dan kristal kolesterol terlihat.
Plak fibrosa tidak terdistribusi homogen diseluruh pembuluh darah, terbanyak di
2002 digitized by USU digital library
2
aorta abdominalis, arteri koroner, arteri poplitea, aorta torasikus desenden, arteri
karotis interna, dan pembuluh darah sircullus willisi di otak.
Di dalam klinik yang penting adalah komplikasi yang dapat membatasi aliran
darah atau mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah, seperti hal-hal
berikut:
1. Kalsifikasi plak fibrosa dapat menyebabkan pipe like rigiditas dinding
pembuluh darah yang meningkatkan flagilitas
2. Jika plak bercelah atau berulcerasi, terjadi pembentukan supermimpose
materi trombus pada tempat tersebut. Beberapa trombus dapat mengoklusi
lumen pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan myokard infark atau
stroke
3. Pada pembuluh darah besar seperti aorta materi fragmen trombus dapat
terdorong dan embolisasi ke pembuluh darah perifer
4. Perdarahan ke plak dapat disebabkan rupturnya lapisan endotel yang
menutupinya atau kapiler kecil yang memvascularisasi plak sehingga
beberapa hematome dapat mempersempit pembuluh darah
5. Plak fibrosa dapat menyebabkan atrofi dan hilangnya jaringan elastik dan
kemudian menyebabkan dilatasi aneurisma pembuluh darah
Atau secara ringkas komplikasi plak fibrosa adalah:
1. Kalsifikasi
Pada keadaan ini terjadi kekakuan pembuluh darah
2. Trombosis
Terjadi penyumbatan lumen pembuluh darah sehingga menyebabkan infark
atau emboli perifer
3. Perdarahan plak
Ruptur plak kedalam lumen dan trombosit incite
4. Aneurisma
Bisa terjadi ruptur aneurisma atau tromboemboli
Faktor resiko untuk terjadinya aterosklerotik
1. Kolesterol
a. Bahwa kadar serumkolesterol yang leboh tinggi berhubungan dengan
timbul penyakit aterosklerotik
b. Aterosklerotik dapat timbul dengan mudah pada hewan yang diberi
diet tinggi kolesterol
c. Manusia dengan kelainan genetik yang dengan kadar kolesterol yang
tinggi mendapatkan aterosklerotik prematur, walaupun seluruh faktor
resiko lain negatif
d. Akhirnya seperti yang telah disebutkan diatas bahwa komponen utama
plak aterosklerosis adalah kolesterol
2. Tekanan Darah
Peningkatan tekanan darah adalah faktor resiko untuk terjadinya
aterosklerosis, coronary heart diseases (HD), dan stroke, walaupun angka
diastole yang tinggi lebih sering dihubungkan untuk setiap angka diastolik
resikonya meningkat secara proporsional dengan tekanan sistolik. Tidak ada
ambang atas dimana peninggian tekanan ada hubungan dengan penyakit
kardiovaskular. Agaknya ada hubungan resiko dengan progesifitas kenaikan
tekanan darah, meskipun demikian penelitian pada hewan memperlihatkan
bahwa peninggian tekanan darah membahayakan endotel pembuluh darah
dan dapat meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah terhadap
lipoprotein.
2002 digitized by USU digital library
3
Peranan tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol bisa menyebabkan
disorganisasi arteri. Pada arteriole dengan diameter >200 µm terbentuk
microateroma, beberapa arteriole terdapat meterial hyaline amorphous sering
hubungannya dengan komponen lipid. Sedangkan pada arteriole dengan
diameter < 200 µm terbentuk lipophyalinosis.
3. Diabetes Mellitus
Diabetes
mellitus
adalah
faktor
aterosklerotik
juga,
tetapi
kwantitasnya terhadap proses resiko sangat sukar ditentukan. Diabetes sering
juga disertai dengan berbagai kondisi lain seperti tekanan darah tinggi dan
hyperlipidemi. Telah dipostulasikan bahwa peninggian resiko berkaitan
dengan aksi glokosilasi lipoprotein, dan mekanisme sesungguhnya tetap tidak
diketahui.
4. Lain lain
Rokok tembakau adalah faktor independen dan dapat meninggikan
secara potensial komplikasi kardiovaskular. Jumlah nikotin danjumlah lain
yang diabsorpsi oleh perokok sangat bervariasi, juga sulit menghubungkan
jumlah rokok yang dihisap dengan aterosklerotik
Penelitian yang menunjukkan bahwa low tar dan low nikotin tidak
menurunkan resiko myokard infark dibandingkan rokok biasa. Tidak diketahui
merokok menyebabkan aterosklerosis, coronar heart diseases dan sudden
death. Stimulasi nervus simpatis oleh nikotin, mengganti O2 dan CO pada
hemoglobin , reaksi imunologi langsung diinduksi oleh merokok,
meningkatkan adhesive platelet, dan permeabilits endotelium terhadap lipid.
Berita baik bahwa hal tersebut adalah reversibel. Studi Framingham
dan yang lainnya memperlihatkan bahwa orang yang berhenti merokok
menurunkan resiko mereka terhadap penyakit jantung koroner (HD)
dibandingkan yang terus merokok, walaupun resikonya tetap lebih besar dari
yang tidak merokok sama sekali.
Dengan mempelajari siapa yang mendapat aterosklerosis, kita dapat
mempelajari patogenesisnya. Sudah lama diketahui, sebagai contoh bahwa
prevalensi aterosklerosis sangat tinggi di masyarakat yang banyak
mengkonsumsi daging dan rendah pada populasi dimana hanya diet sedikit
lemak.
Perbedaan distribusi geografi terlihat sebagai contoh angka penyakit
arteri koroner Jepang lebih kecil dari Amerika, ini berkaitan dengan pola
makanan. Bagaimana jika orang Jepang tinggal di Ameriak mengikuti cara
makan dan gaya hidup di Amerika, ternyata menunjukkan peninggian
frekwensi yang berkaitan dengan kematian karena penyakit arteri koroner.
Faktor resiko lain untuk arterioklerosis juga telah diidentifikasi seperti
usia tua, jenis kelamin laki-laki dan faktor resiko seperti obesitas, kebiasaan
gaya hidup dan stress.
Elemen Sel Aterosgenesis
Ada 4 tipe sel yang berhubungan dengan terjadinya aterosklerosis, yaitu selsel otot polos, platelet dan makrofag/monosit, masing-masing berinteraksi
menyebabkan ateromatous.
Sel endotel
Sel-sel endotel membatasi Tunika Intima pembuluh darah dan mempunyai banyak
fungsi penting.
1. Membentuk barier yang menahan darah tetap pada lumen pembuluh
2002 digitized by USU digital library
4
2. Endotel mengeluarkan molekul pada permukaannya seperti heparan sulfat
dan mengeluarkan antitrombogenik substan termasuk prostasiklin
3. Endotel mengeluarkan vasoldilator poten (EDRF = Endotelial Derived Relaxing
Factor). Bentuk thiolasi nitric oxide, yang berperan penting pada regulasi
tekanan vaskuler
4. Endotel menghasilkan LDL reseptor yang mengikat, mengambil dan
membawa LDL, Lipoprotein yang dianggap sangat penting dalam proses
aterosklerosis.
Sel Endotel mensintesa subtansi mitogenik seperti Platelet Derived Growth
Factor (PDGF), substansi yang juga penting pada aterosklerosis melalui aksinya di
otot polos. Akhirnya sel endotel normal mensintesa protein yang membentuk
membrane basalis dimana menjadi tempat bagi endotel. Jadi pada keadaan normal,
endotel melengkapi perlindungan permukaan non trombogenik, untuk metabolisme
aktif dan memproduksi substansi vaso aktif.
Jika terjadi jelas, bagaimanapun juga, sel endotel memodifikasi aktifitasnya
dapat kehilangan kemampuan sebagai barier untuk darah dan protein plasma, tidak
menambah masuknya sel dan substansi lain keruang subarakhnoid endotel.
Kehilangan kerja anti trombogenik dan mulai menghasilkan faktor prokoagulan.
Akhirnya endotel yang ruask dapat mensekresi sejumlah besar faktor
kemotaktik yang akan menarik sel-sel yang berperan pada proses aterosklerosis
seperti monosit dan sel otot polos (smooth muscle).
Smooth Muscle
Telah diketahui bahwa mekanisme dasar yang mempengaruhi aterogenesis
adalah proliferasi sel otot polos di Tunika Intima, dimana otot polosnya berasal dari
Tunik Media. Stimulasi yang menggerakkan dan memproliferasi dapat dilihat dari 2
fenotipe yaitu: kontraktil dan syntesik.
Fenotipe kontraktil dikatakan myofibril dalam sel yang menyebabkan
kontraksi, sel menghasilkan banyak subtan vasoaktif, termasuk angiotensi II, melalui
pesan yang diterima reseptor sel bisa berkontraksi atau relaksasi, merubah resistensi
vaskuler berperan dalam regulasi aliran darah.
Stimulus yang berlanjut, sel otot polos dapat kehilangan kontraktilitasinya
dan berperan sebagai fenotip sintetik, keadaan ini ditandai dengan hilangnya
myofibril di cytoplasma dan munculnya retikulum endoplasma kasar.
Otot-otot ini juga memproduksi kolagen, elasin dan glycosaminoglikan yang
membentuk matrix tunika media. Seperti sel endotel, sel otot polos dalam sintesa
menghasilkan LDL reseptor yang merupakan fasilitas untuk mencerna lipid.
Otot polos juga menghasilkan respon kemotaksis dan faktor mitogenik seperti PDGF,
sehingga dapat bermigrasi ke Tunika Intima dan berproliferasi. Akhirnya otot polos
sintesa dapat membentuk faktor mitogenik sendiri (PDGF) yang menyebabkan
autostimulation dan proliferation. Dengan keterangan tersebut perubahan otot polos
menjadi fenotipe sintetik penting untuk pembentukan aterosklerosis plak.
Gambar-3: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
5
Platelet
Platelet tidak selalu terlibat di lesi aterosklerosis, tetapi berperan dalam
komplikasi klinik yang disebabkan plak fibrosa, termasuk oklusi pembuluh darah dan
tromboemboli. Walaupun platelet hanya sedikit atau sama sekali tidak memproduksi
protein, tetapi mengandung paket paket granul yang membentuk potensial
biochemic, setelah diaktifasi oleh kolagen endotel atau stimulasi lain, melepaskan
isinya ke sirkulasi, disini termasuk substan yang merangsang platelet lagi dan
terbentuknya fibrin.
Faktor kemotaksis dan mitogen yang merangsang sel otot polos dan
menyebabkannya proliferasi dan substan seperti ADP dan epinefrin yang lebih jauh
dapat membahayakan dinding pembuluh darah dengan menginduksi vasokonstriksi
dan meningkatkan ancaman kerusakan jika endovasculer terexpos.
Gambar-4: dikutip dari Leonard S, 1993
Monosit/Makrofag
Monosit/makrofag adalah sel pembersih, berbentuk sebagai monosit sirkulasi,
setelah meninggalkan sirkulasi danjaringan menjadi makrofag. Monosit sisanya tetap
di sirkulasi dan dapat diaktifkan oleh berbagai emdiator, termasuk interleukin-1
untuk jadi makrofag.
Setelah diaktifasi, makrofag melepaskan kemotraktan dan komponen
mitogenik yang membantu proliferasi sel, termasuk smooth muscle. Seperti juga
smooth muscle, sel makrofag menghasilkan reseptor LDL untuk mengambil
lipoprotein, karenanya makrofag adalah sunber utama foam sel di fatty streak.
Akhirnya, makrofag melepaskan zat-zat pendestruksi seperti superoksida dan
hidrolisa yang dapat membahayakan sel-sel lainnya.
Gambar-5: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
6
Hypotesa Respon to Injury
Walaupun mekanisme terjadinya sterosclerosis belum jelas, bukti bukti
menyatakan bahwa penyebab primernya adalah injuri endotel arteri.
Ada 3 bukti yang mendukung:
1. Lokasi Aterosklerosis
Selama beberapa dekade telah diteliti bahwa lesi steromatus lebih lanjut tidak
terjadi secara acak, tetapi umunya terjadi dipercabangan arteri. Tempat ini
adalah tempat terjadinya turbulensi tekanan yang sangat memungkinkan
terjadinya kerusakan endotel.
2. Bukti ke dua ini berasal dari anggapan faktor resiko yang telah dibicarakan
diatas, bahwa faktor resiko yang diketahui dapat menyebabkan injuri endotel.
Merokok misalnya, menyebabkan peninggian sirkulasi concussion dan
hipoksia jaringan yang dapat merusak endotel, konsentrasi LDL meningkat
dan HDL menurun menyebabkan kolesterol mudah di ambil dan merusak
dinding pembuluh darah. Tekanan darah langsung meningkatkan stress
hemodinamik pada sel endotel.
3. Teori aterosklerosis bahwa injuri endotel bukan primer tetapi sekunder,
sebagai contoh migrasi smooth muscle dan proliferasi di Tunika Intima
diinduksi oleh genetik.
Mekanisme Infark Aterotrombotik
Walaupun derjat stenosis yang disebabkan aterosklerosis plak menetap
secara konstan pada seorang pasien, lumen arteri efektif dapat berubah oleh kinking
yang diinduksi oleh perubahan kepala, tekanan darah yang berfluktuasi atau deposisi
trombus. Perubahan tekanan nadi sistemik, perubahan gula darah, CO2, O2, yang
menyebabkan situasi dinamis dimana yang tidak berubah adalah tidak pernah
berakhirnya permintaan otak untuk mendapat jumlah darah yang adequat dibawah
tekanan yang mencukupi untuk mensuplai kebutuhannya.
Infark aterotrombotik biasanyaterjadi pada sewaktu istirahat atau tidur,
sering pada pagi hari, tetapi beberapa pendapat mengatakan mungkin akibat
hipotensi fisiologis, hipoksemia atau kompresi mekanis pada arteri karena rotasi
kepala yang berkepanjangan. Aterosklerosis pada arteri kominis di mulai dengan
gambaran plak fibrosa yang berkembang menjadi lesi yang menyulitkan, dengan
hilangnya sel endotel dan deposit lemak di subendotel.
Derajat ulserasi yang berbeda beda kebanyakan terletak di dinding posterior
sinus karotikus atau di segmen post stenotik. Ateroma sering mempengaruhi arteri
karotis komunis atau arteri karotis interna di bandingkan dengan arteri karotis
externa. Mural trombus dapat terbentuk diatas plak, baik di dasar ulkus atau di
daerah sekitar ulkus dan menonjol ke dalam aliran darah, sehingga aliran darah
terahlang atau menyebabkan emboli. Pada bebrapa kejadian emboli atau
mikroemboli dapat berbentuk kristal kolesterol, fibrin atau agregasi platelet yang
terlepas dari aterosklerosis plak sehingga terjadi obstruksi arteri kecil dan
menyebabkan defisit neurologi, jangka waktunya tergantung pada kecukupan aliran
daraj kolateral atau selanjutnya emboli bergerak ke lebih distal. Pada penderita
dengan oklusi arteri atau aliran darah yang rendah yang maksimal.
Residual lumen pembuluh darah yang kurang dari 1,5 mm menunjukkan
stenosis yang berat dan hampir selalu mengganggu aliran ke distal. Pada
pemeriksaan post mortem, diameter interna dari karotis interna sinus rata-rata 6
2002 digitized by USU digital library
7
mm (3-10mm) dan pada siphon 3,3 mm (2-5 mm), invivo arterinya mungkin agak
lebih besar.
Aliran darah turun hanya jika besar lumen turun 90%, bila lumen dari 2,88
mm, tekanan rata-rata di arteri distal selalu jauh menurun, dan aliran menurun
sepanjang arteri sampai tiba masuk kolateral, lebih jauh aliran darah diperbesar oleh
kolateral walaupun tekanan tetap rendah.
Mekanisme dari trombosis arteri serebri sebenarnya masih kontroversi
walaupun perdarahan intra plak telah ditemukan. Ogata J. telah mengadakan studi
yaitu menganalisa secara histopatologi dari 8 kasus pasien yang telah meninggal 28
hari setelah infark serebri. Karaktersitik histopatologi dari trombosis berupa plak
ruptur 3(tiga), perdarahan intra plak 1(satu). Ulserasi 1(satu), trombosis tanpa
perdarahan intra plak dan plak ruptur 3(tiga).
Kesimpilan yang diambil pada studi ini, pada pengamatan 2 kejadian dimana
penyumbatan oleh emboli di ujung tempat trombosis (arteri to arteri) adalah:
1. Perdarahan intra plak atau plak ruptur bukan tanda yang pasti terjadi
trombosis
2. Penyumbatan terjadi pada lumen yang terbesar atau pada daerah distal
penyumbatan
3. Mural trombus yang tidak menyumbat tanpa plak ruptur, kadang-kadang
dapat menyebabkan penyumbatan lokal atau embolisasi pada bagian distal.
Trombosis terjadi biasanya dimana tidak adanya keseimbangan antara faktorfaktor thrombigenic dan mekanisme protektif.
Faktor-faktor thrombogenic adalah :
1. Kerusakan dinding pembuluh darah
2. Stimulasi platelet beragregrasi
3. Aktifasi koagulasi darah
4. Zona Stasis
Sedangkan mekanisme protektif termasuk non-thrombogenic dari endotel yang utuh,
neutralisasi dari faktor-faktor activated coagulation, inaktifasi faktor-faktor activated
coagulation juga adanya sistem fibrinolisis. Yang paling penting dari yang lain untuk
terjadinya arterial trombosis adalah kerusakan pembuluh darah dan aliran darah
yang turbulensi
Penutup
Aterosklerosis jauh lebih penting sebagai faktor predisposisi terjadinya arterial
trombosis. Semua yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh darah
seperti faktor-faktor resiko yang telah disebutkan diatas sangatlah penting untuk
dipahami.
Dengan pemahaman tambahan tentang eleman sel aterogenesis kiranya lebih jelas
untuk terjadinya aterosklerosis dan mekanisme infark aterotrombotik.
2002 digitized by USU digital library
8
DAFTAR PUSTAKA
Askiel Bruno. The Spectrum of lacunar infarction in the elderly, in clinics in geriatric
medicine. Cerebrovascular disorder in the 1990s, Jose Biller (ed). 7(3),
August 1991: 444
Barnet H. et al. Stroke : pathophysiology, diagnosis and management, vol.2 USA :
Livingstone, 1986: 925
Caplan LR. Stroke a clinical approach. 2nd ed. Heinemann : Butterworth, 1993: 166206
Hacke WH. Atherosclerosis, in cerebral ischemi. Berlin : Springer Verlag, 1991; 7789
Leonard SL. (ed.). pathophysiology of heart disease. Philadelphia : Harvard
Medical, 1993: 84-97
Loscalzo J. et al. Vascular medicine: a textbook of vasculer biology and diseases.1st
ed. London : Little Brown, 1992:251
Ogata J. Mechanisme of cerebral artery thrombosis: a histological analysis on eight,
necropsy case in stroke vol.25 (6) June 1994:1304
Toole JF. Cerebrovascular disorder. 3nd ed. New York:Raven Press, 1984; 57-74
2002 digitized by USU digital library
9
Dr ISKANDAR JAPARDI
Fakultas Kedokteran
Bagian Bedah
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
Lesi
lesi aterosklerotik pada arteri extra dan intra kranial dari otak
merupakan penyebab stroke yang paling banyak. Studi patologi, angiografi da pada
tahun belakangan ini dan berbagai studi ultra sonografi telah memberikan data-data
penting mengenai frekwensi dan distribusi lesi-lesi vascular arterioklerotik
extrakranial. Informasi yang penting bahwa arterioklerotik jauh lebih sering
mengenai karotis dileher dari pada arteri vertebralis dan pembuluh-pembuluh darah
interakranial.
Penemuan prevalensi yang tinggi dari lesi-lesi karotis simtomatis merupakan
indikator yang diandalkan akan kejadian serobrovasculer yang mengancam,
sedangkan yang asimtomatis disebabkan adanya sirkulasi kolateral yang baik,
kadang-kadang arteri karotis tersumbat tanpa menyebabkan efek apapun, karena itu
faktor-faktor terjadinya stroke tidak dilupakan mengenai darah itu sendiri.
ATEROSKLEROTIK
Adalah penyakit progressif lambat dari oto arteri, dimana permukaan dalam
menebal oleh deposit lemak dan jaringan fibrosa. Yang paling umum dipengaruhi
adalah pembuluh darah koroner dan cerebral, yang dapat menyebabkan komplikasi
seperti myokard infark dan stroke. Dinding arteri secara histologi terdiri dari 3
lapisan:
1. Tunika Intima
2. Tunuka Media
3. Tunika Adventitia
Gambar-1: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
1
Tunika Intima terdiri dari lapisan tipis sel endotellial yang membentuk baries
pada sirkulasi darah dalam lumen pembuluh darah. Sel-sel endotlial terletak pada
lapisan jaringan penyambung di muskuler media.
Lapisan Tunika Media adalah lapisan paling tebal dan dinding tunika intima
dan adventitia oleh lamina elastika externa dan interna. Lamina-lamina ini
mengandung tempat terbuka diantara serabut elastik dimana sel dansubstansisubatansi lain dapat lewat. Tunika media ini terdiri terutama sel otot polos, matrix
kolagen, elastin dan proteoglikan. Seperti lazimnya otot polos fungsi disini untuk
kontriksi dan dilatasi dinding pembuluh darah, dengan demikian mengatur aliran
darah melalui luman.
Lapisan terluar adalah adventitia mengandung serabut fibroblas dan kollagen,
vassa vasorum, saraf dan pembuluh lymf yang melayani arteri.
Lesi lesi patologi
Ada 2 lesi patologi utama yang berhubungan dengan arterioklerosis. Secara
garis besar fatty streak adalah area berwarna kuning pada pembuluh darah arteri,
membentuk bercak < 1 mm atau garis selebar 1-2 mm dan panjang mencapai 1
mm.
Secara mikroskopis karakteristik fatty streak merupakan akumulasi subendotelial
dari sel sel sebesar dipenuhi lipid intra sel yang memberi gambaran berbusa sebagai
foam cell’s. Foam cell’s terutama terdiri dari mikrofag yang telah menelan lemak,
walaupun beberapa berasal dari otot polos (smooth muscle)
Lesi ini tidak bermakna secara klinis, tetapi banyak peneliti percaya bahwa, terutama
pada arteri coroner fatty streak adalah precusor untuk terjadinya plak fibrosa yang
lebih membahayakan.
Gambar-2: dikutip dari Leonard S, 1993
Plak Fibrosa
Plak fibrosa adalah lesi patologis aterosklerosis yang sanga penting karena
merupakan bagunan tegas, pucat atau abu-abu yang menebal dapat menonjol
kelumen arteri dan jika besar dapat menurunkan aliran darah tersebut.
Secara mikroskopis, perubahan arteri kebanyakan terjadi ditunika intima,
dimana terjadi akumulasi monosit, limposit, foam cell’s dan jaringan ikat. Pada
beberapa lesi, inti nekrosis dari sel debris, foam cells dan kristal kolesterol terlihat.
Plak fibrosa tidak terdistribusi homogen diseluruh pembuluh darah, terbanyak di
2002 digitized by USU digital library
2
aorta abdominalis, arteri koroner, arteri poplitea, aorta torasikus desenden, arteri
karotis interna, dan pembuluh darah sircullus willisi di otak.
Di dalam klinik yang penting adalah komplikasi yang dapat membatasi aliran
darah atau mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah, seperti hal-hal
berikut:
1. Kalsifikasi plak fibrosa dapat menyebabkan pipe like rigiditas dinding
pembuluh darah yang meningkatkan flagilitas
2. Jika plak bercelah atau berulcerasi, terjadi pembentukan supermimpose
materi trombus pada tempat tersebut. Beberapa trombus dapat mengoklusi
lumen pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan myokard infark atau
stroke
3. Pada pembuluh darah besar seperti aorta materi fragmen trombus dapat
terdorong dan embolisasi ke pembuluh darah perifer
4. Perdarahan ke plak dapat disebabkan rupturnya lapisan endotel yang
menutupinya atau kapiler kecil yang memvascularisasi plak sehingga
beberapa hematome dapat mempersempit pembuluh darah
5. Plak fibrosa dapat menyebabkan atrofi dan hilangnya jaringan elastik dan
kemudian menyebabkan dilatasi aneurisma pembuluh darah
Atau secara ringkas komplikasi plak fibrosa adalah:
1. Kalsifikasi
Pada keadaan ini terjadi kekakuan pembuluh darah
2. Trombosis
Terjadi penyumbatan lumen pembuluh darah sehingga menyebabkan infark
atau emboli perifer
3. Perdarahan plak
Ruptur plak kedalam lumen dan trombosit incite
4. Aneurisma
Bisa terjadi ruptur aneurisma atau tromboemboli
Faktor resiko untuk terjadinya aterosklerotik
1. Kolesterol
a. Bahwa kadar serumkolesterol yang leboh tinggi berhubungan dengan
timbul penyakit aterosklerotik
b. Aterosklerotik dapat timbul dengan mudah pada hewan yang diberi
diet tinggi kolesterol
c. Manusia dengan kelainan genetik yang dengan kadar kolesterol yang
tinggi mendapatkan aterosklerotik prematur, walaupun seluruh faktor
resiko lain negatif
d. Akhirnya seperti yang telah disebutkan diatas bahwa komponen utama
plak aterosklerosis adalah kolesterol
2. Tekanan Darah
Peningkatan tekanan darah adalah faktor resiko untuk terjadinya
aterosklerosis, coronary heart diseases (HD), dan stroke, walaupun angka
diastole yang tinggi lebih sering dihubungkan untuk setiap angka diastolik
resikonya meningkat secara proporsional dengan tekanan sistolik. Tidak ada
ambang atas dimana peninggian tekanan ada hubungan dengan penyakit
kardiovaskular. Agaknya ada hubungan resiko dengan progesifitas kenaikan
tekanan darah, meskipun demikian penelitian pada hewan memperlihatkan
bahwa peninggian tekanan darah membahayakan endotel pembuluh darah
dan dapat meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah terhadap
lipoprotein.
2002 digitized by USU digital library
3
Peranan tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol bisa menyebabkan
disorganisasi arteri. Pada arteriole dengan diameter >200 µm terbentuk
microateroma, beberapa arteriole terdapat meterial hyaline amorphous sering
hubungannya dengan komponen lipid. Sedangkan pada arteriole dengan
diameter < 200 µm terbentuk lipophyalinosis.
3. Diabetes Mellitus
Diabetes
mellitus
adalah
faktor
aterosklerotik
juga,
tetapi
kwantitasnya terhadap proses resiko sangat sukar ditentukan. Diabetes sering
juga disertai dengan berbagai kondisi lain seperti tekanan darah tinggi dan
hyperlipidemi. Telah dipostulasikan bahwa peninggian resiko berkaitan
dengan aksi glokosilasi lipoprotein, dan mekanisme sesungguhnya tetap tidak
diketahui.
4. Lain lain
Rokok tembakau adalah faktor independen dan dapat meninggikan
secara potensial komplikasi kardiovaskular. Jumlah nikotin danjumlah lain
yang diabsorpsi oleh perokok sangat bervariasi, juga sulit menghubungkan
jumlah rokok yang dihisap dengan aterosklerotik
Penelitian yang menunjukkan bahwa low tar dan low nikotin tidak
menurunkan resiko myokard infark dibandingkan rokok biasa. Tidak diketahui
merokok menyebabkan aterosklerosis, coronar heart diseases dan sudden
death. Stimulasi nervus simpatis oleh nikotin, mengganti O2 dan CO pada
hemoglobin , reaksi imunologi langsung diinduksi oleh merokok,
meningkatkan adhesive platelet, dan permeabilits endotelium terhadap lipid.
Berita baik bahwa hal tersebut adalah reversibel. Studi Framingham
dan yang lainnya memperlihatkan bahwa orang yang berhenti merokok
menurunkan resiko mereka terhadap penyakit jantung koroner (HD)
dibandingkan yang terus merokok, walaupun resikonya tetap lebih besar dari
yang tidak merokok sama sekali.
Dengan mempelajari siapa yang mendapat aterosklerosis, kita dapat
mempelajari patogenesisnya. Sudah lama diketahui, sebagai contoh bahwa
prevalensi aterosklerosis sangat tinggi di masyarakat yang banyak
mengkonsumsi daging dan rendah pada populasi dimana hanya diet sedikit
lemak.
Perbedaan distribusi geografi terlihat sebagai contoh angka penyakit
arteri koroner Jepang lebih kecil dari Amerika, ini berkaitan dengan pola
makanan. Bagaimana jika orang Jepang tinggal di Ameriak mengikuti cara
makan dan gaya hidup di Amerika, ternyata menunjukkan peninggian
frekwensi yang berkaitan dengan kematian karena penyakit arteri koroner.
Faktor resiko lain untuk arterioklerosis juga telah diidentifikasi seperti
usia tua, jenis kelamin laki-laki dan faktor resiko seperti obesitas, kebiasaan
gaya hidup dan stress.
Elemen Sel Aterosgenesis
Ada 4 tipe sel yang berhubungan dengan terjadinya aterosklerosis, yaitu selsel otot polos, platelet dan makrofag/monosit, masing-masing berinteraksi
menyebabkan ateromatous.
Sel endotel
Sel-sel endotel membatasi Tunika Intima pembuluh darah dan mempunyai banyak
fungsi penting.
1. Membentuk barier yang menahan darah tetap pada lumen pembuluh
2002 digitized by USU digital library
4
2. Endotel mengeluarkan molekul pada permukaannya seperti heparan sulfat
dan mengeluarkan antitrombogenik substan termasuk prostasiklin
3. Endotel mengeluarkan vasoldilator poten (EDRF = Endotelial Derived Relaxing
Factor). Bentuk thiolasi nitric oxide, yang berperan penting pada regulasi
tekanan vaskuler
4. Endotel menghasilkan LDL reseptor yang mengikat, mengambil dan
membawa LDL, Lipoprotein yang dianggap sangat penting dalam proses
aterosklerosis.
Sel Endotel mensintesa subtansi mitogenik seperti Platelet Derived Growth
Factor (PDGF), substansi yang juga penting pada aterosklerosis melalui aksinya di
otot polos. Akhirnya sel endotel normal mensintesa protein yang membentuk
membrane basalis dimana menjadi tempat bagi endotel. Jadi pada keadaan normal,
endotel melengkapi perlindungan permukaan non trombogenik, untuk metabolisme
aktif dan memproduksi substansi vaso aktif.
Jika terjadi jelas, bagaimanapun juga, sel endotel memodifikasi aktifitasnya
dapat kehilangan kemampuan sebagai barier untuk darah dan protein plasma, tidak
menambah masuknya sel dan substansi lain keruang subarakhnoid endotel.
Kehilangan kerja anti trombogenik dan mulai menghasilkan faktor prokoagulan.
Akhirnya endotel yang ruask dapat mensekresi sejumlah besar faktor
kemotaktik yang akan menarik sel-sel yang berperan pada proses aterosklerosis
seperti monosit dan sel otot polos (smooth muscle).
Smooth Muscle
Telah diketahui bahwa mekanisme dasar yang mempengaruhi aterogenesis
adalah proliferasi sel otot polos di Tunika Intima, dimana otot polosnya berasal dari
Tunik Media. Stimulasi yang menggerakkan dan memproliferasi dapat dilihat dari 2
fenotipe yaitu: kontraktil dan syntesik.
Fenotipe kontraktil dikatakan myofibril dalam sel yang menyebabkan
kontraksi, sel menghasilkan banyak subtan vasoaktif, termasuk angiotensi II, melalui
pesan yang diterima reseptor sel bisa berkontraksi atau relaksasi, merubah resistensi
vaskuler berperan dalam regulasi aliran darah.
Stimulus yang berlanjut, sel otot polos dapat kehilangan kontraktilitasinya
dan berperan sebagai fenotip sintetik, keadaan ini ditandai dengan hilangnya
myofibril di cytoplasma dan munculnya retikulum endoplasma kasar.
Otot-otot ini juga memproduksi kolagen, elasin dan glycosaminoglikan yang
membentuk matrix tunika media. Seperti sel endotel, sel otot polos dalam sintesa
menghasilkan LDL reseptor yang merupakan fasilitas untuk mencerna lipid.
Otot polos juga menghasilkan respon kemotaksis dan faktor mitogenik seperti PDGF,
sehingga dapat bermigrasi ke Tunika Intima dan berproliferasi. Akhirnya otot polos
sintesa dapat membentuk faktor mitogenik sendiri (PDGF) yang menyebabkan
autostimulation dan proliferation. Dengan keterangan tersebut perubahan otot polos
menjadi fenotipe sintetik penting untuk pembentukan aterosklerosis plak.
Gambar-3: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
5
Platelet
Platelet tidak selalu terlibat di lesi aterosklerosis, tetapi berperan dalam
komplikasi klinik yang disebabkan plak fibrosa, termasuk oklusi pembuluh darah dan
tromboemboli. Walaupun platelet hanya sedikit atau sama sekali tidak memproduksi
protein, tetapi mengandung paket paket granul yang membentuk potensial
biochemic, setelah diaktifasi oleh kolagen endotel atau stimulasi lain, melepaskan
isinya ke sirkulasi, disini termasuk substan yang merangsang platelet lagi dan
terbentuknya fibrin.
Faktor kemotaksis dan mitogen yang merangsang sel otot polos dan
menyebabkannya proliferasi dan substan seperti ADP dan epinefrin yang lebih jauh
dapat membahayakan dinding pembuluh darah dengan menginduksi vasokonstriksi
dan meningkatkan ancaman kerusakan jika endovasculer terexpos.
Gambar-4: dikutip dari Leonard S, 1993
Monosit/Makrofag
Monosit/makrofag adalah sel pembersih, berbentuk sebagai monosit sirkulasi,
setelah meninggalkan sirkulasi danjaringan menjadi makrofag. Monosit sisanya tetap
di sirkulasi dan dapat diaktifkan oleh berbagai emdiator, termasuk interleukin-1
untuk jadi makrofag.
Setelah diaktifasi, makrofag melepaskan kemotraktan dan komponen
mitogenik yang membantu proliferasi sel, termasuk smooth muscle. Seperti juga
smooth muscle, sel makrofag menghasilkan reseptor LDL untuk mengambil
lipoprotein, karenanya makrofag adalah sunber utama foam sel di fatty streak.
Akhirnya, makrofag melepaskan zat-zat pendestruksi seperti superoksida dan
hidrolisa yang dapat membahayakan sel-sel lainnya.
Gambar-5: dikutip dari Leonard S, 1993
2002 digitized by USU digital library
6
Hypotesa Respon to Injury
Walaupun mekanisme terjadinya sterosclerosis belum jelas, bukti bukti
menyatakan bahwa penyebab primernya adalah injuri endotel arteri.
Ada 3 bukti yang mendukung:
1. Lokasi Aterosklerosis
Selama beberapa dekade telah diteliti bahwa lesi steromatus lebih lanjut tidak
terjadi secara acak, tetapi umunya terjadi dipercabangan arteri. Tempat ini
adalah tempat terjadinya turbulensi tekanan yang sangat memungkinkan
terjadinya kerusakan endotel.
2. Bukti ke dua ini berasal dari anggapan faktor resiko yang telah dibicarakan
diatas, bahwa faktor resiko yang diketahui dapat menyebabkan injuri endotel.
Merokok misalnya, menyebabkan peninggian sirkulasi concussion dan
hipoksia jaringan yang dapat merusak endotel, konsentrasi LDL meningkat
dan HDL menurun menyebabkan kolesterol mudah di ambil dan merusak
dinding pembuluh darah. Tekanan darah langsung meningkatkan stress
hemodinamik pada sel endotel.
3. Teori aterosklerosis bahwa injuri endotel bukan primer tetapi sekunder,
sebagai contoh migrasi smooth muscle dan proliferasi di Tunika Intima
diinduksi oleh genetik.
Mekanisme Infark Aterotrombotik
Walaupun derjat stenosis yang disebabkan aterosklerosis plak menetap
secara konstan pada seorang pasien, lumen arteri efektif dapat berubah oleh kinking
yang diinduksi oleh perubahan kepala, tekanan darah yang berfluktuasi atau deposisi
trombus. Perubahan tekanan nadi sistemik, perubahan gula darah, CO2, O2, yang
menyebabkan situasi dinamis dimana yang tidak berubah adalah tidak pernah
berakhirnya permintaan otak untuk mendapat jumlah darah yang adequat dibawah
tekanan yang mencukupi untuk mensuplai kebutuhannya.
Infark aterotrombotik biasanyaterjadi pada sewaktu istirahat atau tidur,
sering pada pagi hari, tetapi beberapa pendapat mengatakan mungkin akibat
hipotensi fisiologis, hipoksemia atau kompresi mekanis pada arteri karena rotasi
kepala yang berkepanjangan. Aterosklerosis pada arteri kominis di mulai dengan
gambaran plak fibrosa yang berkembang menjadi lesi yang menyulitkan, dengan
hilangnya sel endotel dan deposit lemak di subendotel.
Derajat ulserasi yang berbeda beda kebanyakan terletak di dinding posterior
sinus karotikus atau di segmen post stenotik. Ateroma sering mempengaruhi arteri
karotis komunis atau arteri karotis interna di bandingkan dengan arteri karotis
externa. Mural trombus dapat terbentuk diatas plak, baik di dasar ulkus atau di
daerah sekitar ulkus dan menonjol ke dalam aliran darah, sehingga aliran darah
terahlang atau menyebabkan emboli. Pada bebrapa kejadian emboli atau
mikroemboli dapat berbentuk kristal kolesterol, fibrin atau agregasi platelet yang
terlepas dari aterosklerosis plak sehingga terjadi obstruksi arteri kecil dan
menyebabkan defisit neurologi, jangka waktunya tergantung pada kecukupan aliran
daraj kolateral atau selanjutnya emboli bergerak ke lebih distal. Pada penderita
dengan oklusi arteri atau aliran darah yang rendah yang maksimal.
Residual lumen pembuluh darah yang kurang dari 1,5 mm menunjukkan
stenosis yang berat dan hampir selalu mengganggu aliran ke distal. Pada
pemeriksaan post mortem, diameter interna dari karotis interna sinus rata-rata 6
2002 digitized by USU digital library
7
mm (3-10mm) dan pada siphon 3,3 mm (2-5 mm), invivo arterinya mungkin agak
lebih besar.
Aliran darah turun hanya jika besar lumen turun 90%, bila lumen dari 2,88
mm, tekanan rata-rata di arteri distal selalu jauh menurun, dan aliran menurun
sepanjang arteri sampai tiba masuk kolateral, lebih jauh aliran darah diperbesar oleh
kolateral walaupun tekanan tetap rendah.
Mekanisme dari trombosis arteri serebri sebenarnya masih kontroversi
walaupun perdarahan intra plak telah ditemukan. Ogata J. telah mengadakan studi
yaitu menganalisa secara histopatologi dari 8 kasus pasien yang telah meninggal 28
hari setelah infark serebri. Karaktersitik histopatologi dari trombosis berupa plak
ruptur 3(tiga), perdarahan intra plak 1(satu). Ulserasi 1(satu), trombosis tanpa
perdarahan intra plak dan plak ruptur 3(tiga).
Kesimpilan yang diambil pada studi ini, pada pengamatan 2 kejadian dimana
penyumbatan oleh emboli di ujung tempat trombosis (arteri to arteri) adalah:
1. Perdarahan intra plak atau plak ruptur bukan tanda yang pasti terjadi
trombosis
2. Penyumbatan terjadi pada lumen yang terbesar atau pada daerah distal
penyumbatan
3. Mural trombus yang tidak menyumbat tanpa plak ruptur, kadang-kadang
dapat menyebabkan penyumbatan lokal atau embolisasi pada bagian distal.
Trombosis terjadi biasanya dimana tidak adanya keseimbangan antara faktorfaktor thrombigenic dan mekanisme protektif.
Faktor-faktor thrombogenic adalah :
1. Kerusakan dinding pembuluh darah
2. Stimulasi platelet beragregrasi
3. Aktifasi koagulasi darah
4. Zona Stasis
Sedangkan mekanisme protektif termasuk non-thrombogenic dari endotel yang utuh,
neutralisasi dari faktor-faktor activated coagulation, inaktifasi faktor-faktor activated
coagulation juga adanya sistem fibrinolisis. Yang paling penting dari yang lain untuk
terjadinya arterial trombosis adalah kerusakan pembuluh darah dan aliran darah
yang turbulensi
Penutup
Aterosklerosis jauh lebih penting sebagai faktor predisposisi terjadinya arterial
trombosis. Semua yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh darah
seperti faktor-faktor resiko yang telah disebutkan diatas sangatlah penting untuk
dipahami.
Dengan pemahaman tambahan tentang eleman sel aterogenesis kiranya lebih jelas
untuk terjadinya aterosklerosis dan mekanisme infark aterotrombotik.
2002 digitized by USU digital library
8
DAFTAR PUSTAKA
Askiel Bruno. The Spectrum of lacunar infarction in the elderly, in clinics in geriatric
medicine. Cerebrovascular disorder in the 1990s, Jose Biller (ed). 7(3),
August 1991: 444
Barnet H. et al. Stroke : pathophysiology, diagnosis and management, vol.2 USA :
Livingstone, 1986: 925
Caplan LR. Stroke a clinical approach. 2nd ed. Heinemann : Butterworth, 1993: 166206
Hacke WH. Atherosclerosis, in cerebral ischemi. Berlin : Springer Verlag, 1991; 7789
Leonard SL. (ed.). pathophysiology of heart disease. Philadelphia : Harvard
Medical, 1993: 84-97
Loscalzo J. et al. Vascular medicine: a textbook of vasculer biology and diseases.1st
ed. London : Little Brown, 1992:251
Ogata J. Mechanisme of cerebral artery thrombosis: a histological analysis on eight,
necropsy case in stroke vol.25 (6) June 1994:1304
Toole JF. Cerebrovascular disorder. 3nd ed. New York:Raven Press, 1984; 57-74
2002 digitized by USU digital library
9