Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol

1

SINTESIS FLAV-3-ENA SEBAGAI PREKURSOR
FLAVAN-3-OL

RIKA KURNIA

DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2013

2

PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Sintesis Flav-3-ena
sebagai Prekursor Flavan-3-ol adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi
pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi
mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan

maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan
dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.

Bogor, Desember 2013
Rika Kurnia
NIM G44090011

3

ABSTRAK
RIKA KURNIA. Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol. Dibimbing
oleh BUDI ARIFIN dan PURWANTININGSIH SUGITA.
Flavan-3-ol merupakan salah satu kelompok flavonoid yang penting bagi
kesehatan tubuh karena dapat membantu kelancaran sirkulasi darah dan melindungi
kulit dari kerusakan yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet. Flavan-3-ol dapat
diperoleh dari hidroborasi-oksidasi flav-3-ena. Dalam penelitian ini, flav-3-ena
disintesis secara langsung dan bertahap. Sintesis diawali dengan menyiapkan 2’hidroksikalkon dari o-hidroksiasetofenon (o-HAP) dan benzaldehida dengan katalis
KOH 60%. Siklisasi reduktif langsung 2’-hidroksikalkon dengan NaBH4 tidak

berhasil mendapatkan flav-3-ena. Di sisi lain, cara bertahap dilakukan melalui
isomerisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan basa NaOAc, reduksi
flavanon menjadi flavan-4-ol dengan NaBH4, dan dehidrasi flavan-4-ol dengan
katalis asam p-toluenasulfonat menghasilkan flav-3-ena. Rendemen flav-3-ena
secara keseluruhan dari 4 tahap adalah 11% dari bahan awal o-HAP. Rendemen
tersebut masih lebih rendah daripada yang dilaporkan sebelumnya, yaitu 25%.
Sintesis 1-tahap flav-3-ena dari flavanon pada kondisi sangat asam diharapkan
dapat meningkatkan rendemen tersebut.
Kata kunci: flavan-3-ol, flavan-4-ol, flavanon, flav-3-ena

ABSTRACT
RIKA KURNIA. Synthesis of Flav-3-ene as Flavan-3-ol Precursor. Supervised by
BUDI ARIFIN and PURWANTININGSIH SUGITA.
Flavan-3-ol is a group of flavonoids that is important for health because it can
maintain smooth circulation of blood and protect our skin from damage caused by
ultraviolet radiation. Flavan-3-ol can be obtained from hydroboration-oxidation of
flav-3-ene. In this research, flav-3-ene was synthesized directly and stepwise. First,
2'-hydroxychalcone was prepared from o-hydroxyacetophenone (o-HAP) and
benzaldehyde with 60% KOH as catalyst. Flav-3-ene was not obtained from direct
reductive cyclization of 2'-hydroxychalcone with NaBH4. On the other hand,

stepwise method was done by isomerization of 2'-hydroxychalcone to flavanone
using NaOAc, followed by reduction of flavanone into flavan-4-ol with NaBH4,
and dehydration of flavan-4-ol with p-toluenesulfonic acid catalyst to give flav-3ene. The overall yield of flav-3-ene after 4 steps was 11% from o-HAP as starting
material. The yield was still lower than 25% previously reported. One-step
synthesis of flav-3-ene from flavanone in highly acidic condition is expected to
increased the yield.
Key words: flavan-3-ol, flavan-4-ol, flavanone, flav-3-ene

4

SINTESIS FLAV-3-ENA SEBAGAI PREKURSOR
FLAVAN-3-OL

RIKA KURNIA

Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains
pada
Program Studi Kimia

DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2013

5

Judul Skripsi: Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol
Nama
: Rika Kurnia
NIM
: G44090011

Disetujui oleh

Budi Arifin, SSi, MSi
Pembimbing I

Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS
Pembimbing II

Diketahui oleh

Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS
Ketua Departemen

Tanggal Lulus:

6

PRAKATA
Alhamdulillah, segala puji hanya milik Allah SWT, Tuhan yang telah
menciptakan langit, bumi, beserta isinya. Berkat izin-Nya-lah karya ilmiah yang
berjudul Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol ini berhasil
diselesaikan. Penelitian yang dilakukan untuk karya ilmiah tersebut dikerjakan dari
Maret hingga September 2013.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibunda dan Bapak tercinta, Kang
Deden Alawi dan Syahrul Ramdhani yang selalu memberikan doa dan dukungan

terbaiknya. Terima kasih kepada Bapak Budi Arifin, SSi, MSi selaku pembimbing
pertama yang selalu berusaha memberikan yang terbaik bagi para anak bimbingnya.
Kepada pembimbing kedua, Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS, terima kasih
atas bimbingan dan pengertiannya. Tak lupa kepada teman-teman di Laboratorium
Organik: Nisfiyah, Febrina, Sity, Ichsan, dan lainnya, terima kasih, kalian selalu
membuat cerita seru pada setiap episode penelitian. Kepada PaK Luthfan, Pak
Sabur, Bu Yenni, dan Mba Nia, terima kasih banyak atas bantuannya. Kepada
teman-teman SMS terutama Hanifah dan Sonia, terima kasih atas pengertian, doa,
dan dukungan terbaik yang diberikan.
Penulis berharap, semoga penelitian ini dapat memberikan manfaat bagi
pengetahuan.

Bogor, Desember 2013
Rika Kurnia

vi

DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL
DAFTAR GAMBAR

DAFTAR LAMPIRAN
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat
Langkah Kerja
Sintesis 2’-Hidroksikalkon
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Langsung
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Bertahap
HASIL DAN PEMBAHASAN
Produk Sikisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon
Flavanon Hasil Isomerisasi 2’-Hidroksikalkon
Flavan-4-ol
Flav-3-ena
DAFTAR PUSTAKA

vi
vii
viii
2
2
3

3
3
4
5
5
7
10
15
19

vii

DAFTAR TABEL
1
2
3
4
5

Rendemen hasil sintesis flavanon

Hasil sintesis flavan-4-ol dari flavanon
Analisis NMR flavan-4-ol dengan pelarut CDCl3
Analisis NMR flav-3-ena dengan pelarut CDCl3
Hasil sintesis flav-3-ena dari flavan-4-ol

9
12
14
17
18

DAFTAR GAMBAR
1
2
3
4
5

6

7
8
9
10
11
12

13

Analisis retrosintesis flav-3-ena
2
Padatan hasil sintesis flav-3-ena modifikasi metode Zaveri (2001) dan
kromatogram dalam eluen n-heksana-MTC 1:1
5
Senyawa antara yang mungkin terbentuk dari hasil reaksi 2’-hidroksikalkon
dengan NaBH4
6
Kromatogram fraksi n-heksana hasil kromatografi kolom dari hasil sintesis
flav-3-ena metode Devakaram et al. (2012)
7

Kromatogram 2’-hidroksikalkon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm
(a), flavanon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm (b) dan 366 nm (c)
dengan eluen n-heksana-EA 9:1
8
Padatan flavanon hasil pemurnian (a) dan kromatogramnya (P) dibandingkan
dengan flavanon hasil sintesis Elsa (2013) (S), diamati di bawah sinar UV
254 nm dengan eluen n-heksana-EA 9:1 (b)
8
Mekanisme siklisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan katalis basa
NaOAc
10
Mekanisme flavanon dengan NaBH4 membentuk flavan-4-ol
11
Padatan putih flavan-4-ol (a) dan kromatogramnya diamati di bawah sinar
UV 254 nm (b) dengan eluen n-heksana-EA 4:1
11
Spektrum FTIR 2’-hidroksikalkon, flavanon (b), flavan-4-ol (c), dan
flav-3-ena (d)
13
Flavan-4-ol dalam bentuk konformasi kursi dan 3-dimensi
15
Wujud Flav-3-ena murni dan kromatogramnya serta perubahan yang
teramati setelah disimpan 2 minggu dan kromatogramnya dengan eluen
n-heksana:EA 4:1
16
Dugaan mekanisme reaksi flavan-4-ol menjadi flav-3-ena dengan katalis
p-TSA
18

viii

DAFTAR LAMPIRAN
1
2
3
4
5

Alur sintesis flav-3-ena yang dilakukan
Elusidasi flavan-4-ol
Perbandingan spektrum NMR flavan-4-ol hasil sintesis dengan
Kumari et al. (2009)
Elusidasi Flav-3-ena
Perbandingan spektrum NMR flav-3-ena hasil sintesis dengan
7-metoksiflav-3-ena Pouget et al. (2000)

21
22
25
26
29

1

PENDAHULUAN
Flavan-3-ol merupakan kelompok flavonoid penting yang dapat diperoleh
dari hidroborasi-oksidasi flav-3-ena (Clark-Lewis dan McGarry 1972). Flavan-3-ol
banyak terdapat dalam cokelat dan teh hijau. Senyawa ini penting bagi kesehatan
tubuh karena dapat membantu menjaga vasodilatasi endotelium yang berefek pada
kelancaran sirkulasi darah (EFSA 2012). Selain itu, flavan-3-ol memberikan
fotoproteksi endogen (Heinrich et al. 2006) atau dengan kata lain, dapat melindungi
kulit dari kerusakan yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet (UV). Katekin dan
turunannya seperti epikatekin, epigalokatekin, epikatekin galat, dan epigalokatekin
galat merupakan contoh senyawa flavan-3-ol dengan bioaktivitas yang bermanfaat
bagi manusia. Katekin berkhasiat sebagai antimikrob (Dogra 1987), antispasmodik,
bronkodilator, dan vasodilator (Ghayur et al. 2007), serta digunakan pada penderita
gingivitis (Isogai et al. 2008). Katekin juga telah digunakan untuk menghambat
penuaan dini, sebagai antijerawat, dan penurun bobot badan (Maurya dan Rizvi
2009). (–)-Robidanol dan (+)-epirobidanol merupakan contoh flavan-3-ol lainnya
yang berguna sebagai pemutih kulit (Batubara et al. 2011).
Sintesis (±)-katekin telah dilaporkan dari kalkon terproteksi benzil. Siklisasi
kalkon dengan NaBH4 dan katalis BF3.OEt2 menghasilkan flav-3-ena. Hidroksilasi
dengan OsO4 mengubah flav-3-ena tersebut menjadi flavan-3,4-diol yang
selanjutnya diubah menjadi flavan-3-ol dengan NaBH3CN dalam asam asetat.
Rendemen yang dihasilkan sekitar 41% dari bahan awal kalkon (Nay et al. 2002).
Rute sintesis flavan-3-ol yang lebih singkat dilakukan oleh Zaveri (2001) untuk
menyintesis epigalokatekin galat. Kalkon disiklisasi dengan NaBH4 dalam pelarut
THF-EtOH (2:1) menghasilkan flav-3-ena yang kemudian dihidroborasi-oksidasi
menghasilkan flavan-3-ol dengan rendemen 33% dari bahan awal kalkon.
Dalam upaya menyintesis berbagai senyawa flavan-3-ol yang bermanfaat,
sintesis flav-3-ena taktersubstitusi sebagai prekursor flavan-3-ol dilakukan dalam
penelitian ini. Flav-3-ena merupakan salah satu kelompok senyawa flavonoid yang
berguna sebagai zat antara dalam sintesis senyawa flavonoid lainnya seperti flavon,
flavan, flavan-3,4-diol, dan flavan-3-ol (Kohari et al. 2010). Senyawa flavena telah
dilaporkan diisolasi dari kulit akar tanaman Uvaria dependens. Ekstrak kulit akar
tersebut dipercaya memiliki aktivitas sebagai antimalaria. Namun, senyawa flavena
hasil isolasi belum dapat dianalisis aktivitas farmakologinya lebih lanjut karena
jumlahnya sangat sedikit dan tidak stabil (Nkunya et al. 1993).
Selain metode Zaveri (2001) yang menyintesis flav-3-ena secara langsung,
flav-3-ena juga dapat disintesis dari 2’-hidroksikalkon secara bertahap dan
rendemen yang didapatkan 42% atau 25% dari o-HAP (Deodhar et al. 2007). Pada
penelitian ini, flav-3-ena disintesis secara langsung melalui siklisasi reduktif 2’hidroksikalkon dan juga secara bertahap. Dalam sintesis cara bertahap, 2’hidroksikalkon diisomerisasi dengan katalis basa menjadi flavanon, kemudian
flavanon direduksi menjadi flavan-4-ol, dan akhirnya didapatkan flav-3-ena melalui
reaksi eliminasi berkataliskan-basa. Gambar 1 menunjukkan bagan retrosintesis
flav-3-ena yang dilakukan.

2

Gambar 1 Analisis retrosintesis flav-3-ena

BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat
Bahan-bahan untuk analisis (p.a) yang digunakan dalam penelitian ini berasal
dari adalah Sigma Aldrich® (2’hidroksiasetofenon (o-HAP), benzaldehida, natrium
borohidrida (NaBH4), tetrahidrofuran (THF), dan asam p-toluenasulfonat (p-TSA)),
Merck® (pelet kalium hidroksida (KOH), etanol, dan silika Gel GF254), APS
Finechem (natrium asetat (NaOAc)), dan JT Baker (toluena). Pelarut teknis yang
digunakan meliputi n-heksana, etil asetat (EA), aseton, dan metilena klorida
(MTC). Seluruh pelarut tersebut didistilasi 2 kali sebelum digunakan. Bahan-bahan
teknis yang digunakan di antaranya HCl, NaHCO3, dan Na2SO4 anhidrat.

3
Alat-alat yang digunakan ialah pelat kromatografi lapis tipis (KLT) GF254
(Merck®), radas kromatografi cair vakum (KCV), radas refluks, spektrometer
ultraviolet tampak (UV-Vis) Shimadzu UV-1601 di Laboratorium Bersama
Departemen Kimia, IPB, spektrometer inframerah transformasi Fourier (FTIR) di
Laboratorium MIPA, Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah, serta
spektrometer resonans magnetik inti (NMR) JEOL ECA 500 yang bekerja pada
frekuensi 500 MHz (1H) dan 125 MHz (13C) di Pusat Penelitian Kimia LIPI,
Puspiptek, Serpong.

Langkah Kerja
Pada penelitian ini, o-HAP direaksikan dengan benzaldehida dalam pelarut
etanol sehingga dihasilkan 2’-hidroksikalkon. Setelah itu, 2’-hidroksikalkon
disiklisasi dengan NaBH4 untuk secara langsung menghasilkan flav-3-ena serta
dengan NaOAc berlebih untuk membentuk flavanon. Flavanon selanjutnya
direduksi dengan NaBH4 menjadi flavan-4-ol. Dehidrasi flavan-4-ol dengan katalis
p-TSA menghasilkan flav-3-ena. Produk flavanon dicirikan berdasarkan
pembandingan dengan hasil penelitian sebelumnya (Elsa 2013), sedangkan produkproduk lainnya dicirikan dengan analisis spektroskopi UV-Vis, FTIR, dan NMR.
Lampiran 1 menggambarkan alur sintesis flav-3-ena yang telah dilakukan.
Sintesis 2’-Hidroksikalkon (Elsa 2013)
Sebanyak 10 mmol o-HAP dan 10 mmol benzaldehida dalam 30 mL etanol
direaksikan dalam gelas piala. Setelah itu, ditambahkan tetes demi tetes KOH 60%
sebanyak 15 mL pada suhu 0 oC, kemudian campuran diaduk selama 7 jam pada
suhu kamar. Campuran lalu dituang ke dalam 10 mL air es dan dinetralkan dengan
HCl 1 N hingga timbul padatan berwarna kuning terang. Padatan 2’-hidroksikalkon
kasar (masih bercampur dengan flavanon) disaring dan dikeringkan, kemudian
dimurnikan dengan KCV menggunakan eluen n-heksana-MTC 9.5:0.5 untuk
sintesis langsung ke flav-3-ena. Sementara untuk sintesis flavanon, padatan kasar
digunakan tanpa dimurnikan terlebih dahulu.

Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Langsung
Reduksi 2’-Hidroksikalkon dengan NaBH4 (Zaveri 2001)
Sebanyak 10 mmol 2’-hidroksikalkon murni dilarutkan dalam 40 mL THF
dan 20 mL etanol pada suhu ruang, lalu 10 mmol NaBH4 ditambahkan sedikit demi
sedikit di bawah atmosfer gas N2. Larutan direfluks pada suhu 6570 °C selama 24
jam, kemudian alikuot dianalisis dengan KLT (eluen MTC) untuk mendeteksi
produk yang terbentuk serta sisa bahan awal. Campuran dibiarkan mendingin, lalu
dipekatkan dengan penguap putar. Residu dilarutkan kembali dalam MTC (100
mL), dicuci dengan air (3×35 mL) dan NaHCO3 jenuh (2×35 mL), lalu dikeringkan

4

4

dengan Na2SO4 anhidrat, dan diuapkan. Padatan kuning yang didapatkan kemudian
dimurnikan dengan KLT preparatif.
Siklisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon dengan NaBH4 (Devakaram et al. 2012)
2’-Hidroksikalkon murni (1 mmol) dilarutkan dalam 30 mL etanol pada suhu
50 °C. Setelah itu, NaBH4 (3 mmol) ditambahkan di bawah atmosfer gas N2.
Campuran dibiarkan mendingin dan diaduk pada suhu kamar selama semalam.
Pelarut kemudian diuapkan, lalu ke dalam residu ditambahkan 15 g es dan
diasamkan dengan AcOH 10% sampai pH 5. Produk selanjutnya diekstraksi dengan
MTC (3×20 mL), dicuci dengan air (3×20 mL) dan NaHCO3 jenuh (2×20 mL), dan
dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat sebelum dipekatkan dengan penguap putar.
Pemurnian dilakukan dengan kromatografi kolom. Eluen yang digunakan ialah
MTC dalam n-heksana 0–100%.

Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Bertahap
Sintesis Flavanon (Modifikasi Wang et al. 2001)
2’-Hidroksikalkon kasar (8 mmol) dilarutkan dalam etanol (60 mL). Setelah
itu, ditambahkan NaOAc berlebih (32 mmol) dan akuades (10 tetes). Campuran
direfluks selama 24 jam, lalu hasil refluks didinginkan pada suhu kamar dan
diekstraksi dengan MTC (3×35 mL). Lapisan organik dicuci dengan NaHCO3 jenuh
(2×35 mL) dan dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat, kemudian pelarutnya
diuapkan dengan penguap putar. Pemurnian flavanon dilakukan dengan KCV.
Eluen yang digunakan ialah n-heksana-MTC dengan nisbah 9.75:0.25 sampai 8:2.
Flavanon murni akan terelusi pada nisbah 9.25:0.75. Hasil pemurnian dikonfirmasi
dengan standar flavanon yang ada.
Sintesis Flavan-4-ol (Pouget et al. 2000)
Flavanon (5 mmol) dilarutkan dalam etanol (160 mL). Setelah semuanya
larut, NaBH4 ditambahkan (98 mmol) di bawah atmosfer gas N2. Campuran diaduk
pada suhu kamar selama 3 hari dan dipantau dengan KLT. Setelah itu, campuran
diencerkan dengan akuades (160 mL) dan diasamkan dengan HCl 1 N sampai pH
6. Pengasaman akan mengendapkan flavan-4-ol sebagai padatan putih. Padatan
tersebut kemudian disaring-vakum dan dikeringkan di oven pada suhu 60 °C.
Produk dicirikan dengan spektrofotometer UV-Vis, FTIR, dan NMR.
Sintesis Flav-3-ena (Deodhar et al. 2007)
Katalis p-TSA (0.3 mmol) dilarutkan dalam toluena (200 mL) di bawah
atmosfer gas N2, kemudian direfluks selama 20 menit. Flavan-4-ol (2.5 mmol)
ditambahkan dan pemanasan dilanjutkan selama 2 jam. Setelah itu, campuran
didinginkan pada suhu ruang dan dicuci dengan akuades untuk menghilangkan pTSA yang masih tersisa. Lapisan organik dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat dan
pelarut diuapkan dengan penguap putar sehingga dihasilkan produk kasar berupa
cairan berwarna jingga. Pemurnian dilakukan dengan KLT preparatif dengan eluen
n-heksana-etil asetat (4:1). Produk yang didapat dicirikan dengan spektrofotometer
UV-vis, FTIR dan NMR.

5

HASIL DAN PEMBAHASAN
Produk Siklisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon
Tahap pertama pembentukan flav-3-ena adalah sintesis 2’-hidroksikalkon
dari o-HAP dan benzaldehida. Digunakan KOH 60% dalam pelarut etanol yang
telah dilaporkan memberikan rendemen yang baik (Elsa 2013). Rendemen 2’hidroksikalkon hasil pemurnian dengan KCV diperoleh sebesar 50.4% (25.2 mmol
dari 50 mmol reaktan). 2’-Hidroksikalkon tidak dapat disimpan untuk waktu yang
lama karena mudah berisomerisasi sebagian menjadi flavanon sehingga perlu
dimurnikan kembali. Oleh karena itu, produk hasil pemurnian harus segera
digunakan dalam tahap berikutnya, yaitu reaksi siklisasi dengan NaBH4.
Sintesis flav-3-ena dilakukan mengikuti modifikasi metode Zaveri (2001)
dengan 1 ekuivalen NaBH4 pada suhu 65–70 °C selama 24 jam. Waktu reaksi
selama 16 jam yang dilaporkan Zaveri (2001) diperlama menjadi 24 jam karena
hasil KLT alikuot 16 jam masih menunjukkan sisa bahan awal 2’-hidroksikalkon.
Penambahan waktu tersebut masih belum menghabiskan semua bahan awal dan
diduga menyebabkan warna kuning pada hasil reaksi (Gambar 2a).

4/7/9
1
5/6

3/8
Gambar 2 Padatan hasil sintesis flav-3-ena dengan modifikasi metode Zaveri
(2001) (a) dan kromatogram dalam eluen n-heksana-MTC 1:1 dibawah
sinar UV 254 nm (b). Angka 1–9 menunjukkan struktur senyawa
antara dugaan pada Gambar 3.
Produk kasar hasil sintesis menghasilkan banyak noda setelah diperiksa
dengan KLT dalam eluen n-heksana-MTC 1:1 (Gambar 2b). Jumlah noda tidak
dapat dipastikan karena tidak diperoleh eluen yang dapat memisahkan dengan baik
noda-noda tersebut. Banyaknya noda dapat disebabkan oleh banyaknya
kemungkinan senyawa antara (Gambar 3). NaBH4 mungkin hanya mereduksi gugus
karbonil keton tanpa terjadi siklisasi sehingga terbentuk senyawa alkohol alilik
yang sangat tidak stabil (Ahmed 2007). NaBH4 juga telah dilaporkan tidak selektif
dalam mereduksi sistem keton α,β-takjenuh dalam kalkon (Masesane et al. 2007).
Hal ini memungkinkan terbentuknya suatu enolat sebagai hasil adisi konjugat
hidrida pada ikatan C=C. Tautomerisasi bentuk enolat tersebut setelah mengalami
protonasi akan menghasilkan suatu keton jenuh. 2’-Hidroksikalkon juga sangat
mudah berisomerisasi menjadi flavanon, sehingga reduksi mungkin pula terjadi
pada flavanon membentuk flavan-4-ol dan anionnya.

6

6

Gambar 3

Senyawa antara yang mungkin terbentuk dari hasil reaksi 2’hidroksikalkon dengan NaBH4

Jarak antarnoda yang berdekatan menyulitkan proses pemurnian dengan KLT
preparatif. Eluen terbaik yang dipakai, yaitu n-heksana-MTC 1:1, belum dapat
memisahkan semua noda. Noda paling atas dengan Rf ~ 0.83 diduga flav-3-ena
karena berada tepat di atas noda 2’-hidroksikalkon (Rf ~ 0.67) (Gambar 2b), sesuai
dengan sifat flav-3-ena yang lebih nonpolar daripada 2’-hidroksikalkon. Pouget et
al. (2000) melaporkan dengan eluen toluena-Et2O 9:1 bahwa senyawa flav-3-ena
memiliki Rf ~ 0.78 (5-metoksiflav-3-ena) dan ~ 0.80 (5,7-dimetoksiflav-3-ena).
Namun, ketika ekstrak aseton noda dengan Rf ~ 0.83 tersebut dipekatkan pada
tekanan rendah, ekstrak yang hingga setengah pekat diperkirakan akan
menghasilkan padatan putih tiba-tiba membentuk 2 fase menjelang pekat, yaitu fase
cair dan fase minyak yang berwarna kekuningan. Hasil KLT tidak lagi
menunjukkan noda tunggal. Oleh karena itu, noda tersebut belum dapat dipastikan
sebagai flav-3-ena, melainkan dapat berupa salah satu kandidat senyawa antara
yang memiliki sifat lebih nonpolar daripada 2’-hidroksikalkon. Zaveri (2001)
pernah melaporkan bahwa pada beberapa kondisi, flav-3-ena tidak berhasil
terbentuk. Kemungkinan lainnya, flav-3-ena sudah terbentuk, tetapi sangat tidak
stabil, dan segera bereaksi dengan senyawa antara lainnya. Agaknya diperlukan
kondisi khusus untuk mendapatkan flav-3-ena secara langsung dari 2’hidroksikalkon yang tidak dijelaskan oleh Zaveri (2001) maupun Devakaram
(2011). Ketidakstabilan flav-3-ena tergambar dalam penelitian Devakaram (2011).

7
Untuk mendapatkan dimer flav-3-ena (dependensin) dari flav-3-ena, cukup
ditambahkan asam HCl, trifluoroasetat (TFA), atau asam asetat glasial.
Sintesis flav-3-ena kemudian dilakukan dengan 3 ekuivalen NaBH4 pada
suhu 50 °C selama semalam menggunakan metode Devakaram (2012). Menambah
jumlah NaBH4 yang direaksikan diharapkan akan mengubah berbagai
kemungkinan zat antara reaksi menjadi flav-3-ena yang diharapkan. Akan tetapi,
kromatogram KLT produk kasar didapati tidak berbeda dengan metode modifikasi
Zaveri (2001). Pemisahan menggunakan kromatografi kolom dengan eluen nheksana-MTC yang kepolarannya dinaikkan secara gradien, langsung mengelusi
banyak noda pada fraksi n-heksana. Hasil ini berbeda dengan yang dilaporkan oleh
Devakaram et al. (2012) bahwa fraksi ini hanya akan mengelusi turunan flav-3-ena.
Hal ini menunjukkan bahwa eluen n-heksana belum cukup nonpolar untuk
memisahkan secara selektif flav-3-ena tak-tersubsitusi.

Gambar 4 Kromatogram fraksi n-heksana hasil kromatografi kolom dari hasil
sintesis flav-3-ena metode Devakaram et al. (2012)
Ketidakberhasilan siklisasi langsung 2’-hidroksikalkon menjadi flav-3-ena
serta mudahnya 2’-hidroksikalkon berisomerisasi menjadi flavanon mendorong
penggunaan rute tidak langsung untuk sintesis flav-3-ena. 2’-Hidroksikalkon
diisomerisasi menjadi flavanon, lalu flavanon direduksi dengan NaBH4 menjadi
flavan-4-ol yang selanjutnya dieliminasi menjadi flav-3-ena. Keragaman zat antara
reaksi diharapkan akan berkurang dengan memecah reaksi menjadi beberapa tahap.
Flavanon Hasil Isomerisasi 2’-Hidroksikalkon
Flavanon disintesis melalui isomerisasi berkataliskan-basa dari 2’hidroksikalkon kasar. 2’-Hidroksikalkon tidak dimurnikan karena noda selain 2’hidroksikalkon pada produk kasar adalah flavanon (Gambar 5a). Konfirmasi kedua
senyawa ini dilakukan berdasarkan hasil penelitian sebelumnya oleh Elsa (2013).
2’-Hidroksikalkon kasar direfluks selama 12 jam dengan NaOAc berlebih
dalam etanol mengikuti prosedur Wang et al. (2001) yang dimodifikasi. Modifikasi
yang dilakukan berupa 2’-hidroksikalkon yang tidak dimurnikan terlebih dahulu
dan juga tidak tersubstitusi. Produk menghasilkan 5 noda dalam eluen n-heksanaEA 9:1. Noda produk utama, yaitu flavanon (Rf ~ 0.60) menempel dengan noda

8

8

kuning (Rf ~ 0.52), membentuk noda lonjong yang tidak terbedakan di bawah sinar
UV 254 nm (Gambar 5). Pendaran baru tampak berbeda di bawah sinar UV 366
nm: flavanon berpendar ungu terang, sedangkan noda yang menempel di bawahnya
kuning terang (Gambar 5).

K
F

(a)

(b)

(c)

Gambar 5 Kromatogram 2’-hidroksikalkon kasar diamati di bawah sinar UV 254
nm (a), flavanon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm (b) dan 366
nm (c) dengan eluen n-heksana-EA 9:1
Adanya noda yang menempel di bawah noda flavanon menjadi kendala dalam
proses pemisahan. Jika noda ini terbawa, maka flavanon tidak diperoleh dalam
bentuk padatan, tetapi berupa lelehan yang baru akan memadat setelah didiamkan
beberapa hari. Pemisahan dilakukan menggunakan KCV dengan eluen n-heksanaMTC 9.75:0.25 sampai 8:2. Flavanon yang didapat berupa padatan putih dengan Rf
~ 0.60 (eluen n-heksana-EA 9:1), sama dengan hasil sintesis Elsa (2013) (Gambar
6).

Gambar 6

Padatan flavanon hasil pemurnian (a) dan kromatogramnya (P)
dibandingkan dengan flavanon hasil sintesis Elsa (2013) (S), diamati
di bawah sinar UV 254 nm dengan eluen n-heksana-EA 9:1 (b)

Rendemen flavanon hasil pemurnian rerata 50.3% berdasarkan mmol bahan
awal o-HAP (Tabel 1). Jika dibandingkan dengan rendemen 2’-hidroksikalkon hasil
pemurnian, yaitu sekitar 50.4%, rendemen flavanon yang didapat ini menunjukkan
bahwa sebagian besar 2’-hidroksikalkon telah berhasil disiklisasi menjadi flavanon.
Rendemen tersebut lebih baik daripada rendemen flavanon tersubstitusi yang
dilaporkan oleh Wang et al. (2001), yaitu 47% atau Ahmad et al. (2006), yaitu 39%.

9
Sementara Yeom et al. (2011) yang menyintesis flavanon tak-tersubstitusi
melaporkan rendemen sedikit lebih tinggi, yaitu 55%.
Tabel 1 Rendemen hasil sintesis flavanon
Ulangan

1
2

o-HAP  2’-Hidroksikalkon 2’-Hidroksikalkon  Flavanon
o-HAP
Produk kasar
Flavanon
Sisa reaktan
(mmol)
(mmol)
mmol
%*
mmol %*
10.16
8.06
4.76
46.85
0.56
5.51
10.53
8.71
5.83
53.83
0.55
5.19
Rerata
5.30
50.34
0.56
5.19

Keterangan * = dibandingkan dengan mmol awal o-HAP

Basa natrium asetat (NaOAc) dipilih sebagai katalis untuk isomerisasi karena
kebasaannya cukup kuat (pKb = 9.25) untuk mendeprotonasi OH fenolik (pKa =
9.89). Bentuknya yang padat memudahkan penanganan selama reaksi. Selain itu,
NaOAc juga mudah didapat dan harganya cukup terjangkau. Wang et al. (2001)
melaporkan rendemen flavanon menggunakan pereaksi ini mencapai 76% dari
bahan awal 2’-hidroksikalkon. Isomerisasi juga telah didapatkan dalam medium
asam maupun basa (Aitmambetov dan Kubzheterova 2002), kalor, cahaya, dan
silika gel (Sagrera dan Seoane 2005). Rendemen yang dihasilkan beragam.
Aitmambetov dan Kubzheterova (2002) dengan katalis trimetilamina memperoleh
rendemen 60–85%. 2’-Hidroksikalkon dengan substituen penyumbang-elektron
pada posisi 5’ dilaporkan memberikan rendemen yang lebih baik. Siklisasi dengan
katalis H2SO4 10% dalam metanol yang direfluks selama 7 jam menghasilkan
rendemen 67% (Pouget et al. 2002). Sagrera dan Seoane (2005) melarutkan 2’hidroksikalkon dalam CH2Cl2 kering yang ditambahkan asam trifluoroasetat dan
silika gel kemudian disinari dengan mikrogelombang. Rendemen flavanon yang
dihasilkan berkisar antara 69 dan 80%. Mekanisme reaksi isomerisasi dengan
NaOAc ditunjukkan pada Gambar 7.

10

10

Gambar 7 Mekanisme siklisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan katalis
basa NaOAc
Flavan-4-ol
Flavanon hasil sintesis direduksi menjadi flavan-4-ol dengan menggunakan
NaBH4 dalam etanol yang diaduk di suhu ruang selama 3 hari (Gambar 8). Prosedur
reduksi merujuk Pouget et al. (2000) dengan modifikasi bahan awal: flavanon
dalam penelitian ini tak-tersubstitusi. Metode sintesis flavan-4-ol lainnya
dilaporkan oleh Yeom et al. (2011) dengan menggunakan NaBH3CN yang direfluks
dalam metanol selama 3 hari, sedangkan Deodhar et al. (2007) menggunakan
katalis Pd/C yang dilarutkan dalam THF, kemudian dilanjutkan dengan hidrogenasi
selama 48 jam. Metode Pouget et al. (2000) dipilih karena lebih sederhana. Selain
NaBH4, reduktor yang lazim digunakan untuk mereduksi gugus keton menjadi
alkohol di antaranya ialah LiBH4 dan L-Selectride® atau Li(t-BuO)3AlH (Jokela et
al. 2011). NaBH4 dipilih karena relatif lebih aman digunakan di laboratorium dan
cukup mudah didapat.

11

anion flavan-4-ol
Gambar 8 Mekanisme flavanon dengan NaBH4 membentuk flavan-4-ol
Kromatogram hasil reaksi menunjukkan 2 noda: noda pertama tertahan di
garis awal, sedangkan noda kedua memiliki Rf ~ 0.42 dengan eluen n-heksana-EA
4:1. Kedua noda tersebut sudah teramati sejak reaksi hari pertama sehingga waktu
reaksi yang mencapai 3 hari berpeluang untuk diperpendek. Setelah diasamkan
dengan HCl 1 N sampai pH 6, terbentuk padatan putih seperti kapas (Gambar 9a)
yang merupakan noda dengan Rf ~ 0.42 (Gambar 9b). Tidak ditemukan lagi noda
di garis awal. Berdasarkan hasil ini, noda di garis awal diduga adalah anion flavan4-ol yang setelah diasamkan akan terprotonasi. Pengasaman dilakukan sampai pH
6 sehingga gugus OH pada flavan-4-ol tidak terprotonasi lebih lanjut dan
mengalami dehidrasi menjadi flav-3-ena. Pengasaman ke pH < 6 belum diujikan
pada penelitian ini, tetapi berpotensi dikembangkan sebagai metode 1-tahap untuk
mengubah flavanon menjadi flav-3-ena.

(a)

(b)

Gambar 9 Padatan putih flavan-4-ol (a) dan kromatogramnya diamati di bawah
sinar UV 254 nm (b) dengan eluen n-heksana-EA 4:1
Rendemen flavan-4-ol mencapai 84% (Tabel 2). Rendemen ini lebih baik jika
dibandingkan dengan hasil yang dilaporkan oleh Pouget et al. (2000), yaitu 38–
59%. Perbedaan ini agaknya disebabkan oleh pengaruh substituen pada cincin A
flavanon. Adanya substituen penyumbang-elektron dapat menurunkan reaktivitas
atom C karbonil sehingga reaksi penyerangan hidirida menjadi lebih lambat.

12

12

Rendemen turunan 7-hidroksi, 7-metoksi, dan 5 metoksiflavan-4-ol yang
didapatkan Pouget et al. (2000) masing-masing 38%, 59%, dan 39%.
Tabel 2 Hasil sintesis flavan-4-ol dari flavanon
Ulangan Flavanon (mmol)
1
4.98
2
4.98

Flavan-4-ol (mmol)
4.31
4.16
Rerata

Rendemen (%)
84.54
83.54
84.04

Struktur hasil sintesis telah dibuktikan sebagai flavan-4-ol. Hasil pemayaran
UV-Vis menunjukkan 2 puncak serapan, yaitu pada 276.2 dan 283.6 nm dengan
pelarut metanol (Lampiran 2a). Puncak serapan ini agak berbeda dengan yang
dilaporkan oleh Kumari et al. (2009), yaitu 242, 278, dan 285 nm (pelarut CHCl3).
Puncak serapan di 242 nm tidak muncul. Pouget et al. (2000) juga melaporkan hal
yang berbeda. Hanya ada 2 puncak serapan maksimum pada beberapa senyawa
flavan-4-ol tersubstitusi, seperti 7-hidroksiflavan-4-ol (219 dan 282 nm), 7metoksiflavan-4-ol (229 dan 282 nm), dan 5-metoksiflavan-4-ol (232 dan 277 nm),
semuanya menggunakan pelarut metanol.
Spektrum 1H NMR flavan-4-ol (Lampiran 2b) menunjukkan 11 sinyal. Tujuh
sinyal berasal dari 2 cincin aromatik, yaitu pada geseran kimia 6.91 (1H), 7.00 (1H),
7.22 (1H), 7.36 (1H), 7,42 (2H), 7.46 (2H), dan 7.52 ppm (1H). Geseran kimia
proton aromatik cincin A di 6.91 (H-8) dan 7.00 ppm (H-6) lebih ke medan atas
karena mengalami efek resonans sumbangan-elektron dari atom O pada cincin C.
Dua sinyal lainnya, yaitu di 7.22 (H-7) dan 7.52 ppm (H-5) tidak mengalami efek
pergeseran serupa. Cincin B memberikan 3 sinyal di 7.46, 7.42, dan 7.36 ppm,
berturut-turut menunjukkan H-2’/6’, H-3’/5’, dan H-4’. Proton dari gugus OH tidak
tampak dalam spektrum, tetapi spektrum FTIR menunjukkan adanya puncak vibrasi
ulur -OH pada bilangan gelombang 3309.73 cm-1 yang tidak ada pada spektrum
FTIR flavanon (Gambar 10b dan c ). Spektrum 1H NMR flavan-4-ol hasil sintesis
sesuai dengan hasil Kumari et al. (2009) (Lampiran 3).

13

Laboratory Test Result
flav-3-ena

ῡ = 3029 cm-1
-C=C-

T

% Transmitan

(d)

(c)

flavan-4-ol

flavanon

(b)

(a)
4 00 0.0

ῡ = 3309 cm-1
-OH

2'- hidroksikalkon

3 00 0

2 00 0

1 50 0

1 00 0

4 50 .0

cm-1

Bilangan gelombang (cm-1)
Gambar 10 Spektrum FTIR 2’-hidroksikalkon (a), flavanon (b), flavan-4-ol (c),
dan flav-3-ena (d)
Spektrum 13C NMR flavan-4-ol (Lampiran 2c) menunjukkan sinyal karbonsp dari C-4 di 65.93 ppm. Sinyal tersebut lebih ke medan bawah daripada sinyal
karbon-sp3 pada umumnya karena mendapat tarikan-elektron dari gugus OH.
Tarikan-elektron juga menyebabkan sinyal karbon-sp3 dari C-2 berada pada geseran
kimia 76.96 ppm. Posisi sinyal ini bertumpuk dengan sinyal CDCl3. Sinyal karbonsp3 lainnya muncul di 40.16 ppm (C-3). Posisi ketiga sinyal karbon alifatik tersebut
sesuai dengan yang dilaporkan Kumari et al. (2009) (Lampiran 3). Geseran kimia
karbon-karbon aromatik di cincin B sulit dibedakan karena lingkungan kimianya
hampir sama. Namun, geseran kimia pada 128.78 dan 129.31 ppm memiliki
intensitas 2 kali lebih tinggi sehingga dapat dipastikan berasal dari C-2’/6’ atau C3’/5’. Oleh karena itu, sinyal di 125.82 ppm diduga berasal dari C-4’. Posisi ketiga
sinyal tersebut agak berbeda dengan hasil NMR Kumari et al. (2009) (Lampiran 3).
Namun, posisi sinyal-sinyal karbon aromatik cincin A hampir seluruhnya cocok
dengan yang dilaporkan oleh Kumari et al. (2009). Berdasarkan spektrum FTIR
serta 1H dan 13C NMR, dapat disimpulkan bahwa flavan-4-ol berhasil disintesis.
Tabel 3 merangkum sinyal-sinyal dalam spektrum NMR flavan-4-ol.
3

14
Tabel 3 Analisis NMR flavan-4-ol dalam pelarut CDCl3

H 500 MHz (ppm) (multiplisitas,
J dalam Hz, jumlah H)
OH
1
2
3
4
5
6
7
8
8a
4a
1’
2’/6’
3’/5’
4’

5.18 (dd, 11.7, 1.9, 1H)
He: 2.5 (ddd, 13, 5.8, 1.9, 1H)
Ha: 2.1 (ddd, 13, 11.7, 5.85, 1H)
5.11 (m, 1H)
7.52 (d, 7.5, 1H)
7.00 (td, 13.6, 1.3, 1H)
7.22 (td, 14.2, 1.3, 1H)
6.91 (dd, 8.4, 1.3, 1H)
7.46 (dd, 7.15, 1.3, 2H)
7.42 (td, 7.2, 1.9. 2H)
7.36 (tt, 8.4, 1.9, 1H)

C 500 MHz (ppm)
76.96
40.16
65.93
126.19
121.08
127.07
116.82
154.56
125.82
140.70
128.78/129.31
128.78/129.31
125.82

Proton-proton metina di C-2 dan C-4 mengalami efek induksi tarikanelektron dari atom O dan cincin aromatik sehingga menghasilkan sinyal sangat ke
medan bawah, yaitu di 5.18 dan 5.11 ppm. Sementara itu, proton-proton metilena
di C-3 bersifat diastereotopik sehingga menghasilkan 2 sinyal dengan geseran kimia
yang sedikit berbeda di 2.1 dan 2.5 ppm. Penentuan posisi proton aksial atau
ekuatorial lebih lanjut dilakukan dengan menganalisis nilai tetapan kopling J.
Kisaran nilai Jaa ialah 10–14 Hz, Jae = 2–6 Hz, Jee = 2–5 Hz, dan Jgem ialah 12–18
Hz dalam konformasi kursi sikloheksana (Pavia et al. 2001). Hubungan geminal di
antara 2 proton diastereotopik metilena ditunjukkan oleh nilai J = 13 Hz pada sinyal
di 2.1 dan 2.5 ppm. Sinyal di 2.1 ppm berasal dari proton aksial karena memiliki J
= 11.7 Hz yang menunjukkan hubungan aksial-aksial dengan H-2, sedangkan sinyal
di 2.5 ppm berasal dari proton ekuatorial karena memiliki J = 1.9 Hz yang
menunjukkan hubungan aksial-ekuatorial dengan H-2. Analisis ini sekaligus
menyimpulkan bahwa gugus fenil cincin B berada di posisi ekuatorial.
Pola pembelahan sinyal di 5.11 ppm tidak begitu baik dan nilai J tidak dapat
ditentukan dengan tepat. Hal ini dapat disebabkan oleh “kuncian” dari cincin A
yang menyebabkan proton H-4 tidak betul-betul tepat di posisi aksial atau
akuatorial. Namun, jelas terlihat dari pembesaran sinyal di Lampiran 2b bahwa
sinyal ini memiliki nilai J yang cukup besar, sekitar 9.1 Hz. Oleh karena itu, dapat

15
disimpulkan bahwa H-4 berposisi aksial, sedangkan gugus –OH berposisi
ekuatorial. Berdasarkan analisis tetapan kopling ini, struktur flavan-4-ol yang
didapat merupakan konfermer cis-(e,e).
Gambar 11 menunjukkan konformasi kursi dan model 3D dari senyawa
flavan-4-ol dengan gugus fenil dan OH berposisi ekuatorial.

(a)

(b)

Gambar 11 Flavan-4-ol dalam bentuk konformasi kursi (a) dan 3 dimensi (b)
Diperolehnya konformer cis-(e,e) sebagai produk menunjukkan bahwa adisi
hidrida berlangsung dari muka Si, yaitu sisi yang berlawanan dengan cincin fenil.
Pouget et al. (2000) melaporkan bahwa sintesis 7-hiroksiflavan-4-ol dan 7metoksiflavan-4-ol juga hanya menghasilkan konformer cis-flavan-4-ol, sedangkan
campuran cis- dan trans-flavan-4-ol didapatkan ketika menyintesis 5metoksiflavan-4-ol. Campuran cis dan trans akan didapatkan ketika perbedaan
halangan ruang di muka atau belakang fenil tidak signifikan sehingga reaksi
mungkin berlangsung dari kedua arah tersebut. Selain itu, Jokela (2011)
melaporkan sintesis flavan-4-ol dengan reduktor LiBH4 dan L-Selectride® atau Li(tBuO)3AlH selalu menghasilkan campuran cis- dan trans-flavan-4-ol dengan nisbah
cis/trans berkisar 4:5–4:3 (Jokela 2011).

Flav-3-ena
Flav-3-ena diperoleh sebagai hasil dehidrasi flavan-4-ol menggunakan katalis
p-TSA dalam toluena. Sifat polar p-TSA yang berbeda dengan sifat nonpolar
toluena menyebabkan dibutuhkan toluena dalam jumlah banyak. Umumnya p-TSA
dilarutkan dalam pelarut organik polar seperti air dan alkohol (Armarego dan Perrin
2000), tetapi pelarut protik dihindari dalam reaksi ini karena mudah menimbulkan
reaksi samping SN1 pada karbokation benzilik yang terbentuk sebagai zat antara.
Pelarut protik juga mungkin mengadisi produk flav-3-ena yang terbentuk sehingga
menghasilkan alkohol atau eter.
Sebelum dimurnikan, hasil sintesis berupa cairan berwarna ungu yang
menghasilkan 5 noda dengan eluen n-heksana-EA 4:1. Pemurnian dengan KLT
preparatif mendapatkan flav-3-ena murni dengan Rf ~ 0.8, berupa cairan kuning
bening (Gambar 12a) yang jika disimpan agak lama akan berubah menjadi cairan
kental berwarna cokelat (Gambar 12c) yang agak berubah pola kromatogramnya
(Gambar 12d). Menurut Devakarm (2011) flav-3-ena tidak stabil sehingga harus
segera dipakai untuk langkah selanjutnya, atau dilarutkan dalam metanol dan

16

16

disimpan pada suhu kamar. Beberapa senyawa turunan flav-3-ena juga dilaporkan
sangat tidak stabil dan peka terhadap udara (Nkunya 1993).

(a)

(b)

(c)

(d)

Gambar 12 Flav-3-ena murni (a) dan kromatogramnya (b) serta perubahan yang
teramati setelah disimpan 2 minggu (c), dan kromatogram KLT-nya
(d), diamati di bawah sinar UV 254 nm dengan eluen n-heksana:EA
4:1
Spektrum UV-Vis memunculkan 2 puncak serapan yang khas, di 267.5 dan
310 nm (Lampiran 4a). Pouget et al. (2000) melaporkan bahwa panjang gelombang
maksimum 7-metoksiflav-3-ena berada di 280 dan 305 nm. Perbedaan ini
disebabkan karena substituen gugus metoksi berperan sebagai aukrosom yang
menimbulkan pergeseran ke panjang gelombang lebih besar (267.5 ke 280 nm).
Spektrum FTIR flav-3-ena menunjukkan puncak dengan bilangan gelombang 3029
cm-1 menggantikan puncak dengan bilangan gelombang 3309.73 cm-1 pada flavan4-ol (Gambar 10c dan d). Hal ini menunjukkan bahwa vibrasi ulur gugus –OH telah
hilang dan berganti dengan vibrasi H–C=C atau dengan kata lain, flavan-4-ol telah
berubah menjadi flav-3-ena.
Spektrum 1H dan 13C NMR flav-3-ena terangkum dalam Tabel 4. Sebanyak
10 sinyal proton muncul pada spektrum 1H NMR flav-3-ena. Mirip pada flavan-4ol, 7 sinyal berasal dari 2 cincin aromatik. Dua sinyal lebih ke medan atas karena
mendapat sumbangan-elektron dari atom O melalui efek resonans, yaitu 6.87 (H-8)
dan 6.93 (H-6). Sinyal di 7.18 dan 7.07 ppm masing-masing berasal dari H-7 dan
H-5, sedangkan sinyal di 7.52, 7.43, dan 7.38 ppm berasal dari cincin B, berturutturut H-2’/6’, H-3’/5’, dan H-4’. Semakin jauh dari atom O, geseran kimia semakin
ke medan atas karena tarikan-elektron akibat efek induksi semakin melemah. Sinyal
hidrogen vinilik muncul pada geseran kimia 5.85 dan 6.58 ppm, yang berturut-turut
menunjukkan H-3 dan H-4 berdasarkan nilai J. Kedua sinyal tersebut menandai
telah terbentuknya flav-3-ena. Sinyal-sinyal tersebut juga menunjukkan kecocokan
dengan spektrum 7-metoksiflav-3-ena (Pouget et al. 2000) (Lampiran 5), dengan
memperhitungkan adanya gugus metoksi yang berperan sebagai pendorong
elektron.
Spektrum 13C NMR menunjukkan 13 sinyal karbon, 10 sinyal berasal dari
karbon-sp2 aromatik. Karbon-sp3 C-2 muncul pada geseran kimia 77.20 ppm,
bertumpuk dengan sinyal pelarut (CDCl3). Tidak terdapat sinyal lain dengan
geseran kimia jauh ke medan atas, sehingga dapat disimpulkan bahwa flavena yang
terbentuk adalah flav-3-ena yang kurang tersubstitusi dan bukan isomer flav-2-ena
yang lebih tersubstitus. Sistem eter vinil pada flav-2-ena akan menyebabkan sinyal

17
atom C-3 bergeser jauh ke medan atas, disekitar 90 ppm. Analisis sinyal lainnya
dilakukan dengan bantuan perangkat lunak ChemBiodraw Ultra 11.0 serta melalui
pembandingan dengan spektrum 7-metoksiflav-3-ena (Pouget et al. 2000)
(Lampiran 5). Substituen –OCH3 pada posisi C-7 menyebabkan adanya beberapa
perbedaan geseran kimia yang signifikan antara flav-3-ena dan 7-metoksiflav-3ena.
Tabel 4 Analisis NMR flav-3-ena dengan pelarut CDCl3

1
2
3
4
5
6
7
8
8a
4a
1’
2’/6’
3’/5’
4’

H 500 MHz (ppm) (multiplisitas,
J dalam Hz, jumlah H)
5.97 (dd, 3.2, 2.6, 1H)
5.85 (dd, 9.7, 3.2, 1H)
6.58 (dd, 9.7, 1.9, 1H)
7.07 (dd, 5.2, 1.9, 1H)
6.93 (td, 7.7, 1.3, 1H )
7.18 (td, 7.8, 1.9, 1H)
6.87 (d, 8.4, 1H)
7.52 (d, 8.4, 2H)
7.43(tt, 7.1, 1.3, 2H)
7.38 (tt, 7.1, 1.3, 1H)

C 500 MHz (ppm)
77.20
124.98
121.31/121.43
128.49
121.31/121.43
129.60
116.12
153.29
124.09
140.94
127.15/128.79
127.15/128.79
126.73

Berdasarkan analisis tetapan kopling, sinyal di 5.85 ppm milik H-3 karena
ada persamaan nilai J dengan H-2, yaitu 3.2 Hz (J23 = 3.2 Hz), sedangkan sinyal di
6.58 ppm adalah geseran kimia H-4 karena memiliki nilai J yang sama dengan H3, yaitu 9.7 Hz (J34 = 9.7 Hz). Kisaran Jcis = 6–15 Hz, Jtrans = 11–18 Hz, Jgem = 0–5
Hz pada ikatan rangkap alkena (Pavia et al. 2001). Ikatan rangkap pada cincin C
flav-3-ena akan selalu berada dalam konformasi cis dan analisi tetapan kopling
membuktikan hal tersebut.
Rendemen flav-3-ena tak-tersubstitusi yang didapat dari penelitian ini sekitar
52% (Tabel 5). Deodhar et al. (2007) melaporkan dengan katalis yang sama, 4’,7diasetoksi, 4’,6-diasetoksi, 4’-asetoksi-5-hidroksi, dan 5,7,8,-trimetoksiflav-3-ena
berhasil disintesis dengan rendemen berturut-turut 70%, 90%, 15%, dan 80%.
Terlihat bahwa rendemen flav-3-ena yang dihasilkan dipengaruhi oleh keberadaan
substituen. Devakaram (2010) melaporkan bahwa produk flav-3-ena akan lebih
baik rendemannya jika terdapat substituen yang bersifat pendonor-elektron
daripada substituen penarik-elektron. Selain rendemen yang beragam, bentuk dan
wujud dan warna flav-3-ena juga beragam: padatan putih (7-Metoksiflav-3-ena),

18
dan minyak kuning (4’-bromo-7-metoksiflav-3-ena). Flav-3-ena tak-tersubstitusi
hasil penelitian ini berbentuk minyak kuning.
Katalis lain yang bisa dipakai selain p-TSA adalah P2O5-DCM (Devakaram
2011). p-TSA dipilih karena merupakan asam kuat (pKa = 2.8) yang tidak bersifat
oksidator (Armarego dan Perrin 2000), serta mudah didapat. Perkiraan mekanisme
reaksi pembentukan flav-3-ena dari flavan-4-ol ditunjukkan pada Gambar 13.
Metode lain untuk menyintesis flav-3-ena adalah dengan mengubah flavanon
menjadi vinil triflat (flav-3-ena-4-triflat) menggunakan triflat dengan katalis
piridina dalam CH2Cl2 pada –78 °C, selanjutnya untuk menghasilkan flav-3-ena
senyawa tersebut direaksikan lagi dengan paladium asetat (Pd (OAc)2), asam
format, dan tri-n-butilamina. Rendemen yang didapat berkisar 61–97% (Kohari et
al. 2010). Selektivitas triflat dan katalis piridina dalam mengubah keton menjadi
flav-3-ena-4-triflat membuat reaksi pembentukan flav-3-ena menjadi lebih mudah
sehingga dihasilkan rendemen yang tinggi.
18

Ulangan
1
2

Tabel 5 Hasil sintesis flav-3-ena dari flavan-4-ol
Flavan-4-ol (mmol) Flav-3-ena (mmol) Rendemen (%)
2.51
1.29
51.39
2.50
1.33
53.20
Rerata
52.30

Gambar 13 Dugaan mekanisme reaksi flavan-4-ol menjadi flav-3-ena dengan
katalis p-TSA

SIMPULAN DAN SARAN
Siklisasi reduktif 2’-hidroksikalkon tak-tersubstitusi menjadi flav-3-ena
dalam satu tahap menggunakan NaBH4 tidak berhasil mendapatkan flav-3-ena.

19
Flav-3-ena dapat disintesis melalui 4 tahap dari 2’-hidroksikalkon  flavanon 
flavan-4-ol  flav-3-ena dengan rendemen keseluruhan 11%.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terkait kondisi yang diperlukan untuk
melakukan siklisasi langsung 2’-hidroksikalkon menjadi flav-3-ena.. Selain itu,
perlu diteliti kemungkinan mendapatkan flav-3-ena dalam 1-tahap dari flavanon.

DAFTAR PUSTAKA
Ahmad P, Idris MS, Adib AM. 2006. Synthesis and characterization some
flavonoids derivatives [laporan penelitian]. Kuala lumpur (MY). Universiti
Teknologi Malaysia.
Armarego WLF, Perrin DD. 2000. Purification of Laboratory Chemical. Ed ke-4.
Woburn (UK): Butterworth-Heinemann.
Ahmed I. 2007. Study of enantioselective epoxidation, asymetric reduction and
synthesis of bioactive oligomeric flavonoids [disertasi]. Rawalpindi (PK):
Universität Paderborn zur Erlangung des Grades eines.
Aitmambetov A, Kubzheterova A. 2002. An improved method for the synthesis of
flavanones. Russian J Biol Chem. 28(2):165-166.
Batubara I, Darusman LK, Mitsunaga T, Aoki H, Rahminiwati M, Djauhari E,
Yamauchi K. 2011. Flavonoid from Intsia palembanica as skin whitening
agent. J Biol Sci. 11(8):475-480.
Clark-Lewis JW, McGarry EJ. 1973. Hydroboration of flav-3-enes and oxidation
to 2,4-trans-flavan-4-ols, 2,3-trans-flavan-3-ols, and 1,3-diarylpropane
derivatives. Aust J Chem. 26(21):809-818.
Deodhar M, Black DS, Kumar N. 2007. Acid catalyzed stereoselective
rearrangement and dimerization of flavenes: synthesis of dependensin.
Tetrahedron. 63(24):5227-5235.
Devakaram R, Black DS, Choomuenwai V, Davis AR, Kumar R. 2012. Synthesis
and antiplasmodial evaluation of novel chromeno[2,3-b]chromene
derivatives.
Bioorg
Med
Chem.
20(4):1527-1534.
doi:
10.1016/j.bmc.2011.12.037.
Devakaran R, Black DS, Kumar N. 2010. An efficient synthesis of novel
tetrahydrochromeno[2,3-b]chromenes. Tetrahedron. 51(23):3636-3638
Devakaram RV. 2011. Synthesis of novel flavones and isoflavones [disertasi].
Sydney (AU): The University of New South Wales.
Dogra SC. 1987. Antimicrobial agents used in ancient India. Indian J History Sci.
22(2):164-169.
[EFSA] European Food Safety Authority. 2012. Scientific opinion on the
substantion of health claim related to cocoa flavanols and maintenance of
normal endothelium dependent vasodilation pursuant to Article 13 (5) of
Regulation (EC) No. 1924/2006. EFSA. 10(7):2809-2830.
Elsa L. 2013. Sintesis flavonol melalui 2’-hidroksikalkon [skripsi]. Bogor (ID):
Institut Pertanian Bogor.
Heinrich U, Neukam K, Tronnier H, Sies H, Stahl W. 2006. Long-term ingestion
of high flavanol cocoa provides photoprotection againts UV-induced
erythema and improves skin condition in women. J Nutr. 136(16):1565-1569.

20

20

Ghayur MN, Khan H, Gilani AH. 2007. Antispasmodic, bronchodilator and
vasodilator activities of (+)-catechin, a naturally occurring flavonoid. Arch
Pharm Res. 30(8):970-975.
Isogai H, Isogai E, Takahashi K, Kurebayashi Y. 2008. Effect of catechin diet on
gingivitis in cats. Int J Appl Res Med. 6(2):82-86.
Jokela T. 2011. Synthesis of reduced metabolites of isoflavonoids and their
enantiomer form [disertasi]. Helsinki (FI): University of Helsinki.
Kohari Y, Hoshino Y, Matsuyama H, Nakano H. 2010. Efficient transformation of
flav-3-enes using reductive elimination of flav-4-triflate. Heterocycles.
82(1):843-850.
Kumari P, Poonam, Chauchan SM. 2009. Cobalt(II) phthalocyanine catalyzed
efficient reduction of flavones with sodium borohydride. Chem Commun.
42:6397-6399. doi: 10.1039/B912928F.
Masesane IB, Mazimba O, Majinda RR. 2007. NaBH4-mediated nonchemoselective reduction of α,β-unsaturated ketones of chalcones in the
synthesis of flavans [laporan penelitian]. Gaborone (BN): University of
Botswana.
Maurya PK, Rizvi S. 2009. Protective role of tea catechins on erythrocytes
subjected to oxidative stress during human aging [skripsi]. Allahabad (IN):
University of Allahabad.
Nay B, Arnaudinaud V, Vercauteren J. 2002. Total synthesis of asymmetric
flavonoids: the development and application of 13C-.labelling. CR Chimie.
5(8-9): 577-590.
Nkunya MHH, Reiner W, Achenbac R. 1993. Three flavonoids from the stem bark
of the antimalarial Uvaria dependens. Phytochemistry. 34(3):853-856. doi:
10.1016/0031-9422(93)85372-X.
Pavia DL, Lampman GM, Kriz GS. 2001. Introduction to Spectroscopy. Ed ke-3.
Bellingham (US): Thomson Learning.
Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Leveque H, Chulia AJ. 2000. Synthesis and
structure of flavan-4-ols and 4-methoxyflavans as new potential anticancer
drugs. Tetrahedron. 56(33):6047-6052.
Sagrera GJ, Seoane GA. 2005. Microwave accelerated solvent-free synthesis of
flavanones. J Braz Chem Soc. 16(4):851-856.
Wang Y, Tan W, Li WZ, Li Y. 2001. A facile synthetic approach to prenylated
flavanones: first total syntheses of (±)-bonannione A and (±)sophoraflavanone A. J Nat Prod. 64(2):196-199.
Yeom JE, Kumar MR, Lee S, Lee JB, Park HY. 2011. Synthesis of flavan-4-ol and
its spectroscopic properties in aqueous solution. Bull Korean Chem Soc.
32(11): 4092-4094. doi: 10.5012/bkcs.2011.32.11.4092.
Zaveri NT. 2001. Synthesis of a 3,4,5-trimethoxybenzoyl ester analogue of
epigallocatechin-3-gallat (EGCG): a potential route to the natural product
green tea catechin, EGCG. J Am Chem Soc. 3(6):843-846.

21
Lampiran 1 Alur sintesis flav-3-ena yang dilakukan

22
Fla

Absorbans

22
Fla
Lampiran 2 Elusidasi flavan-4-ol

8) λ =283.6 nm
9) λ =276,2 nm

Panjang gelombang (nm)

Kelimpahan

a) Spektrum UV-Vis

Geseran kimia (ppm)

23
lanjutan Lampiran 2

b) Spektrum 1H NMR (500 MHz, CDCl3)

24

24

Kelimpahan

lanjutan Lampiran 2

Geseran kimia (ppm)

c) Spektrum 13C NMR (125 MHz, CDCl3)

25
Lampiran 3 Perbandingan spektrum NMR flavan-4-ol hasil sintesis dengan Kumari
et al. (2009)

OH
1
2
3

4
5
6
7
8
8a
4a
1’
2’/6’
3’/5’
4’

H 500 MHz (ppm)
(multiplisitas, J dalam Hz, jumlah H)
Flavan-4-ol
Flavan-4-ol Kumari
et al 2009
1.92 (d, 8.4, 1H)
5.18 (dd, 11.7, 1.9, 1H)
5.16 (m, 1H)
He: 2.50 (ddd, 13, 5.8,
2.49 (ddd, 13.2, 6.4,
1.9, 1H)
2.0. 1H)
Ha: 2.10 (ddd, 13, 11.7,
2.12 (ddd, 13.2,
5.85)
11.6, 10.8, 1H)
5.13–5.09 (m, 1H)
5.08 (m, 1H)
7.52 (d, 7.51, 1H)
7.51 (d, 7.6)
7.0 (td, 13.6, 1.3, 1H)
6.98 (td, 7.4, 1.2,
1H)
7.22 (td, 14.2, 1.3, 1H)
7.2 (m, 1H)
6.91 (dd, 8.4, 1.3, 1H)
6.89 (dd, 8.2, 0.8,
1H)
7.46 (dd, 7.15, 1.3, 2H)
7.32–7.45 (m, 5H)
7.42 (td, 7.19, 1.9. 2H)
7.32–7.45 (m, 5H)
7.36 (tt, 8.4, 1.9, 1H)
7.32–7.45 (m, 5H)

c 500 MHz
Hasil sintesis

Kumari et al.
2009

76.96
40.16

76.82
40.03

65.93
127.07
121.08

65.80
126.06
120.96

126.19
116.82

129.17
116.72

154.56
125.82
140.70
128.78/129.31
128.78/129.31
125.82

154.45
125.70
140.47
126.95
128.65
128.21

26
6

266

Absorbans

Lampiran 4 Elusidasi Flav-3-ena

5) λ=310 nm
6) λ=267.5 nm

Panjang gelombang (nm)

Kelimpahan

a) Spektrum UV-Vis Flav-3-ena

Geseran kimia (ppm)

27
lanjutan Lampiran 4

b) Spektrum 1H NMR Flav-3-ena (500 MHz, CDCl3)

6
28

286
lanjutan Lampiran 4

Geseran kimia (ppm)

c) Spektrum 13C NMR flavan-4-ol (500 MHz, CDCl3)

29