Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease.

Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease
Tri Hanggono Achmad
Bagian Biokimia, Fakultas Kedokteran – Universitas Padjadjaran
Abstrak
Adanya peningkatan terhadap penanganan penyakit kardiovaskular pada dua dekade
terakhir ini telah berbuah pada penurunan mortalitasnya. Namun, belakangan ini terlihat
adanya kecenderungan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular yang kembali
meningkat, bukan saja di negara-negara barat, namun juga di kawasan Eropa timur,
negara-negara pecahan Uni Soviet, serta banyak negara sedang berkembang di kawasan
Asia. Alasan yang paling rasional untuk menjelaskan perubahan fenomena epidemiologi
dari penyakit kardiovaskular ini adalah adanya peningkatan keadaan yang dikenal sebagai
sindroma metabolik, yaitu suatu kumpulan gangguan metabolisme dan klinis yang
ditandai oleh adanya penurunan HDL-kolesterol, peningkatan trigliserida, gula darah
yang tinggi, resistensi insulin, obesitas, dan hipertensi.
Penurunan HDL-kolesterol dianggap meningkatkan risiko terjadinya penyakit
kardiovaskular karena sedikitnya tiga alasan, yaitu HDL dinilai dapat mencegah terhadap
atherogenesis, rendahnya kadar HDL menggambarkan adanya peningkatan lipoprotein
yang mengandung apoB yang bersifat atherogenik, dan rendahnya HDL umumnya
berkaitan dengan faktor risiko non-lipid dari sindroma metabolik. Non-insulin dependent
diabetes melitus merupakan akibat dari kegagalan sel β-pankreas untuk mengkompensasi
secara adekuat gangguan fungsi insulin pada individu dengan resistensi insulin.

Kemampuan untuk mempertahankan derajat kompensasi hiperinsulinemia, yang penting
untuk mencegah intoleransi glukosa pada individu dengan resistensi insulin merupakan
proses homeostasis yang penting. Kombinasi resistensi insulin dengan kompensasi
terhadap hiperinsulinemia menentukan berkembang tidaknya penyakit jantung koroner.
Sindroma metabolik merupakan hasil interaksi antara gangguan genetik dengan
perubahan gaya hidup, yang akan muncul saat seorang dengan kecenderungan genetik
mendapatkan sindroma metabolik mengalami obesitas. Gangguan metabolik dan klinik
yang ditemukan pada sindroma metabolik memberikan risiko yang lebih besar terhadap
penyakit kardiovaskular ketimbang risiko penyakit jantung koroner lainnya bila berdiri
sendiri. Sangatlah beralasan jika berbagai aspek dari sindroma metabolik ini berperan
penting menyebabkan gangguan kardiovaskular pada penderita diabetes melitus.

Metabolic Syndrome and Diabetic Vascular Disease
Tri Hanggono Achmad
Department of Biochemistry, Faculty of Medicine – Universitas Padjadjaran
Abstract
Following a marked improvement in the management of cardiovascular disease in the last
two decades, mortality was found to be reduced. However, recent observations show that
the decrease in cardiovascular mortality has reached plateu and is even increasing, not
only in western countries, but also in Eastern Europa, former Russia, and many

developing countries in Asia. The prominent rasional reason for this change in
epidemiology of cardiovascular disease is the tremendious increase of condition known
as the metabolic syndrome, a cluster of metabolic and clinical disorders characterized by
low HDL-cholesterol, elevated triglycerides, elevated blood glucose, insulin resistance,
overweight, and elevated blood pressure.
The reduced level of HDL-cholesterol may increase the risk for cardiovascular disease
because HDL may protect directly against atherogenesis, a low HDL level may indicate
the presence of increase atherogenic apo B-containing lipoproteins, and a low HDL
commonly associates with the non lipid risk factors of the metabolic syndrome. Noninsulin dependent diabetes melitus results from failure on the part of the pancreatic β-cell
to compensate adequately for the defect in insulin action in insulin-resistant persons. The
ability to maintain the degree of compensatory hyperinsulinemia necessary to prevent
loss of glucose tolerance in insulin-resistant persons does not represent an unqualified
homeostatic action. Combination of insulin resis
tance and compensatory
hyperinsulinemia predisposes to the development of coronary heart disease.
Metabolic syndrome results from an interaction of genes and lifestyle, and is expressed
when genetically susceptible people gain weight. The risk of cardiovascular events
confered by the presence of the metabolic syndrome was greater than the risk associated
with any of the individual components. It seems reasonable to suggest that the various
facets of Metabolic syndrome are involved to a substantial degree in the cause and

clincial course of cardiovascular events in diabetic persons/

Pendahuluan
Penyakit kardiovaskular masih merupakan penyebab kematian utama di negara-negara
industri, yaitu sebesar 40 %, jauh diatas kanker. Penyakit ini juga menjadi penyebab
terbesar perawatan di rumah sakit dan kecacatan yang menetap, serta menimbulkan beban
ekonomi dan sosial yang sangat berarti. Penting pula untuk disadari, bahwa walau telah
terdapat penurunan angka kesakitan akibat penyakit kardiovaskular di beberapa wilayah,
seperti daerah Amerika utara dan Eropa utara, jumlah penderita penyakit jantung kembali
mengalami peningkatan di seluruh dunia. Keadaan ini terutama ditemukan didaerah
pecahan Uni Soviet dan di banyak negara-negara sedang berkembang di kawasan Asia
Selatan dan Asia Tenggara, seja lan dengan adanya industrialisasi, urbanisasi dan
perubahan gaya hidup.

Penjelasan yang dianggap paling rasional terhadap pola epidemik baru dari penyakit
kardiovaskular ini adalah adanya peningkatan keadaan yang dikenal sebagai sindroma
metabolik (metabolic syndrome - MetS). Sindroma ini dikenal dengan adanya gambaran
seperti rendahnya HDL-kolesterol, tingginya trigliserida, meningkatnya gula darah,
adanya tanda-tanda resistensi insulin, ditemukannya overweight (yang ditandai dengan
peningkatan lingkar pinggang atau indeks massa tubuh), dan peningkatan tekanan darah.

Dapat dipastikan bahwa kombinasi dari berbagai gangguan metabolik atau klinik tersebut
jauh lebih berperan menimbulkan penyakit kardiovaskular ketimbang masing-masing
gangguan berdiri sendiri. Diagram dibawah ini menunjukkan pengaruh gejala atau
gambaran kelainan metabolik atau klinik terhadap risiko kelainan kardiovaskular.

2.5

2

-In
s
u
li

-C

sa
tiseb
O
R

e
s
itn

isn
e
trep
iH

O
d
s
ra
tio
M
In
/u
k
e

sed
irecy
lg
y
rT

0.5

L
D
H

1

S
teM

1.5

0

Mets dan komponen MetS

Gambar 1. Odds ratio untuk infark miokardium dan stroke.
Jadi MetS merupakan kelompok faktor-faktor risiko metabolik yang ditemukan pada
seorang individu dan telah diketahui merupakan faktor risiko multidimensional untuk
penyakit kardiovaskular. MetS juga berhubungan dengan adanya peningkatan risiko
terjadinya diabetes tipe2, yang pada gilirannya juga merupakan faktor risiko utama untuk
penyakit kardiovaskular.
Sesuai dengan judulnya, tulisan ini akan menitikberatkan pembahasan pada hubungan
antara metabolic syndrome dengan resistensi insulin, dislipidemia serta perannya pada
terjadinya gangguan kardiovaskuler pada diabetes.
Metabolic syndrome
Metabolic syndrome (MetS) telah dikenal di Amerika serikat sejak 1988. Kumpulan
faktor risiko penyakit kardiovaskular ini, seperti hipertensi, intoleransi glukosa,

peningkatan trigliserida, dan rendahnya HDL-kolesterol, pada dekade tahun delapan
puluhan pertama kali dikenal sebagai syndroma X. Disamping itu, beberapa gangguan
metabolik lainnya juga berhubungan dengan sindroma ini, diantaranya termasuk obesitas,
micro-albuminuria, dan abnormalitas pada proses fibrinolisis dan koagulasi. Resistensi

insulin dianggap sebagai denominator umum dari MetS. Kenyataannya, resistensi insulin
ditemukan pada obesitas, diabetes tipe-2, dan banyak kejadian hiperte
nsi,
hipertrigliseridemia dengan kadar HDL-kolesterol yang rendah.
MetS ditandai oleh adanya obesitas (khususnya obesitas sentral), dislipidemia,
hiperglikemia, dan hipertensi secara bersamaan. Sindroma ini banyak ditemukan,
mengenai sekitar 40% masyarakat usia diatas 50 di Amerika Serikat, dan hampir 30% di
Eropa. Prevalensi MetS meningkat sejalan dengan penambahan usia, dan mengenai lebih
dari 40% mereka dengan usia diatas 60 tahun. Berbagai penelitian terakhir menunjukkan
hubungan MetS dengan peningkatan faktor risiko terhadap penyakit jantung koroner,
infark jantung dan stroke. Peningkatan risiko terhadap morbiditas dan mortalitas penyakit
kardiovaskular akibat MetS ini tidak berhubungan dengan faktor risiko lainnya yang
dikenal signifikan berperan, seperti merokok, kadar LDL-kolesterol atau konsumsi
alkohol.
Secara definitif, dikenal 2 macam kelompok kriteria yang diajukan oleh badan kesehatan
dunia (WHO) dan National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
(NCEP ATP III), sebagaimana terlihat pada tabel berikut ini.
Ketentuan WHO :
Adanya impaired fasting glucose atau impaired glucose tolerance atau diabetes disertai 2
(dua) atau lebih kriteria berikut :

- Ratio pinggang : pinggul
> 0,85 (wanita)
> 0,9 (pria) dan atau BMI > 30 kg/m2
- Trigliserida ≥ 150 mg/dl dan atau HDL-kolesterol < 40 mg/dl
- Tekanan darah ≥ 140/90 mm Hg
- Microalbuminuria : laju ekskresi albumin urin ≥ 20 g/min
atau ratio albumin :creatinin ≥ 30 mg/g
Ketentuan NCEP ATP III :
Ditemukannya 3 (tiga) atau lebih kriteria berikut :
- Obesitas abdominal > 102 cm untuk pria
- Lingkar pinggang > 88 cm untuk wanita
- Trigliserida ≥ 150 mg/dl
- HDL-kolesterol
< 40 mg/dl untuk pria
< 50 mg/dl untuk wanita
- Tekanan darah ≥ 130/85 mm Hg
- Gula darah puasa ≥ 110 mg/dl
Adanya perbedaan ketentuan kriteria MetS menggambarkan besarnya variasi gambaran
MetS serta permasalahannya yang ditemukan pada masyarakat.

MetS-obesitas dan resistensi insulin
Metabolic syndrome merupakan hasil interaksi antara gaya hidup dan kelainan bawaan
(genetik), dan terekspresikan pada saat individu yang memiliki kelainan atau
kecenderungan genetik terhadap penyakit ini mengalami peningkatan berat badan atau
obesitas. Sekitar 20-40% atau bahkan lebih masyarakat di berbagai negara dikatakan
memiliki kecenderungan genetik memperoleh gangguan MetS. Bersamaan dengan
meningkatnya angka overweight di masyarakat sejalan dengan perubahan gaya hidup
akibat diit yang tidak terkendali, maka meningkat pula kejadian MetS. Pertanyaannya
adalah, bagaimana obesitas berkaitan dengan faktor risiko metabolik, atau apakah
obesitas merupakan faktor risiko yang mendasari terjadinya MetS? Melihat adanya
kenyataan bahwa tidak semua individu dengan overweight atau obesitas mengalami MetS,
maka perlu diperhatikan adanya dua faktor lain yang berperan yaitu kecenderungan
genetik dan resistensi insulin. Hal sejalan dengan gambaran MetS yang sangat bervariasi
antar individu di masyarakat, yang mendukung peran kecenderungan genetik pada pola
MetS yang ditemukan. Bukti lainnya adalah adanya perbedaan kecenderungan terhadap
faktor risiko metabolik dan bentuk kelainannya pada kelompok etnik yang berbeda. Pada
beberapa populasi seperti di Asia selatan, ditemukan tingginya prevalensi MetS kendati
dengan obesitas yang ringan, yang menunjukkan tingginya peran kecenderungan genetik.
Kompleksnya pengaturan jalur metabolisme memberikan alasan besarnya peran
kecenderungan genetik pada variasi bentuk MetS yang ada. Oleh karena itu tidaklah

mengherankan jika variasi genetik memiliki hubungan yang erat dengan obesitas dalam
menentukan bentuk MetS. Apabila demikian, maka patogenesis dari MetS tidak akan
dapat dijelaskan secara menyeluruh sebelum dasar variasi genetiknya dapat terungkap.
Peran insulin sebagai pengatur utama pada berbagai jalur metabolisme, seperti
karbohidrat, lipid, dan protein, akan memberikan konsekuensi pada adanya gangguan
metabolisme akibat gangguan fungsi insulin. Kebanyakan individu dengan MetS
mengalami resistensi insulin, yang berakibat mereka mengalami gangguan metabolisme
berbagai nutrien. Oleh karena itu tidaklah berlebihan jika beberapa peneliti menyebut
MetS sebagai sindroma resistensi insulin. Pada banyak individu dengan obesitas umum
ditemukan gangguan fungsi insulin pada otot skelet. Meskipun obesitas sendiri dapat
menyebabkan resistensi insulin, apakah derajat resistensi insulin seperti ini cukup untuk
menimbulkan MetS? Tampaknya peran kecenderungan genetik akan menentukan
kekuatan resistensi insulin untuk berat-ringannya MetS. Pertanyaan berikutnya adalah,
apakah semua faktor risiko metabolik berakar pda adanya resistensi insulin? Belum
cukupnya bukti, walaupun sebagian besar dapat diterangkan, menyebabkan banyak pihak
tetap menyebutkan kumpulan faktor risiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskular ini
sebagai MetS. Meskipun demikian, sejumlah ilmuwan diabetes dan ahli endokrin
berpendapat bahwa MetS patut disebut sebagai sindroma resistensi insulin.
Kemampuan insulin untuk mendorong uptake glukosa sangat bervariasi antar individu,
dan perbedaan ini serta bagaimana seorang individu berusaha mengkompensasinya
merupakan salah satu hal yang mendasari berkembangnya MetS. Pemikiran ini
didasarkan pada teori bahwa non-insulin-dipendent diabetes melitus (NIDDM)
disebabkan oleh kegagalan sel -pankreas untuk mengkompensasi secara adekuat
gangguan fungsi insulin pada ndividu
i
dengan resistensi terhadap insulin. Ini

menunjukkan bahwa kemampuan untuk mempertahankan derajat kompensasi
hiperinsulinemia, yang penting untuk mencegah intoleransi glukosa pada individu dengan
resistensi insulin merupakan proses homeostasis yang penting. Kenyataanya, kemampuan
kompensasi terhadap hiperinsulinemia pada penderita dengan resistensi insulin lebih
banyak tidak cukup adekuat untuk mencegah berkembangnya penyakit jantung koroner.
Dengan kata lain, terlepas dari derajat kemampuan kompensasi dari sel -pankreas,
semakin seseorang mengalami resistensi insulin, akan memiliki prognosis yang semakin
buruk. Selama seorang dengan resistensi insulin masih mampu responsiv untuk
meningkatkan sekresi insulinnya, dekompensasi yang nyata terhadap homeostasis
glukosa masih dapat dicegah. Pada saat respon sekresi insulin telah menurun sampai
suatu titik dimana kadar asam lemak bebas (free fatty acid – FFA) plasma meningkat
secara bermakna, konsentrasi glukosa plasma akan meningkat dengan segera, hal ini
kemungkinan disebabkan oleh adanya produksi glukosa hati yang tidak bisa ditekan lagi.
Keadaan ini menggambarkan eratnya hubungan antara resistensi insulin dengan
metabolisme lipid pada penderita diabetes. Peningkatan kadar insulin sebagai kompensasi
dari resistensi insulin juga akan mendorong hepar meningkatkan produksi very low
density lipoprotein (VLDL) yang kaya akan trigliserida, keadaan yang dapat
menyebabkan hipertrigliseridemia. Pada individu dengan fungsi sekresi insulin yang
masih bertahan, khususnya individu non-diabetik, terdapat hubungan yang relatif linier
antara tingkat resistensi insulin dengan konsentrasi insulin plasma, yang berarti bahwa
semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin kuat hiperinsulinemianya.
MetS dan dislipidemia.
Bentuk dislipidemia pada MetS meliputi tingginya trigliserida, apolipoprotein-B (apo-B),
dan small dense LDL, serta rendahnya HDL-kolesterol. Hubungan antara dislipidemia
yang aterogenik pada MetS lebih kompleks dibanding peran LDL-kolesterol;
abnormalitas dislipidemia yang beragam pada MetS menjadikannya sukar untuk
diidentifikasi secara menyendiri dalam kontribusinya sebagai faktor risiko penyakit
kardiovaskular. Hal ini berkait pula dengan timbulnya dislipidemia ini yang juga saling
terkait atau sulit untuk dipisahkan satu dengan yang lainnya. Dislipidemia yang beragam
ini sudah dapat dipastikan akan memberikan kontribusi yang bermakna terhadap
timbulnya aterosklerosis. Satu hal yang perlu diperhatikan adalah bahwa peningkatan
apo-B total dapat tumpang tindih dengan LDL-kolesterol. Pada individu normal, apo-B
terutama ditemukan pada LDL, dimana hanya sedikit terdapat pada VLDL. Jika
didapatkan peningkatan trigliserida, maka jumlah yang lebih besar dari apo-B akan
didapatkan pada VLDL. Dengan adanya dislipidemia pada MetS ini, kadar LDLkolesterol pada fraksi LDL menurunkan peran jumlah partikel LDL yang ada, karena
partikel-partikel ini sudah mengalami pengurangan kolesterol. Pada MetS, dislipidemia
sering disertai peningkatan apo-B yang abnormal. Banyak bukti menunjukkan bahwa
lipoprotein yang mengandung apo-B bersifat aterogenik. Apakah jenis lipoprotein
pembawa apo-B yang berbeda memiliki potensi aterogenitas yang berbeda, sampai saat
ini belum dapat dipastikan.
Bentuk dislipidemia pada MetS menunjukkan perlunya perhatian terhadap bentuk lipid
lainnya selain LDL, sebagai faktor risiko terhadap penyakit kardiovaskular. Hal yang
cukup mengemuka lainnya adalah peran HDL-kolesterol yang rendah. Penurunan HDLkolesterol dikatakan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular; jika demikian,

bagaimana mekanismenya? Setidaknya ada tiga kemungkinan. Pertama, HDL dapat
secara langsung mencegah berkembangnya aterosklerosis. Kedua, rendahnya kadar HDL
menunjukkan adanya peningkatan lipoprotein yang mengandung apo-B yang bersifat
aterogenik. Ketiga, rendahnya HDL biasanya berhubungan dengan adanya faktor nonlipid lainnya yang ditemukan pada MetS. Keadaan ini menjadikan HDL sebagai marka
faktor risiko yang kuat.
MetS dan Penyakit kardiovaskular
Banyak studi prospektif menunjukkan bahwa obesitas akan meningkatkan risiko terhadap
penyakit kardiovaskular. Hubungan ini terbentuk tampaknya diakibatkan oleh adanya
perubahan-perubahan metabolisme yang terjadi. Obesitas akan mempengaruhi
metabolisme lipid dan glukosa, pengaturan tekanan darah, pengaturan proses trombosis
dan fibrinolisis, serta reaksi inflamasi. Berbagai kerusakan terjadi pada masing-masing
sistem tersebut. Perlu disadari bahwa obesitas sendiri tidak akan cukup untuk
menimbulkan MetS, atau dengan kata lain, obesitas berperan namun tidak cukup kuat
untuk menyebabkan MetS. Hal ini menunjukkan perlunya faktor lain, seperti pengaruh
genetik dan aging. Untuk itu sangatlah sukar menentukan semua faktor-faktor patogenik
yang menghubungkan obesitas dengan risiko penyakit kardiovaskular. Kesulitan ini
meningkat dengan adanya kenyataan bahwa aterogenesis merupakan proses yang
menahun, dimana perubahan dinding vaskular terjadi secara perlahan. Dengan demikian
sangatlah tidak bermanfaat menilai secara individual potensi aterogenik dari masingmasing komponen risiko MetS.
Diagram dibawah ini menunjukkan kelompok kelainan yang ditemukan pada MetS serta
pengaruhnya terhadap terbentuknya penyakit kardiovaskular.

Genetik

Insulin

Lingkungan

hyperinsulinemia
a
Intoleransi
glukosa

triglycerida

Small dense
LDL

HDL-kolesterol

Uric Acid

Tekanan drh

PAI-1

CVD

Gambar 2. Hubungan komponen MetS dengan penyakit kardiovaskular

Dari diagram di atas terlihat resistensi insulin dan hiperinsulinemia sebagai
kompensasinyalah yang menjadi pusat kelainan. Toleransi glukosa yang normal atau
mendekati normal dapat dipertahankan jika seorang dengan resistensi insulin mampu
mempertahankan keadaan hiperinsulinemia kronis, yang merupakan hasil upaya
kompensasi dari sel -pankreas. Namun sayangnya, upaya mempertahankan homeostasis
glukosa ini diikuti oleh dampak lainnya seperti abnormalitas metabolisme lipid,
meningkatnya tekanan darah, dan peningkatan aktifitas PAI-1, hiperuricemia, yang
semuanya bersifat aterogenik sehingga mendorong terbentuknya penyakit kardiovaskular.
Berdasarkan hal tersebut, wajarlah untuk dimengerti bahwa berbagai faset dari MetS
terlibat pada berbagai tingkat sebab dan perjalanan terbentuknya penyakit kardiovaskular.
Daftar Bacaan.
1. Barter P., The metabolic syndrome: A major public health issue. MetS insights,
No.1, 2003:4
2. Grundy S.M., What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome?
Endocrinology and Metabolism Clinics, Vol.33, No.2, 2004.
3. Reaven G.M., Insulin resistance and its consequences: Non-insulin-dependent
diabetes mellitus and Coronary heart disease. In: LeRoith D., Taylor S.I., and
Olefsky J.M., eds: Diabetes Mellitus: A fundamental and clinical text. LippincottRaven. 1996:509-519.
4. Klein S. and Romijn J.A., Obesity. In: Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S.,
and Polonsky K.S. eds: Williams Textbook of Endocrinology. Saunders.
2003:1625-1626.
5. Buse J.B., Polonsky K.S., and Burant C.F., Type 2 Diabetes Mellitus. In: Larsen
P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., and Polonsky K.S. eds: Williams Textbook
of Endocrinology. Saunders. 2003:1440-1441.

Metabolic Syndrome
and
Diabetic Vascular Disease
Tri Hanggono Achmad
Department of Biochemistry
Faculty of Medicine – Universitas Padjadjaran
Dipresentasikan pada Simposium Endokrinologi Klinik V – 2004
Hotel Hyatt Regency Bandung, 18-20 Juni 2004

Atherosclerosis:
- disease of muscular arteries
- thickened inner layer (fatty deposits & fibrous tissue)
--> hardening of the arteries
- involves coronary & cerebral vessels
--> myocardial infarctions & strokes
--> majority of deaths in industrialized countries
--> additional killer disease in developing countries

T&t Multimedia

Atherosclerosis:
significant progress in health impact
--> death IHD - 50 %, strokes - 70%
--> increase life expectancy 5 years
due to :
- prevention :- change habits
- smoking
- diet (cholesterol, saturated fat)
- control hypertension
- improved treatment methods
- recurrence prevention
T&t Multimedia

Table1. RISKFACTORSFORATHE

ROSCLEROSIS

Major

Lesser,
Uncertain,
quantitated

Non-modifiable
Increasingage
Malegender
Familyhistory
Geneticabnormalities
Potential Controllable
Hyperlipidemia
Hypertension
Cigarettesmoking
Diabetes

Obesity
Physical inactive
Stress (typeApersonality)
Homocysteine
Postmenopausal estrogen defici
High carbohydrateintake
Alcohol
Lipoprotein(a)
Hardened(trans) unsaturated f
Chlamydiapneumoniae

or

Non-

ency

at intake

T&t Multimedia

Trend in cardiovascular disease

Males

Females

520

500

480

460

440

420

400
1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Global prevalence of type 2 diabetes estimates and projection
T&t Multimedia

rts uat a/ nadI Moit ar sddO
0.5

0

ecnatsi-ser

yti sebO

nilusnI

LDH

i snetrepi H

sedirecyl gyrT

-C

SteM

2.5

2

1.5

1

Mets dan komponen MetS

T&t Multimedia

Definitions of the metabolic syndrome according to world health organization (WHO) and
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) criteria
Risk factors
Defining level
NCEP ATP III definition: 3 or more of the following criteria
Abdominal obesity
> 102 cm, Men
Waist circumference
Triglycerides
HDL-cholesterol

>88 cm, Women

 150 mg/dL
< 40 mg/dL, Men
< 50 mg/dL, Women

Blood pressure
 130/85 mm Hg
WHO
definition
Fasting
glucose
 110 mg/dL
Impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance or diabetes plus 2 or more of:
Waist-to-hip ratio

> 0.85 (women) or
> 0.9 (men) and/or BMI > 30 kg/m2

Triglycerides

 150 mg/dL

and/or HDL-cholesterol < 40 mg/dL
Blood pressure

 140/90 mm Hg

Microalbuminuria

urinary albumin excretion rate

 20 µg/min

or albumin/creatinine ratio  30 mg/g
T&t Multimedia

Glucose

D-Glucose
Ca++

K+

Gq
Protein

Gq
Protein
Phospholipase

Glucose
Organelles

Ca++

IP3

Adenyl
Cyclase
Ca++

ATP
DiAcyl Glyserol
Glucose-6-P

Ca++

C-AMP

Ca++

Glycolysis
Calmodulin

Krebs Cycle

Protein Kinase-C
Activated

Protein Kinase-A
Activated

Protein Phosphorylation

Insulin Secretion
T&t Multimedia



 

Glucose

P

P
P
Ras

Tyr- P

P
Syp

SOS
Grb 2

Level I

SHC P

-Tyr

Tyr- P

IRS-1
p85

P60/55

Grb 2

P110

PI-3K

Raf

P70-S6
kinase

MEK
MAPK

P90-kinase

Level II

GLUT 4
S6
Phosphorylation
Activation of
Glycogen synthesis

Nuclear protein
Phosphorylation

Level III
Lipid
Synthesis

Glycogen
synthesis

Growth & Gene
Expression

Protein
synthesis

Glucose
Transport
T&t Multimedia

Chronology of Insulin Action

SECONDS

Binding to the insulin receptor
Receptor autophosporylation
Activity of the receptor protein tyrosine kinase

MINUTES

Activation of hexose transport
Alterations intracelullar enzymatic activities
Change in gene regulation
Insulin-induced receptor internalization and downregulation
Phosporylation of the insulin receptor by other protein
kinases

HOURS

Induction of DNA, RNA, protein, and lipid synthesis
Cell growth
Maximum down-regulation of the insulin receptor
T&t Multimedia

Insulin bound to receptor sites


ATP
Tyr

P





Tyrosine
kinase
domains

Tyr
Tyr

P



P

Tyr
Tyr
Tyr

P

Carbonil-terminal
domains

Tyr

p60

Translocation
of GLUT-4

IP3-kinase

P
ADP
P
Target
protein

Tyr

p110
Tyr

IRS-1

GLUT-4

Lipid metabolism
Amino acid uptake
Ion transport
P70-kinase

P90-kinase

Glicogen
synthesis

p85

DNA synthesis
Kinase activation
Transcription factor phosphorilation

Protein
synthesis

T&t Multimedia

GENETIC CLASSIFICATION OF NIDDM
I.

Genetically characterized forms of NIDDM
A. Maturity-onset diabetes of the young (MODY)
1. MODY1-linked to chromosome 20q
2. MODY2-linked to glucokinase (7p13-15)
3. MODY3-linked to chromosome 12q
4. Others
B. Defects in the insulin gene (11p15)
1. Familial hyperproinsulinemia
2. Mutant insulin molecules
C. Defects in the insulin receptor (10p13)
1. Leprechaunism
2. Type A syndrome of insulin resistance
3. Rabson-Mendenhall syndrome
D. Mutation in mitochondrial gene for tRNALev
1. Maternally inherited diabetes with neurosensory deafness
2. MELAS syndrome
E. Mutation in GLUT2 glucose transporter (3q26) (one case
only)
T&t Multimedia

GENETIC CLASSIFICATION OF NIDDM
II. Genes involved in ordinary NIDDM
A. Genes with some evidence for involvement
1. HLA locus-DR4 (6p21-23)-in elderly persons with NIDDM
only
2. Glucagon receptor gene (17q25)
3. Insulin receptor substrate-1 (2q76)
4. Glucogen synthase (19q 13)
5. Intestinal fatty acid-binding proteins (4q)
6. RAD (2q3637)
B. Genes for which significant involvement has been ruled out
1. Insulin gene (11p15)
2. MODY genes (20q, 7p, 12q)
3. ATP-sensitive K+ channel (21q22)
4. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor (6p21)
5. GLUT2 (3q36)
6. GLUT4 (17p13)
7. Insulin receptor (19p13)
T&t Multimedia

T&t Multimedia

Atherogenic dislipidemia in MetS

-High triglyceride
-High apolipoprotein-B
interrelated
-High small dense LDL
-Low HDL-cholesterol

difficult to identify solely role

Low HDL-cholesterol --- CVD
-HDL prevent atherogenesis
-Low HDL-cholesterol
 increase apo-B containing lipoprotein (atherogenic)
-Low HDL-cholesterol
 related to other non lipid MetS factor
T&t Multimedia

Cardiovascular events

Occurrence x 3

Type 2 diabetes

Dyslipidemia

Triglycerides
HDL-C

Fasting glucose

Glycemia

HDL O < 40 mg/dL
HDL O < 50 mg/dL
TG  150 mg/dL

BP  130/85 mmHg

Obesity

Blood pressure

NCEP ATP II
110 mg/dL

Hypertension

Environment

Waist circumference

Metabolic 3 or more criteria
Fasting glucose
Syndrome
110 mg/dL
HDL O < 40 mg/dL
HDL O < 50 mg/dL

Lifestyle

Genetic

Waist
O > 102 cm
O > 88 cm

T&t Multimedia

Genetic influence

Insulin resistance

Environmental
influence

hyperinsulinemia

Glucose
intolerance

Increased
triglyceride

Small, Dense
LDL

Decreased
HDLcholesterol

Uric Acid

Increased
Blood pressure
PAI-1

Coronary
Heart disease
T&t Multimedia

Peripheral
glucose delivery

Primary defect

Primary defect

INSULIN
Impaired insulin
dependent
vasodilatation

Vascular
lipid
deposition

Arterial
Tone

endothelin

Decrease arterial
compliance and
impaired
endothelial
function

Decrease insulin
dependent glucose
uptake

Insulin

Vascular
smooth
muscle cell
growth

vasoconstriction

[Ca]i in
vascular
smooth
muscle cell

Medial
hypertrophy

Adiposity
(upper body
adiposity)

Arterial
tone

Sodium
retention

hypervolemia

HYPERTENSION
T&t Multimedia

Atherogenesis
Importance appreciated many years &clear pathological hallmarks
--> mechanism elusive & incompletely understood
--> progress insidiously many years before symptoms develop
--> difficult to track early development
--> difficult relate severity w/ lesions type
--> risk factor identification depend on clinical symptom, not to
severity of lesions
Research area:- identification risk factors
- morphologic characterization
- chemical composition analysis
- explore molecular & cellular component
- development & progression of plaque
All interconnected
T&t Multimedia

Atherogenesis:
response to injury hypothesis
specialized protective form
inflammatory fibro-proliferative
response to repeated insult
excessive --> distinct disease process

T&t Multimedia

Hyperlipidemia, Hypertension, Smoking,
Toxins, Hemodynamic, factors, Immune reactions, Viruses

Endothelial Injury/Dysfunction
Monocyte adhesion and
emigran into intima

Cholesterol efflux via HDL

LDL
Lumen
Endothelium
Foam
cells

Macrophage

LDL
Cytokines
(e.g.,IL-1,MCP-1)
+

Lipid
uptake

Oxidized LDL

Extracellular
matrix system

Proliferation of
smooth muscle
cells

Intima
Extracellular
lipids and
necrotic cells

Cytokines/Growth Factors

Internal
elastic
membrane

Migration of
smooth muscle
cells
Smooth muscle cells

Media
Normal Vessel

Progressive development of
Artherosclerotic plaque

T&t Multimedia

T&t Multimedia

T&t Multimedia

Powered
Powered by:
by:
MIR
MIR Center
Center FK
FK
UNPAD
UNPAD

T&t Multimedia