SKRIPSI PENGARUH KADAR ASAM OLEAT PADA SISTEM NLC DENGAN LIPID SETIL ALKOHOL : ASAM OLEAT DIBANDINGKAN DENGAN SLN TERHADAP LAJU PELEPASAN APMS

  

SKRIPSI

PENGARUH KADAR ASAM OLEAT PADA SISTEM

NLC DENGAN LIPID SETIL ALKOHOL : ASAM

OLEAT DIBANDINGKAN DENGAN SLN TERHADAP

  

LAJU PELEPASAN APMS

AFINA F A

051111074

  FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA 2015

  

SKRIPSI

PENGARUH KADAR ASAM OLEAT PADA SISTEM

NLC DENGAN LIPID SETIL ALKOHOL : ASAM

OLEAT DIBANDINGKAN DENGAN SLN TERHADAP

  

LAJU PELEPASAN APMS

AFINA F A

051111074

  FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA 2015

  LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui skripsi saya dengan judul “Pengaruh Kadar Asam Oleat Pada Sistem NLC Dengan Lipid Setil Alkohol : Asam Oleat Dibandingkan dengan SLN Terhadap Laju Pelepasan APMS” untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet, digital library Perpustakaan Universitas Airlangga atau media lain untuk kepentingan akademik sebatas dengan Undang- Undang Hak Cipta.

  Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi ini saya buat dengan sebenarnya.

  Surabaya, September 2015 Afina F. A

  NIM.05111074 ii LEMBAR PERNYATAAN Saya yang bertanda tangan dibawah ini : Nama : Afina F. A Nim : 05111074 Fakultas : FARMASI Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa hasil tugas akhir yang saya tulis dengan judul : Pengaruh Kadar Asam Oleat Pada Sistem NLC Dengan Lipid Setil Alkohol : Asam Oleat Dibandingkan dengan SLN Terhadap Laju Pelepasan APMS Adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. Apabila dikemudian hari diketahui bahwa skripsi ini menggunakan data fiktif atau hasil plagiarisme, maka saya bersedia menerima sanksi berupa pembatalan kelulusan dan atau pencabutan gelar yang saya peroleh. Demikian surat pernyataan ini saya buat untuk dipergunakan sebagaimana mestinya.

  Surabaya, September 2015 Afina F. A

  NIM.051111074 iii Lembar Pengesahan

  

PENGARUH KADAR ASAM OLEAT PADA SISTEM

NLC DENGAN LIPID SETIL ALKOHOL: ASAM

OLEAT DIBANDINGKAN DENGAN SLN TERHADAP

LAJU PELEPASAN APMS

  SKRIPSI Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada

  Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2015

  Oleh : AFINA F A

  NIM : 051111074 Skripsi ini telah disetujui oleh:

  Pembimbing Utama Pembimbing Serta Prof. Dr.Widji Soeratri, DEA, Apt. Dr. Noorma Rosita, Apt., M.Si NIP. 195110061977092001 NIP. 196512251991022001 iv

  KATA PENGANTAR Puji syukur kepada Allah SWT atas segala nikmat dan karunia-

  Nya sehingga diselesaikannya penulisan skripsi dengan judul “Pengaruh Kadar Asam Oleat Pada Sistem NLC Dengan Lipid Setil Alkohol: Asam Oleat Dibandingkan dengan SLN Terhadap Laju Pelepasan APMS” untuk memenuhi syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  Selama penyelesaian skripsi ini dukungan dan dorongan yang diberikan sangat membantu dalam menghadapi masalah dan hambatan yang ada. Pada kesempatan ini ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada :

  1. Prof. Dr. Widji Soeratri, DEA, Apt. selaku pembimbing utama yang telah meluangkan waktu untuk membimbing

  2. Dr. Noorma Rosita, M.Si selaku pembimbing serta yang telah memberikan mencurahkan waktu dan ilmu yang sangat bermanfaat selama proses pengerjaan skripsi 3. Dr. Tristiana Erawati, M.Si. dan Dr. Dwi Setyawan, M. Si.,selaku dosen penguji yang memberikan banyak masukan

  4. Prof Dr. Tutuk Budiati M.S. Apt. selaku dosen wali yang telah banyak membimbing saya selama empat tahun ini

  5. Seluruh dosen dan staff Departemen Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

  6. Rekan-rekan SLN-NLC APMS ’15 (M. Kemal Indra, Nur Sukma Aini R, Fransisca Dita M, Angguni A. S) yang telah bekerjasama dan sangat banyak membantu dalam proses pengerjaan skripsi v vi

  7. Teman- teman Lab Farmasetika beserta kakak-kakak S2 (Mbak Ushie, Mbak Nurul, Mbak Karin, dan Mas Teguh)

  8. Teman- teman kelas C 2011 (CTM) yang teristimewa Natasha Era, Meida Ayu, Alfiah Rizqi, Naili Uswatun, dan Anggita Dian.

  Terima kasih atas semangat yang diberikan

  9. Oktavia Indah Ambarsari sebagai sejawat terkasih, atas dukungan, bantuan, dan kebersamaan selama masa kuliah

  10. Dewi, Nubila, Najmah, Glaveria, Riska, Shafitri, dan Imroatus sebagai sahabat terkasih dan penopang dibalik layar

  11. Andre Maulana, kakak dan sahabat terbaik yang selalu berbagi dan menasihati.

  12. Kedua orang tua tercinta, Moh Rumli dan Lutfiyah, atas pengertian, pengorbanan dan kasih sayang dalam mendidik saya

  13. Seluruh pihak yang terlibat dalam penyelesaian skripsi ini.

  Semoga skripsi ini dapat bermanfaat untuk perkembangan ilmu pengetahuan dibidang farmasi. Terima kasih atas segala kritik dan saran yang diberikan dalam penyusunan skripsi ini.

  Surabaya, September 2015 Penulis, RINGKASAN PENGARUH KADAR ASAM OLEAT PADA SISTEM NLC DENGAN LIPID SETIL ALKOHOL : ASAM OLEAT

  DIBANDINGKAN DENGAN SLN TERHADAP LAJU PELEPASAN APMS AFINA F. A.

  Nanostructured Lipid Carrier (NLC) merupakan sistem penghantaran obat baru hasil pengembangan dari Solid Lipid Nanoparticle (SLN) dimana keduanya memiliki banyak keistimewaan. Konsep NLC dikembangkan untuk memperbaiki beberapa permasalahan yang timbul pada sistem SLN yaitu jumlah penjerapan obat yang terlalu rendah, keluarnya obat dari sistem selama penyimpanan, dan kandungan air yang terlalu tinggi pada dispersi SLN (Müller et al., 2002).

  Pada penelitian ini dibuat sistem SLN dan NLC dengan kadar lipid 10% yang terdiri dari lipid setil alkohol dan asam oleat. APMS digunakan sebagai model obat yang dijerap dalam sistem SLN dan NLC. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektivitas sistem SLN dan NLC dalam hal ini laju pelepasan APMS dari sistem SLN dan NLC pada setiap formula. Sistem SLN tidak mengandung asam oleat dan sistem NLC dibuat dengan perbedaan rasio setil alkohol : asam oleat 9,5:0,5; 9:1; dan 8,5;1,5. Penggunaan asam oleat sebagai minyak dalam NLC berperan penting dalam menurunkan proses kristalisasi dan meningkatkan penurunan modifikasi keteraturan kristal asam stearat, serta merupakan faktor utama yang mempengaruhi kecepatan pelepasan bahan aktif dalam sistem NLC (Woo et al., 2014).

  Sistem SLN dan NLC dibuat dengan cara panas menggunakan metode High Shear Homogenization. Evaluasi karakteristik yang dilakukan pada sistem SLN dan NLC adalah pemeriksaan organoleptis, ukuran partikel, pH, viskositas, dan efisiensi penjebakan. Pada pemeriksaan ukuran partikel sistem NLC dengan kadar asam oleat tertinggi (1,5%) memiliki ukuran partikel terkecil yaitu 1347,03 ± 196,01 nm pada formula base dan 276,8 ± 49,43 nm pada formula dengan APMS. SLN memiliki ukuran paling besar yaitu 2267,67 ± 222,72 nm vii pada formula base dan 2336,4 ± 1118,203 nm pada formula dengan APMS. pH seluruh formula berada pada rentang 3,96-4,13. Adapun nilai viskositas seluruh formula berada pada rentang 800-1200 cps. Efisiensi penjebakan terbesar terdapat pada formula NLC-APMS dengan kadar asam oleat terbesar (1,5%) yaitu 27.60± 0.4229 % dan terkecil adalah SLN-APMS 13.463 ± 0.2953.

  Pada penelitian ini dilakukan pengukuran laju pelepasan (flux) APMS dari sistem SLN dan NLC menggunakan perangkat uji disolusi Apparatus 5-Paddle Over disk. Berdasarkan hasil analisis data menggunakan statistik ANOVA satu arah diperoleh harga laju pelepasan (flux) keempat formula tidak memiliki perbedaan bermakna. viii

  ABSTRACT EFFECTS OF OLEIC ACID IN NLC SYSTEM WITH CETYL ALCOHOL : OLEIC ACID AS LIPID COMPARED WITH SLN

  SYSTEM ON RELEASE PROFILE OF PMCA AFINA F A Nanostructured lipid carriers (NLC) was the second generation of Solid Lipid Nanoparticles (SLN) that was developed by mixing solid lipid and liquid lipids. This concept has some advanteges such as giving more modulation of drug release, increasing drug loading and prevent its leakage. In this study, p-methoxycinnamic (PMCA), cetyl alcohol (CA) and oleic acid (OA) was used as lipids that aimed to investigate the influence of increasing OA ratio on release of PMCA from SLN and NLCs system. Tween 80 was used as surfactant and propylene glycol as co-surfactant. SLN and NLC were prepared by hot High Shearing Homogenization (HSH) technique. SLN and NLC were evaluated on particle size, pH, viscosity, and entrapment efficiency (EE). NLC with highest OA (1,5%) hs the smallest particle size 1347,03 ± 196,01 nm for NLC base 276,8 ± 49,43 nm for NLC-PMCA. EE was significantly influenced by OA content. NLC-PMCA with 1,5% OA has the highest EE (27.60± 0.4229 %). The release study of SLN-PMCA and NLC-PMCA were evaluated using USP dissolution Aparatus 5-Paddle Over Disk. Based on statistical analysis using ANOVA One Way, it showed there were no significant differences between flux of SLN-PMCA and NLCs- PMCA with different content of OA. Keyword : NLC, SLN, Drug Release, Oleic Acid (OA), Cetyl Alcohol (CA), Drug release ix

  DAFTAR ISI Halaman

  KATA PENGANTAR .............................................................................. v RINGKASAN ........................................................................................ VII ABSTRACT ............................................................................................ IX DAFTAR GAMBAR ............................................................................. XII DAFTAR TABEL ................................................................................ XIV DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................... XV

  BAB I PENDAHULUAN ......................................................................... 1

  1.1 Latar Belakang ............................................................................. 1

  1.2 Rumusan Masalah ........................................................................ 5

  1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................... 5

  1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................... 5

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................... 6

  2.1 Nanostructured Lipid Carriers (NLC) ......................................... 6

  2.1.1 Kelebihan dan kekurangan ...................................................... 6

  2.1.2 Komponen penyusun ............................................................... 7

  2.1.3 Teknik pembuatan ................................................................... 8

  2.1.4 Karakterisasi NLC ................................................................. 11

  2.2 Pelepasan ................................................................................... 14

  2.2.1 Faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan ........................ 17

  2.2.2 Uji pelepasan ......................................................................... 18

  2.3 Asam p-Metoksisinamat ............................................................ 19

  2.4 Setil alkohol ............................................................................... 20

  2.5 Asam oleat ................................................................................. 21

  2.6 Tween 80.................................................................................... 21

  2.7 Propilenglikol ............................................................................. 23

  BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ................................................. 25

  3.1 Uraian Kerangka Konseptual ..................................................... 25

  3.2 Kerangka Konseptual ................................................................. 28

  BAB IV METODE PENELITIAN ......................................................... 29

  4.1 Bahan Penelitian ........................................................................ 29

  4.2 Alat Penelitian ............................................................................ 29

  4.3 Prosedur Penelitian .................................................................... 30

  4.3.1 Analisis kualitatif bahan penelitian ....................................... 32

  4.3.2 Pembuatan kurva baku APMS dalam larutan dapar asetat pH 4,2 ± 0,2 .............................................................................................. 33

  4.3.3 Pembuatan kurva baku APMS dalam larutan dapar fosfat .... 34

  4.3.4 Pembuatan NLC .................................................................... 36

  4.3.5 Uji homogenitas dan perolehan kembali APMS dalam sistem SLN dan NLC ..................................................................................... 39 x

  4.3.6 Uji karakteristik NLC ............................................................ 39

  4.3.7 Uji pelepasan APMS dari sistem NLC .................................. 41

  4.4 Analisis Data .............................................................................. 44

  4.4.1 Perhitungan parameter pelapasan APMS dari sistem NLC ... 44

  4.4.2 Analisis statistika ................................................................... 45

  BAB V HASIL PENELITIAN ................................................................ 46

  5.1 Pemeriksaan Kualitatif Bahan Penelitian ................................... 46

  5.1.1 Pemeriksaan kualitatif APMS................................................ 46

  5.1.2 Pemeriksaan kualitatif setil alkohol ....................................... 48

  5.1.3 Pemeriksaan kualitatif asam oleat ......................................... 49

  5.2 Penentuan kurva baku APMS .................................................... 51

  5.2.1 Kurva baku dalam larutan dapar asetat pH 4,2 ± 0,2 ............. 51

  5.2.2 Kurva baku dalam larutan dapar fosfat pH 7.4 ± 0.05 ........... 53

  5.3 Pemeriksaan pengaruh bahan tambahan terhadap serapan APMS

  55

  5.4 Hasil uji homogenitas dan peroleh kembali APMS dalam sistem SLN maupun NLC .................................................................................. 56

  5.5 Penentuan Karakteristik Sistem SLN-NLC APMS .................... 56

  5.5.1 Hasil pemeriksaan organoleptis sistem SLN-NLC APMS .... 56

  5.5.2 Hasil pengukuran ukuran partikel sistem SLN-NLC APMS . 57

  5.5.3 Hasil pengukuran polydispersity index (pi) ukuran partikel sistem SLN-NLC APMS .................................................................... 58

  5.5.4 Hasil pengukuran pH sistem SLN-NLC ................................ 60

  5.5.5 Hasil penentuan viskositas sistem SLN-NLC ........................ 60

  5.5.6 Hasil penentuan efisiensi penjebakan sistem SLN-NLC APMS

  61

  5.6 Hasil Uji Pelepasan APMS dari Sistem SLN-NLC ................... 62

  5.6.1 Penentuan profil pelepasan .................................................... 62

  5.6.2 Hasil perhitungan laju pelepasan (fluks) apms dari sistem SLN-NLC ........................................................................................... 62

  BAB VI PEMBAHASAN ....................................................................... 65 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ............................................... 70

  7.1 Kesimpulan ................................................................................ 70

  7.2 Saran .......................................................................................... 70 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................. 71 xi

  DAFTAR GAMBAR Gambar 2. 1 Tipe struktur NLC (Mäder, 2006) ....................................... 14 Gambar 2. 2 Struktur Asam p-Metoksisinamat ........................................ 19 Gambar 2. 3 Struktur Setil Alkohol ......................................................... 20 Gambar 2. 4 Struktur Asam Oleat ............................................................ 21 Gambar 2. 5 Struktur Tween 80 ............................................................... 22 Gambar 2. 6 Struktur Propilenglikol ........................................................ 23 Gambar 3. 1 Skema Kerangka Konseptual .............................................. 28 Gambar 4. 1 Skema Kerja Penelitian ....................................................... 31 Gambar 5. 1 Hasil pemeriksaan spektra IR APMS .................................. 46 Gambar 5. 2 Spektra IR APMS berdasarkan pustaka............................... 47 Gambar 5. 3 Termogram DTA APMS ..................................................... 47 Gambar 5. 4 Hasil pemeriksaan spektra IR setil alkohol ......................... 48 Gambar 5. 5 Spektra IR setil alkohol berdasarkan pustaka ...................... 49 Gambar 5. 6 Termogram DTA setil alkohol ............................................ 49 Gambar 5. 7 Hasil pemeriksaan spektra IR asam oleat ............................ 50 Gambar 5. 8 Spektra IR asam oleat berdasarkan pustaka ........................ 50 Gambar 5. 9 Profil serapan larutan baku kerja APMS pada larutan dapar asetat pH 4,2 ± 0,2 ........................................................................... 52 Gambar 5. 10 Kurva baku serapan APMS dalam larutan dapar asetat pH

  4.2 ± 0.2 ........................................................................................... 52 Gambar 5. 11 Profil serapan larutan baku kerja APMS dalam larutan dapar fosfat pH 7.4 ± 0.05 ............................................................... 53 Gambar 5. 12 Kurva baku serapan APMS dalam larutan dapar fosfat pH

  7.4 ± 0.05 ......................................................................................... 54 Gambar 5. 13 Serapan larutan dapar asetat pH 4,2 ± 0,2, APMS, SLN base, NLC base, SLN APMS, dan NLC APMS dalam larutan dapar asetat pH 4,2 ± 0,2 ........................................................................... 55

  Gambar 5. 14 Serapan larutan dapar fosfat pH 7,4 ± 0,05, APMS, SLN base, NLC base, SLN APMS, dan NLC APMS dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 ± 0,05 ........................................................................ 55 xii

  xiii Gambar 5. 15 Diagram ukuran partikel sistem SLN dan NLC APMS dengan lipid 10% (setil alkohol:asam oleat) .................................... 58 Gambar 5. 16 Diagram homogenitas ukuran partikel sistem SLN-NLC

  APMS dengan lipid 10% (setil alkohol:asam oleat) ........................ 59 Gambar 5. 17 Diagram efisiensi penjebakan sistem SLN dan NLC APMS

  ......................................................................................................... 61 Gambar 5. 18 Kurva hubungan antara waktu (menit) dan jumlah kumulatif APMS yang lepas dari sistem SLN maupun NLC .......... 63 Gambar 5. 19 Histogram laju pelepasan APMS dari sistem SLN maupun

  NLC ................................................................................................. 64

  DAFTAR TABEL Tabel IV. 1 Larutan Baku Kerja APMS dalam dapar asetat pH 4,2 ± 0,2 34 Tabel IV. 2 Larutan Baku Kerja APMS dalam Dapar Fosfat pH 7,2 ± 0,05

  ......................................................................................................... 35 Tabel IV. 3 Formulasi Sistem NLC ......................................................... 36 Tabel V. 1 Hasil pemeriksaan kualitatif sampel APMS ........................... 47 Tabel V. 2 Hasil pemeriksaan kualitatif sampel setil alkohol .................. 48 Tabel V. 3 Hasil pemeriksaan kualitatif sampel asam oleat ..................... 50 Tabel V. 4 Nilai serapan APMS pada berbagai kadar dalam larutan dapar asetat pH 4.2 ± 0.2 pada panjang gelombang maksimum 304,0 nm 52 Tabel V. 5 Nilai serapan APMS pada berbagai kadar dalam larutan dapar fosfat pH 7.4 ± 0.05 pada panjang gelombang maksimum 285,0 nm

  ......................................................................................................... 54 Tabel V. 6 Hasil perolehan kembali APMS dalam sistem SLN-NLC dengan lipid setil alkohol:asam oleat .............................................. 56 Tabel V. 7 Hasil pemeriksaan organoleptis sistem SLN-NLC APMS dengan lipid setil alkohol:asam oleat .............................................. 57 Tabel V. 8 Ukuran partikel sistem SLN-NLC APMS .............................. 58 Tabel V. 9 Homogenitas ukuran partikel sistem SLN-NLC APMS ......... 59 Tabel V. 10 pH sistem SLN-NLC APMS ................................................ 60 Tabel V. 11 Viskositas sistem SLN-NLC APMS .................................... 60 Tabel V. 12 Efisiensi Penjebakan Sistem SLN-NLC APMS ................... 61 Tabel V. 13 Hasil Uji HSD Efisiensi Penjerapan ..................................... 62 Tabel V. 14 Laju pelepasan APMS dalam sistem SLN-NLC .................. 63 Tabel V. 15 Hasil uji ANOVA satu arah laju pelepasan APMS dari sistem

  SLN dan NLC.................................................................................. 64 xiv

  DAFTAR LAMPIRAN LAMPIRAN 1 Sertifikat Analisis APMS ................................................ 74 LAMPIRAN 2 Sertifikat analisis Asam Oleat ......................................... 75 LAMPIRAN 3 Sertifikat Analisis Setil Alkohol ...................................... 76 LAMPIRAN 4 Sertifikat Analisis Tween 80 ........................................... 77 LAMPIRAN 5 Sertifikat Analisis Propilenglikol .................................... 78 LAMPIRAN 6 Sertifikat Analisis Natrium Asetat ................................... 79 LAMPIRAN 7 Sertifikat Analisis Asam Asetat Glasial .......................... 80 LAMPIRAN 8 Sertifikat Hasil Uji Viskositas Sistem SLN-NLC APMS 81 LAMPIRAN 9 Tabel Efisiensi Penjebakan ............................................. 82 LAMPIRAN 10 Hasil Uji pelepasan APMS dari Sistem SLN dan NLC . 83 LAMPIRAN 11 Data Hasil Pengolahan Statistik ANOVA Satu Arah .... 97 LAMPIRAN 12 Tabel Hasil Pengukuran Ukuran Partikel Rata-Rata

  Sistem SLN-NLC APMS .............................................................. 100 LAMPIRAN 13 Tabel Hasil Pengukuran pH sediaan SLN-NLC APMS

  ....................................................................................................... 101 xv

  BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Nanostructured Lipid Carrier (NLC) merupakan sistem penghantaran obat baru hasil pengembangan dari Solid Lipid Nanoparticle (SLN) dimana keduanya memiliki banyak keistimewaan. Kedua sistem ini memberikan sifat adesif yang sangat berperan penting dalam menimbulkan sifat oklusifitas, efek hidrasi pada kulit, peningkatan absorbsi dan penetrasi aktif, serta efek pelepasan terkendali. Konsep NLC dikembangkan untuk memperbaiki beberapa permasalahan yang timbul pada sistem SLN yaitu jumlah penjerapan obat yang terlalu rendah, keluarnya obat dari sistem selama penyimpanan, dan kandungan air yang terlalu tinggi pada dispersi SLN (Müller et al., 2002). NLC memberikan fleksibilitas yang lebih baik dalam memodulasi pelepasan obat, meningkatkan jumlah penjerapan obat, dan menghindari kebocoran penjerapan. Pada NLC, campuran lipid padat dan lipid cair menghasilkan bentuk padat pada suhu kamar hingga suhu 40ºC. (Souto and Müller, 2007). Selain itu, sistem nanopartikel dengan ukuran partikelnya yang sangat kecil terbukti memiliki kemampuan dalam mempertahankan stabilitas fisika dan kimia dari bahan aktif dan menjamin kontak antara bahan aktif dan kulit dan penetrasi bahan aktif ke dalam kulit. (Li and Ge, 2012).

  Sifat-sifat bahan yang digunakan dalam penyusunan sistem NLC sangat berpengaruh pada karakter fisika kimia, stabilitas, dan pelepasan yang diperoleh. Beberapa hal yang harus dipertimbangkan dalam

  1 pemilihan fase lipid yang akan digunakan, diantaranya jarak titik lebur, morfologi kristal, viskositas, dan polaritas (Qian et al., 2011).

  Pada penelitian sebelumnya, telah dilakukan karakterisasi sistem SLN-APMS dimana SLN dengan lipid setil alkohol dapat menghasilkan efektifitas penjerapan 68,54% dan ukuran partikel 119,25 nm, sementara SLN yang dibuat dari lipid asam stearat memiliki efektifitas penjerapan 58,8% dan ukuran partikel dalam rentang 575-2107 nm (Rahmawan et al., 2012).

  APMS merupakan salah satu konstituen yang terkandung dalam minyak atsiri dalam rimpang kering tanaman kencur (Kaempferia galanga) yang dilaporkan memiliki aktivitas analgesik dan antiinflamasi (Vittalrao et al., 2011). Mekanisme kerja APMS sebagai antiinflamasi adalah melalui hambatan enzim sikolooksigense (COX) 1 dan 2 (Ekowati dan Diyah, 2010). Sebagai antiinflamasi, profil pelepasan prolonged release diharapkan dapat meningkatkan efektivitas APMS. Pada penelitian ini, dilakukan penjerapan APMS dalam sistem penghantaran SLN dan NLC yang keduanya memiliki perbedaan pada ada tidaknya lipid cair. Danya lipid cair/minyak dalam sistem NLC diharapkan dapat meningkatkan efektivitas penjerapan APMS di dalam matriks lipid sehingga dapat memberikan profil pelepasan prolonged release yang lebih optimal.

  Salah satu lipid cair yang telah sering digunakan dalam kombinasi matriks lipid NLC adalah asam oleat. Penggunaan asam oleat sebagai minyak dalam NLC berperan penting dalam menurunkan proses kristalisasi dan meningkatkan penurunan modifikasi keteraturan kristal asam stearat, serta merupakan faktor utama yang mempengaruhi kecepatan pelepasan bahan aktif dalam sistem NLC. Perbedaan titik lebur antara lipid padat dan lipid cair menyebabkan proses kristalisasi lipid padat terjadi lebih awal dan menyebabkan lipid cair berada pada bagian luar matriks bersama bahan obat dan membentuk drug-enrich shell yang dapat memicu profil pelepasan segera (Hu et al., 2005). Selain itu, berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Woo et al., (2014), hasil analisis Differential Scanning Calorimetry (DSC) menunjukkan keberadaan asam oleat pada matriks asam stearat dapat mengacak susunan kisi kristal yang mengakibatkan penurunan derajat keteraturan kristal dan hal tersebut berakibat pada peningkatan efisiensi penjerapan.

  Selain lipid padat dan lipid cair, komponen penyusun sistem NLC adalah emulgator. Dalam memilih emulgator harus memperhatikan tegangan antarmuka, kinetika adsorbsi, kemampuan dalam menginterfensi pertumbuhan kristal dan nukleasi, serta kemampuan dalam mencegah agregasi partikel (Qian et al., 2011). Seluruh jenis surfaktan non ionik memiliki potensi kecil dalam menimbulkan sensitivitas kulit oleh karena itu jenis surfaktan ini sangat direkomendasikan untuk penggunaan dermal (Kovacevic et al., 2011). Salah satu contoh surfaktan non ionik yang aman dan sering digunakan dalam sediaan farmasi adalah tween 80.

  Untuk meningkatkan stabilitas droplet yang dihasilkan, penggunaan kosurfaktan sangat bermanfaat. Propilenglikol merupakan salah satu bahan yang dapat digunakan sebagai kosurfaktan. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Loo et al., (2012), NLC dengan propilenglikol menghasilkan ukuran partikel lebih kecil, memiliki persentase peningkatan hidrasi kulit lebih besar, dan menurunkan Transepidermal Water Loss (TEWL) daripada NLC tanpa propilenglikol. Sementara menurut Chanana and Sheth dalam Loo et al. (2012) bahwa propilenglikol dalam emulsi membantu menurunkan ukuran partikel dan meningkatkan stabilitas fisika disebabkan oleh peningkatan viskositas emulsi. Keuntungan penggunaan propilenglikol, selain dapat berfungsi sebagai kosurfaktan, propilenglikol juga dapat berfungsi sebagai enhancer. Kombinasi antara sistem NLC yang memiliki sifat oklusif dengan enhancer yang dapat memodifikasi stratum korneum sebagai barier kulit yang utama, merupakan cara yang menjanjikan dalam penghantaran obat melalui kulit (Vitorino et al., 2013).

  Profil pelepasan obat merupakan suatu parameter penting untuk desain dan evaluasi suatu sistem penghantaran obat (Mühlen et al., 1997). Modifikasi profil pelepasan obat sebagai fungsi dari matriks lipid, kadar surfaktan, dan parameter produksi dapat mungkin dilakukan untuk mendapatkan profil pelepasan yang diinginkan. Dengan mengetahui pengaruh faktor-faktor tersebut profil pelepasan obat dari NLC dapat dibuat menjadi pelepasan tertunda, pelepasan dipercepat, atau keduanya jika diinginkan terdapat dosis inisial pada penggunaan obat (Müller et al., 2000). Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Hu et al. (2005), konsentrasi asam oleat di bawah 15% dalam kombinasi bersama asam stearat pada sistem NLC merupakan faktor utama yang mempengaruhi profil pelepasan obat pada tahap awal pelepasan, sementara konsentrasi asam oleat 30% merupakan konsentrasi optimal yang dapat memberikan efisiensi penjerapan 69,95% dengan kapasitas muatan 3,5%.

  Berdasarkan uraian tersebut, maka pada penelitian ini dilakukan uji pelepasan pada sistem penghantaran Solid Lipid Nanoparticle (SLN) dan Nanostructured Lipid Carrier (NLC) dengan kadar lipid 10% terdiri dari setil alkohol dan asam oleat dengan rasio yang berbeda. Tujuan dari penelitian ini untuk mengetahui pengaruh kadar asam oleat pada profil peleasan APMS dari sistem SLN dan NLC. Sebagai surfaktan digunakan Tween 80 dan sebagai kosurfaktan digunakan propilenglikol. Dengan kombinasi tersebut, diharapkan terbentuk sistem NLC yang dapat melepas APMS dalam dua fase, yaitu pelepasan segera dan pelepasan diperlama

  (Müller et al., 2002) sehingga efektifitas APMS sebagai analgesik anti- inflamasi dapat ditingkatkan.

  1.2 Rumusan Masalah Bagaimana pengaruh kadar asam oleat pada pelepasan APMS dari sistem SLN maupun NLC dengan kadar lipid 10% yang terdiri dari setil alkohol : asam oleat (10:0; 9,5:0,5; 9:1; dan 8,5:1,5), tween 80, dan propilenglikol?

  1.3 Tujuan Penelitian Menentukan parameter pelepasan APMS dari sistem SLN maupun

  NLC dengan kadar lipid 10% yang terdiri dari setil alkohol : asam oleat (10:0; 9,5:0,5; 9:1; dan 8,5:1,5), tween 80, dan propilenglikol.

  1.4 Manfaat Penelitian Melalui penelitian ini diharapkan dapat menjadi dasar pertimbangan ilmiah dalam pengembangan formulasi sediaan topikal

  APMS dengan sistem penghantaran NLC sehingga dapat meningkatkan efektifitas APMS sebagai analgesik antiinflamasi.

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Nanostructured Lipid Carriers (NLC)

  Nanostructured Lipid Carriers (NLC) adalah sistem penghantaran dimana partikel lipid parsial-kristal berjari-jari ≤100 nm tersebar dalam fase air yang mengandung pengemulsi, sebagai sistem penghantaran yang potensial dan memiliki beberapa keuntungan dalam keadaan tertentu bila dibandingkan dengan sistem koloid lainnya (Tamjidi et al., 2013).

  Matriks NLC merupakan campuran molekul lipid spasial yang berbeda, biasanya campuran lipid padat dan cair, yang membuat susunan kristal matriks yang lebih tidak sempurna untuk mengakomodasi molekul obat lebih dari SLN dan tetap dalam wujud padat pada suhu kamar meski mengandung lipid cair/minyak (Chen et al., 2010). Sistem NLC membentuk sebuah platelet padat dengan minyak yang nampak diantara platelet padat dan lapisan surfaktan (Mäder, 2006).

2.1.1 Kelebihan dan kekurangan

  Sebagai sistem penghantaran obat, NLC memiliki beberapa kelebihan diantaranya :

  1. Struktur NLC (tipe imperfection, amorf, dan multiple) dapat mengakomodasi lebih banyak obat dan menurunkan resiko kebocoran selama penyimpanan dibandingkan dengan SLN (Zhuang et al., 2010).

  2. Memberikan perlindungan terhadap bahan-bahan yang labil secara kimia dengan mencegah degradasi kimia.

  3. Menurunkan jumlah air dalam partikel emulsi.

  6

  4. NLC dengan ukuran partikelnya yang kecil menjamin kontak antara bahan aktif dan menjamin penetrasi obat kedalam kulit (Li and Ge, 2012).

  5. Membentuk lapisan tipis pada permukaan kulit sehingga memiliki efek controlled ucclusion dan skin hidration.

  6. Meningkatkan biovailabilitas bahan aktif di kulit dan dapat membentuk skin targeting sistem.

  7. Memberikan stabilitas fisika untuk formulasi topikal (Müller et al., 2007).

2.1.2 Komponen penyusun

  a. Lipid Padat dan Lipid Cair Istilah lipid secara umum digunakan untuk struktur trigliserida, gliserida, asam lemak, steroid, dan lilin (Mäder, 2006). Manfaat penggunaan lipid sebagai sistem penghantaran obat untuk rute topikal adalah sifat lipid yang dapat ditoleransi dengan baik , menurunkan resiko iritasi lokal, dan memiliki toksisitat yang rendah. Pada sistem NLC, digunakan kombinasi lipid padat (lemak) dan lipid cair (minyak) yang termasuk dalam kategori Generally Recognized as Safe Status (GRAS) seperti tristearin, campuran mono-, di-, dan triasilgliserol, asam lemak, dan beeswax (Souto and Müller, 2007).

  Adanya minyak atau lipid cair pada sistem NLC ini memberikan kelebihan sistem NLC dalam hal penjebakan obat karena pada umumnya bahan obat lebih larut dalam minyak daripada lipid padat (Tamjidi et al., 2013) dan adanya minyak dapat menurunkan keteraturan kisi kristal matriks lipid disebabkan oleh perbedaan panjang rantai karbon lipid pada dan minyak (Souto and Müller, 2007). b. Emulgator Beberapa jenis emulgator yang telah banyak digunakan untuk membentuk sistem NLC adalah jenis poloxamer, polisorbat, lesitin, dan asam empedu. Diketahui bahwa kombinasi emulgator dapat menurunkan aglomerasi partikel secara signifikan (Mäder, 2006).

  Jenis emulgator dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan obat dalam sistem NLC. Pada penelitian yang dilakukan oleh Chen et al., (2010) menunjukkan bahwa sistem NLC yang menggunakan emulgator soybean phosphatidylcholine (SPC) memberikan pelepasan yang lebih lambat dibanding dengan Myverol, sementara untuk efektivitas penjebakan, Myverol memberikan penjebakan yang lebih besar dibanding SPC. Penggunaan Polyhidroxy surfactant sebagai emulgator pada konsentrasi 1% (b/b) dapat menghasilkan diameter partikel rata-rata 200 nm dan kecenderungan kristalisasi partikel meningkat sejalan dengan peningkatan panjang rantai hidrofilik jenuh dari surfaktan. (Kovacevic et al., 2011).

2.1.3 Teknik pembuatan

  a. High Shear Homogenization and Ultrasound Metode ini merupakan teknik dispersi yang mudah dan paling sering digunakan. Pada metode ini leburan lipid didispersikan pada fase air pada suhu yang sama dengan pengadukan mekanik atau sonikasi (Singhal et al., 2011). Terdapat pengaruh kecepatan pengadukan, waktu emulsifikasi, dan kondisi pendinginan terhadap ukuran partikel dan nilai zeta potensial. Peningkatan kecepatan pengadukan lebih berpengaruh pada nilai Polydispersity Index (PI) dibanding pada penurunan ukuran partikel. Dengan metode ini, kualitas dispersi masih kurang baik karena masih dijumpai mikropartikel dan untuk penggunaan metode ultrasound, terdapat kemungkinan kontaminasi logam (Mäder, 2006).

  b. High Pressure Homogenization Metode High Pressure Homogenization menggunakan tekanan tinggi (100-2000 bar) untuk mendorong lipid cair melalui celah sempit. Pada umumnya konsentrasi lipid yang digunakan 5 sampai 10%. Pada metode ini digunakan shear stress dan cavitation sebagai gaya yang dapat merubah pertikel menjadi ukuran submikron. Terdapat dua pendekatan dalam proses pembentukan sistem NLC menggunakan metode HPH, yaitu Hot Homegenization Technique dan Cold Homegenization Technique. Pada kedua teknik ini, pertama obat dilarutkan atau didispersikan pada lipid yang dileburan pada suhu 5-10º C diatas titik leburnya.

  Pada Hot Homegenization Technique, bahan aktif yang telah didispersikan pada lelelah lipid didispersikan pada larutan surfaktan encer pada suhu yang sama dengan pengadukan menggunakan high shear device seperti Ultra-Turrax sehingga membentuk pre-emulsi lalu dihomogenkan menggunakan piston gap homogenizer untuk membentuk nanoemulsi o/w panas dan didinginkan pada suhu kamar. Pada suhu kamar, lipid akan mengalamai rekristalisasi dan membentuk nanopartikel. Pada Cold Homegenization Technique terdapat perbedaan cara pendinginan dengan Hot Homegenization Technique. Pada Cold Homogenization Technique, leburan lipid yang telah berisi bahan aktif didinginkan secara cepat menggunakan es atau nitrogen cair. Keuntungan dari teknik ini adalah untuk mencegah degradasi bahan aktif oleh panas, partisi obat ke dalam fase air selama proses homogenisasi, dan mengurangi paparan panas terhadap sampel (Singhal et al., 2011).

  c. Microemulsion Technique Pada metode ini campuran lipid dileburkan terlebih dahulu kemudian bahan aktif dimasukkan kedalam leburan lipid. Pada suhu yang sama, siapkan campuran air, surfaktan, dan kosurfaktan untuk membentuk fase air dan kemudain fase air dimasukkan ke dalam leburan lipid dengan pengadukan sedang. Untuk menghasilkan mikroemulsi dibutuhkan perbandingan yang tepat dari setiap bahan yang digunakan. Mikroemulsi yang telah terbentuk kemudian didispersikan ke dalam fase air dengan perbanding mikroemulsi panas dan fase air (1:25 – 1:50) dengan kecepatan pengadukan sedang (Singhal et al., 2011).

  d. Solvent Emulsification-Evaporation Technique Pada metode ini, bahan-bahan lipofilik dan bahan aktif yang hidrofob dilarutkan dalam pelarut organik yang tidak campur dengan air (contoh : sikloheksana, diklorometana, toluena, dan kloroform) kemudian larutan tersebut diemulsifikasikan ke dalam fase air menggunakan High Speed Homogenizer untuk meningkatkan efisiensi emulsifikasi, emulsi yang terbentuk dilewatkan pada microfluidizer. Tahap akhir adalah penguapan pelarut organik dengan pengadukan mekanik pada suhu kamar sehingga diperoleh presipitasi lipid nanopartikel (Singhal et al., 2011).

  e. Solvent Emulsification-Diffusion Technique Pada metode ini, pelarut yang digunakan adalah pelarut yang campur sebagian dengan air, misalnya : benzil alkohol, butil laktat, etil asetat, dll. Pada awalnya, baik pelarut maupun air harus dalam keadaan jenuh untuk menjamin keseimbangan termodinamik dari kedua cairan. Leburan lipid kemudian dilarutkan dalam air jenuh pelarut organik (fase organik/ fase internal) dan kemudian diemulsifikasi ke dalam pelarut organik jenuh air yang mengandung emulgator dengan diaduk menggunakan magnetic stirrer sehingga membentuk sistem emulsi o/w, emulsi ini kemudian diencerkan dengan air (1:5-1:10) agar pelarut berdifusi ke dalam fase air dan kemudian terjadi agregasi lipid nanopartikel. Kondisi ini dilakukan pada suhu kamar atau suhu dibawah kelarutan lipid dengan kecepatan pengadukan yang dipertahankan konstan. Tahap akhir adalah proses penghilangan pelarut dengan vacuum distillation atau lyophilization (Singhal et al., 2011).

2.1.4 Karakterisasi NLC

  Karakterisasi lipid dalam sistem NLC sangat penting dilakukan untuk mengetahui adanya perubahan sifat lipid yang dipengaruhi oleh parameter pembuatan atau adanya interaksi dengan bahan-bahan pembentuk sistem dan bahan aktif. Parameter penting dalam karakterisasi NLC adalah ukuran partikel, bentuk partikel, jenis modifikasi lipid, dan derajat kristalisasi Modifikasi lipid dan derajat kristalisasi sangat berhubungan dengan penjebakan obat dan kecepatan pelepasan (Mäder, 2006).

2.1.4.1 Ukuran partikel NLC

  Ukuran partikel NLC dapat diamati dengan menggunakan beberapa alat seperti Photon correlation spectroscopy (PCS), Laser Diffraction (LD), Atomic force microscopy (AFM), dan Transmission Electron Microscopy (TEM), Scanning Electron Microscopy (SEM), Scanning Tunneling Microscopy (STM) dan Freeze Fracture Electron Microscopy (FFEM). PCS dan LD menggunakan prinsip efek hamburan cahaya yang digunakan untuk menghitung ukuran partikel. Perhitungan yang tidak pasti dapat terjadi pada partikel yang berbentuk nonspheric. Kedua metode ini memiliki keterbatasan dalam pengkuran partikel dengan populasi ukuran partikel yang berbeda. Sementara TEM dapat mengukur ukuran partikel secara langsung. (Mäder, 2006).

  2.1.4.2 Morfologi partikel NLC Untuk mengetahui morfologi partikel NLC, dapat digunakan

  Transmission Electron Microscopy (TEM) yang mampu memenunjukkan mikrostruktur seperti misel, kristalin, emulsi, dan nanopartikel (Hou et al., 2003). Selain TEM, dapat digunakan Scanning Electron Microscopy (SEM). Metode SEM dilakukan dengan cara mengencerkan sampel dengan aqua destilata kemudian diletakkan pada plat alumunium yang telah dilapisi pita karbon pada kedua sisinya dan dikeringkan dalam desikator. Sampel kemudian dilapisi emas agar terkonduksi dan diamati pada tegangan 25kV (Vitorino et al., 2011). Pada penelitian sebelumnya, diketahui morfologi partikel SLN-APMS dengan lipid setil alkohol berbentuk spheric sementara lipid asam stearat berbentuk oval (Rahmawan et al., 2012).

  2.1.4.3 Efisiensi penjebakan Efesiensi penjebakan atau entrapment efficiency (Ee) adalah presentase bahan aktif yang terjebak di dalam partikel lipid. Untuk bahan aktif yang bersifat lipofilik biasanya memiliki nilai Ee antara 90-98%. Pada penelitian sebelumnya, diketahui efisiensi penjebakan APMS dalam sistem SLN dengan lipid setil alkohol adalah 68,54% (Rahmawan et al., 2012). entrapment efficiency (Ee) dan Drug Loading Capacity (L) dapat dihitung dengan persamaan berikut : −

  = 100% −

  = 100% Keterangan : Wa : Jumlah obat yang ditambahkan ke dalam sistem Ws

  : Jumlah bahan obat bebas dalam supernatan Wl : Jumlah lipid yang digunakan dalam sistem

2.1.4.4 Tipe NLC (Muller et al., 2002)

  Terdapat tiga tipe NLC yang dipengaruhi oleh proses pembuatan dan komposisi campuran matriks lipid yang terbentuk. Tiga tipe tersebut yaitu :

  a. The Imperfect Type Tipe ini dapat mengakomodasi lebih banyak bahan aktif karena susunan matriksnya yang tidak sempurna. Tipe ini dapat diperoleh dengan cara mencampur lipid padat dengan sejumlah kecil minyak. Disebabkan oleh perbedaan panjang rantai antara asam lemak dan campuran mono-, di-, dan triasilgliserol tipe NLC ini tidak dapat membentuk struktur kristal yang teratur (Souto and Müller, 2007).

  The Amorphous Type b.

  Tipe ini diperoleh dengan mencampur lipid khusus yang tidak mengalami rekristalisasi lagi setelah homogenisasi dan pendinginan seperti hydroxyoctacosanylhydroxystearate dan isopropyl myristate. Lipid ini mampu membentuk partikel lipid yang amorf yang dapat menghindari terjadinya rekristalisasi dan menurunkan kebocoran obat karena matriks lipid mempertahankan bentuk α-polimorfisme (Souto and Müller, 2007). c. The multiple type Tipe ini hampir sama dengan emulsi w/o/w yang pada tipe ini terdiri dari minyak dalam lipid padat dalam dispersi air dimana matriks lipid padat mengandung nanokompartemen tipis dari minyak. Tipe ini dapat diperoleh dengan cara mencampur lipid padat dengan jumlah minyak yang tinggi. Tipe NLC dapat dilihat pada gambar 2.1

  Gambar 2. 1 Tipe struktur NLC (Mäder, 2006)

2.2 Pelepasan

  Profil pelepasan obat merupakan suatu parameter penting untuk desain dan evaluasi suatu sistem penghantaran obat (Mühlen et al., 1997). Pelepasan obat dari partikel lipid terjadi secara difusi dan bersamaan dengan degradasi partikel lipid dalam tubuh (Mäder, 2006; Dubey, 2012). Modifikasi profil pelepasan obat sebagai fungsi dari matriks lipid, kadar surfaktan, dan parameter produksi dapat mungkin dilakukan untuk mendapatkan profil pelepasan yang diinginkan. Dengan mengetahui pengaruh faktor-faktor tersebut profil pelepasan obat dari NLC dapat dibuat menjadi pelepasan tertunda, pelepasan dipercepat, atau keduanya jika diinginkan terdapat dosis inisial pada penggunaan obat (Müller et al., 2000).

  Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Mühlen et al. (1997) profil pelepasan bahan obat dari matriks lipid dapat diatur berdasarkan sifat dasar lipid, suhu produksi, dan konsentrasi surfaktan yang digunakan. Suhu yang tinggi dan konsentrasi surfaktan yang tinggi dapat menghasilkan profil pelepasan segera (brust release). Kelarutan bahan obat dalam fase air pada suhu kamar juga mempengaruhi profil pelepasan obat. Saat kelarutan obat pada fase air menurun selama proses pendinginan, obat akan mengalami re-partisi ke dalam fase lipid yang juga mengalami penurunan suhu, inti partikel lipid yang mengalami kristalisasi selama pendinginan tidak dapat menampung obat, sehingga obat akan berada pada permukaan partikel lipid dan akan menghasilkan pelepasan segera (brust release).

  Pada sistem NLC dimana terdapat penambahan lipid cair pada sistem, memiliki kelebihan dalam hal penjebakan akibat penurunan modifikasi keteraturan kisi kristal dan karena bahan obat pada umumnya memiliki kelarutan yang lebih besar pada lipid cair/minyak dibandingkan lipid padat. Kapasitas penjebakan yang tinggi lebih baik ini juga dapat menghasilkan profil pelepasan prolonged release (Chen et al., 2010).