ANALISIS SURVIVAL PADA DATA REKURENSI DENGAN MENGGUNAKAN COUNTING PROCESS APPROACH DAN MODEL PWP-GT STUDY KASUS: DATA KANKER SERVIK DI RUMAH SAKIT DR.SOETOMO SURABAYA - ITS Repository

TESIS SS09-2304 ANALISIS SURVIVAL PADA DATA REKURENSI

  DENGAN MENGGUNAKAN COUNT ING PROCESS APPROACH

DAN MODEL PWP-GT

ST UDY KASUS: DATA KANKER SERVIK DI RUMAH

  DIAH AYU NOVITASARI NRP 1312 201 026 DOSEN PEMBIMBING Dr. Sant i Wul an Pur nami, M. Si

  PROGRAM MAGISTER JURUSAN STATISTIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

  INSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBER SURABAYA 2014

TESIS SS09-2304

  

SURVIVAL ANALYSIS USING DATA RECURRENT

WITH COUNTING PROCESS APPROACH

AND PWP-GT METHOD CASE STUDY: DATA CERVICAL CANCER IN DR. SOETOMO SURABAYA HOSPITAL

  DIAH AYU NOVITASARI NRP 1312 201 026 SUPERVISOR Dr. Sant i Wul an Pur nami, M. Si

  MAGISTER PROGRAM STATISTIC DEPARTEMENT FACULTY OF MATHEMATICS AND NATURAL SCIENCES

  INSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBER SURABAYA 2014

  DAFTAR ISI Halaman HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................... i ABSTRAK.......................................................................................................... iii ABSTRACT....................................................................................................... v KATA PENGANTAR....................................................................................... vii DAFTAR ISI ..................................................................................................... ix DAFTAR TABEL ............................................................................................. xi DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xiii DAFTAR LAMPIRAN..................................................................................... xv BAB 1 PENDAHULUAN..................................................................................

  1 1.1 Latar Belakang...............................................................................

  1 1.2 Rumusan Masalah...........................................................................

  3 1.3 Tujuan Penelitian............................................................................

  3 1.4 Manfaat Penelitian..........................................................................

  4 1.5 Batasan Masalah.............................................................................

  4 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA......................................................................

  5 2.1 Analisis Survival............................................................................

  5 2.2 Analisis Survival Untuk Kejadian Rekurensi.................................

  6 2.3 Kurva Survival Untuk Data Rekurensi...........................................

  7 2.4 Cox Proporsional Hazard...............................................................

  8 2.4.1 Counting Process Approach………………………...............

  9 2.5 Model Prentice William and Peterson Gap Time………...............

  11

  2.6 Perbandingan antara Regresi Cox, Counting

  

Process Approach, dan PWP-GT…………………………………

  13 2.7 Pengujian Parameter……………………………………………...

  14 2.8 Pemilihan Model Terbaik………………………………………...

  14 2.9 Kanker Servik….............................................................................

  15 2.9.1 Faktor Penyebab Kanker Serviks……………………….

  15 2.9.2 Gejala dan Pengobatan Kanker Serviks………………...

  16

  2.9.3 Faktor-Faktor Penyebab Rekurensi Kanker Serviks……

  17 BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN.........................................................

  19 3.1 Sumber Data....................................................................................

  19

  3.2 Struktur Data dan Variabel Penelitian……………………………

  19

  3.3 Langkah-langkah Penelitian………………………………………

  23 BAB 4 ANALISIS DATA DAN PEMBAHASAN…………………………..

  27 4.1 Estimasi Parameter Counting Process Approach………………...

  27 4.2 Estimasi Parameter PWP-GT…...………………………………...

  29 4.3 Analisis Data Rekurensi Kanker Serviks…....................................

  31

  Halaman

  4.3.1 Karakteristik Pasien Rekuren Kanker Serviks………………………..…………………

  32 4.3.2 Kurva Survival………………….……………………….

  34 4.3.3 Estimasi Parameter Counting Process Approach ….…...

  36

  4.3.4 Estimasi Parameter PWP-GT……………………………

  38 4.3.5 Pemilihan Model Terbaik……………………………….

  40 BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN............................................................

  41

  5.1 Kesimpulan......................................................................................... 41 5.2 Saran..................................................................................................

  41 DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................

  43 LAMPIRAN .....................................................................................................

  45

  DAFTAR TABEL Halaman Tabel 2.1 Contoh Data Counting Process Approach................................

  10 Contoh Data PWP-GT……………………………………………. Tabel 2.2

  12 Tabel 2.3 Perbedaan Regresi Cox, CPA dan PWP-GT………………….

  13 Tabel 3.1 Struktur Data Penelitian…..………………………...................

  20 Tabel 3.2 Skala Data Variabel Penelitian...................................................

  22 Tabel 4.1 Statistika Deskriptif Usia Pasien Rekuren Kanker Serviks.............................................................

  32 Tabel 4.2 Crosstabulation Stadium dan Terapi Pasien Rekuren Kanker Serviks…………………………………………………………..

  32 Tabel 4.3 Terapi dan Jenis Kanker Serviks Pasien

  Crosstabulation Rekuren Kanker Serviks………………………………………..

  33 Tabel 4.4 Crosstabulation Stadium dan Jenis Kanker Serviks Pasien Rekuren Kanker Serviks………………………………………..

  33 Tabel 4.5 Estimasi Parameter dengan Menggunakan Metode Counting Process Approach …….....….......................................................

  36 Tabel 4.6 Pengujian Estimasi Parameter Counting Process Approach…… 37

Tabel 4.7 Nilai Fungsi Hazard Metode Counting Process Approach…….. 37Tabel 4.8 Estimasi Parameter dengan Menggunakan Metode PWP-GT……………………………………………….

  38 Tabel 4.9 Pengujian Estimasi Parameter PWP-GT…………………...…… 39

Tabel 4.10 Nilai Fungsi Hazard Metode PWP-GT…………………..…….. 39Tabel 4.11 Nilai AIC……………………………………………………….. 40

  

(Halaman ini sengaja dikosongkan)

  DAFTAR GAMBAR Halaman

Gambar 2.1 Kurva Survival Untuk Data Rekurensi....................................... 8Gambar 3.1 Diagram Alur Penelitian…………………................................. 25Gambar 4.1 Kurva Survival Rekurensi Kanker Serviks dengan Counting Process Approach ......................................................................

  34 Gambar 4.2 Kurva Survival Rekurensi Kanker Serviks dengan PWP-GT………………………………….................................

  35

  

(Halaman ini sengaja dikosongkan)

  DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 Data Rekuren Kanker Serviks ................................................

  45 Lampiran 2 Layout Data Kanker Serviks CPA........................................... 47 Lampiran 3 Layout Data Kanker Serviks PWP-GT.................................... 47 Lampiran 4 Program SAS Pada CPA……….............................................

  48 Lampiran 5 Output SAS Metode CPA………………………...................

  48 Lampiran 6. Program SAS Pada PWP-GT……..........................................

  49 Lampiran 7 Output SAS Metode PWP-GT………………………............

  49 Lampiran 8 Program R Untuk Kurva Survival……...................................

  50 Lampiran 9 Nilai Hazard CPA dan PWP-GT……………………............

  51

  

(Halaman ini sengaja dikosongkan)

KATA PENGANTAR

  Puji syukur alhamdulillah penulis panjatkan atas kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya sehingga tesis ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya. Tesis ini disusun untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam rangka menyelesaikan pendidikan pada Program Magister Jurusan Statistika FMIPA ITS. Tesis ini berjudul: ” Analisis Survival untuk Data Rekurensi dengan Menggunakan Counting Process Approach dan Model PWP- GT. Study Kasus: Data Kanker Serviks di Rumah Sakit DR.Soetomo Surabaya”.

  Dalam penyusunan tesis ini, penulis banyak memperoleh bimbingan dan petunjuk, serta bantuan dan dukungan dari berbagai pihak baik dari institusi maupun luar institusi. Melalui kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat :

  1. Ibu DR.Santi Wulan Purnami, M.Si selaku dosen pembimbing, yang telah banyak meluangkan waktunya untuk memberikan arahan dalam menyelesaikan tesis ini serta nasehat untuk menjadi lebih baik.

  2. Bapak Dr. Purhadi, M.Sc dan Bapak Dr. Bambang Widjanarko Otok, M.Si selaku dosen penguji yang telah memberikan saran serta perbaikan dalam tesis ini.

  3. Bapak Dr. Mashuri, M.T selaku ketua Jurusan Statistika FMIPA ITS dan dosen wali terima kasih atas bimbingan dan nasehat yang telah diberikan.

  4. Bapak Dr. Suhartono, M.Sc. selaku ketua Program Studi Pascasarjana Jurusan Statistika ITS.

  5. Bapak dan Ibu dosen pengajar Jurusan Statistika ITS, terima kasih atas ilmu yang telah diajarkan.

  6. Bapak-bapak dan Ibu-ibu Pegawai Jurusan Statistika ITS yang telah banyak membantu penulis selama masa perkuliahan.

  7. Suami dan anak yang tercinta Candra Dwi Saputra dan Ammar Muhammad Al Fatih yang selalu menemani dalam mengerjakan tesis serta mendoakan dan mendukung penulis.

  8. Kedua Orang Tua tercinta Bapak M. Yuhdi dan Almarhumah Ibu Niti Purwati, serta seluruh keluarga besar yang selalu mendoakan dan mendukung penulis.

  9. Ibu Mertua yang tercinta Ibu Ninik Mufaiyah dan Bulek Mufarokah, serta seluruh keluarga besar suami yang selalu membantu menjaga Ammar dan mendukung penulis.

  10. Noviyanti Santoso, Gusmi, Mb Erna, Rina, Arni, terima kasih atas tebengan motor, tebengan printer, tebengan kos, serta bantuan, dukungan dan semangatnya.

  11. Teman-teman dan seluruh sahabat seperjuangan mahasiswa Pascasarjana Statistika ITS dan mahasiswa dari BPS yang selalu mendoakan, mendukung, dan memberi semangat.

  12. Semua pihak yang tidak sempat disebutkan satu-persatu atas doa dan dukungan yang telah diberikan kepada penulis selama ini.

  Semoga tulisan ini dapat memberikan sumbangan informasi ilmiah dan memberikan manfaat bagi masyarakat. Penulis menyadari bahwa penulis hanya manusia biasa yang tak luput dari salah. Oleh karena itu saran dan kritik dari berbagai pihak sangat penulis harapkan untuk penelitian yang akan datang sehingga lebih baik dan lebih bermanfaat.

  Surabaya, Agustus 2014 Diah Ayu Novitasari

ANALISIS SURVIVAL PADA DATA REKURENSI DENGAN MENGGUNAKAN COUNTING PROCESS APPROACH DAN MODEL PWP-GT

  STUDY KASUS: DATA KANKER SERVIK DI RUMAH SAKIT DR.SOETOMO SURABAYA Nama Mahasiswa : Diah Ayu Novitasari NRP : 1312 201 026

  

Dosen Pembimbing : Dr. Santi Wulan Purnami, M.Si

ABSTRAK

  Kanker Serviks merupakan jenis kanker dengan jumlah pasien wanita paling banyak nomer dua di dunia. Penyebab utama kanker Serviks adalah infeksi Human Papilloma Virus (HPV). Pada stadium akhir atau kasus yang parah maka terpaksa dilakukan histerektomi, yaitu bedah pengangkatan rahim (uterus) secara total agar sel-sel kanker yang sudah berkembang dalam kandungan tidak menyebar ke bagian lain dalam tubuh. Namun pengobatan pada stadium awal tidak serta merta menyembuhkan kanker Serviks. Analisis yang sering digunakan untuk menganalisis kanker serviks adalah analisis survival overall. Namun, analisis yang dilakukan dengan survival overall menggunakan data 1-5 tahun setelah pasien terdiagnosa kanker Serviks. Padahal kenyataannya angka rekurensi kanker Serviks sangat tinggi meskipun pasien sudah menjalani operasi, sehingga diperlukan juga analisis survival untuk data rekurensi. Banyak model cox proporsional hazard yang telah dikembangkan untuk menganalisis data yang berulang atau rekurensi data. Namun, model yang direkomendasikan untuk menganalisis data rekurensi adalah model Prentice William Peterson-Gap Time (PWP-GT)). Tujuan dari penelitian ini adalah mengkaji estimator model Prentice William Peterson-Gap Time (PWP-GT) dan hasil model akan dibandingkan dengan hasil dari metode pendekatan cox proporsional hazard yaitu Counting Process Approach serta mengaplikasikannya pada data kanker Serviks di Rumah Sakit DR.Soetomo Surabaya. Pada model

  

Counting Process Approach , Stadium merupakan variabel prediktor yang

  berpengaruh signifikan terhadap variabel respon dengan nilai estimasi parameter sebesar -0.54517. Pada Model PWP-GT, variabel prediktor yang berpengaruh signifikan terhadap variabel respon yaitu variabel jenis kanker dengan nilai estimasi parameter sebesar -1.46399.

  

Kata kunci : Analisis Survival, Rekurensi, Counting Process Approach,

Kanker Servik, PWP-GT. iii

SURVIVAL ANALYSIS USING DATA RECURRENT WITH COUNTING

  

CASE STUDY: DATA CERVICAL CANCER IN DR.SOETOMO

SURABAYA HOSPITAL

Name : Diah Ayu Novitasari NRP : 1312 201 026 Supervisor : Dr. Santi Wulan Purnami, M.Si

  

ABSTRACT

  Cervical cancer is a type of cancer with the number of female patients most number two in the world. In Indonesia, Cervical cancer is the number one cause of death in women. Primary cause of cervical cancer is infection Human Papilloma Virus (HPV) or human papilloma virus. In the later stages or severe cases it is forced to do a hysterectomy, the surgical removal of the uterus (womb) in total so that cancer cells that have developed in the womb does not spread to other parts of the body. However, treatment at an early stage and m erta not cure cervical cancer. Cases of recurrence often occurs after initial treatment has been carried out. Analysis is often used to analyze cervical cancer is overall survival analysis. However, the analysis performed by using the data overall survival of 1-5 years after patient diagnosed with cervical cancer. Although in the fact, recurrent rate of cervical cancer is very high even though the patient had undergone surgery, so it is also necessary for the survival analysis of data recurrent. Many cox proportional hazard models that have been developed to analyze the data are repeated or recurrent data. However, the recommended models for analyzing the data is modeled recurrence William Prentice Peterson- Gap Time (PWP-GT)). The purpose of this study is to examine the model estimator William Prentice Peterson- Gap Time (PWP-GT) and the model results will be compared with the results of Cox proportional hazard approach is Counting

  

Process Approach and applying it to the data of cervical cancer in Dr.Soetomo

  Hospital Surabaya. On Counting Process Approach, Stadium is a predictor variables that significantly influence the response variable with the value of parameter estimation is -0. 54517. the PWP-GT model, predictor variables that significantly influence the response variable is the variable type of cancer with the estimated value of the parameter is -1.46399.

  

Keyword : Survival Analysis, Recurrent, Counting Process Approach, Cervical

Cancer, PWP-GT.

v

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Kanker Serviks merupakan jenis kanker nomer dua yang paling banyak menyerang wanita di dunia. Di Indonesia, Kanker Serviks merupakan kanker penyebab kematian wanita nomer satu. Setiap satu jam seorang wanita meninggal karena kanker ini. Penyebab utama kanker Serviks adalah infeksi Human Papilloma Virus (HPV) atau virus Papilloma manusia. Sekitar 70% kejadian kanker Serviks merupakan akibat dari HPV 16 dan HPV 18. Awalnya sel kanker berkembang dari Serviks atau mulut rahim yang letaknya berada di bawah rahim dan di atas vagina. Di mulut rahim ada dua jenis sel, yaitu sel kolumnar dan sel skuamosa. Sel skuamus ini sangat berperan dalam perkembangan kanker Serviks. Kanker ini sangat sulit dideteksi perkembangannya. Perjalanan dari infeksi virus menjadi kanker membutuhkan waktu cukup lama, sekitar 10-20 tahun. Proses ini seringkali tidak disadari hingga kemudian sampai pada tahap pra-kanker tanpa gejala.

  Pengobatan kanker Serviks tergantung pada besarnya ukuran tumor dan stadium kanker. Pada stadium awal, pengobatan kanker serviks dilakukan dengan cara menyingkirkan bagian yang sudah terkena kanker. Misalnya dengan pembedahan listrik, laser atau cyrosurgery (membekukan dan membuang jaringan abnormal). Untuk pengobatan kanker Serviks stadium lanjut, dilakukan terapi kemoterapi dan radioterapi. Pada stadium akhir atau kasus yang parah maka terpaksa dilakukan histerektomi, yaitu bedah pengangkatan rahim (uterus) secara total agar sel-sel kanker yang sudah berkembang dalam kandungan tidak menyebar ke bagian lain dalam tubuh.

  Namun pengobatan pada stadium awal tidak serta merta menyembuhkan kanker Serviks. Kasus rekurensi sering terjadi setelah pengobatan awal telah dilakukan. Deteksi dini pada kasus rekurensi dapat meminimalkan resiko kanker Serviks. Untuk mengurangi angka kematian penderita rekurensi kanker Serviks,

  1 maka dalam penelitian ini akan dihitung probabilitas kekambuhan atau rekurensi kanker Serviks serta faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya rekurensi kanker Serviks.

  Analisa data tahan hidup (survival analysis) adalah suatu metode untuk menganalisis data yang berhubungan dengan waktu, mulai dari time origin atau

  

start-point sampai dengan terjadinya suatu kejadian khusus atau end-point

  (Collet,1994). Analisis yang sering digunakan untuk menganalisis kanker Serviks adalah analisis survival overall. Namun, analisis yang dilakukan dengan survival

  

overall menggunakan data 1-5 tahun setelah pasien terdiagnosa kanker Serviks

  (Choi, et al, 2008). Padahal kenyataannya angka rekurensi kanker Serviks sangat tinggi meskipun pasien sudah menjalani operasi (Edianto, et al, 2001) sehingga diperlukan juga analisis survival untuk data rekurensi.

  Menurut Kleinbaum dan Klein (2012), analisis yang dapat digunakan untuk data rekurensi adalah counting process approach dan stratified cox

  

approach . Counting process approach digunakan untuk event rekurensi yang

  identik atau rekurensi hanya disebabkan oleh penyakit itu sendiri sedangkan stratified cox approach digunakan jika event rekurensi terjadi karena pengaruh dari penyakit yang lain.

  Banyak model survival yang berdasarkan cox proporsional hazard telah diusulkan untuk menganalisis data kelompok dan kejadian multiple. Secara khusus, ada lima model Cox untuk data event berulang. Kelima model tersebut adalah Andersen dan Gill (AG) dalam penelitian yang dilakukan oleh Anderson dan Gill tahun 1982, Prentice Williams dan Peterson – Gap Time (PWP-GT) dan

  

total time (PWP-CP) dalam penelitian yang dilakukan oleh Prentice Williams dan

  Peterson tahun 1881, Lee Wei dan Amato (LWA) dalam penelitian Lee, Wei dan Amato tahun 1992 , dan Wei Lin dan Weissfeld (WLW) dalam penelitian Wei, Lin dan Weissfeld tahun 1989. Beberapa model ini telah dibandingkan dengan menggunakan data real dan simulasi. Kelima model ini memberikan hasil yang berbeda-beda. Namun, masih belum jelas model yang cocok untuk data peristiwa berulang. Perbedaan kelima model ini sangat tipis dan belum ada yang membandingkan perbedaan antar metode (Kelly and Lim, 2000) .

  Kelly dan Lim juga menggunakan model Cox berbasis empat komponen yaitu interval risiko, baseline hazard, set risiko, dan korelasi antar objek, ditemukan dua model tambahan berdasarkan pengertian interval resiko dan set resiko, yaitu model total time – restricted (TT-R) dan gap time - unrestricted (GT- UR). Penelitian ini menyimpulkan bahwa model PWP-GT dan TT-R merupakan model yang tepat untuk menganalisis data rekurensi. Model PWP-GT merupakan salah satu model stratified cox approach. Event rekurensi kanker Serviks belum diketahui apakah merupakan rekurensi identik atau karena pengaruh dari penyakit lain, sehingga analisis rekurensi untuk kanker Serviks menggunakan dua model tersebut. Hal inilah yang mendasari dilakukannya penelitian ini, menganalisis

  

event rekurensi dengan menggunakan metode counting process approach dan

PWP-GT.

  1.2 Rumusan Masalah

  Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan pada bagian sebelumnya, maka dapat dirumuskan beberapa permasalahan pada penelitian ini sebagai berikut:

  1 Bagaimana estimator model counting process approach dan Prentice Williams Peterson gap-time (PWP-GT)?

  2 Bagaimana mengaplikasikan model counting process approach dan Prentice Williams Peterson gap-time (PWP-GT) untuk kanker Serviks?

  1.3 Tujuan Penelitian

  Adapun tujuan yang ingin dicapai dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:

  1. Mengkaji estimator model counting process approach dan Prentice Williams Peterson gap-time (PWP-GT).

  2. Mengaplikasikan model counting process approach dan Prentice Williams Peterson gap-time (PWP-GT) untuk data rekurensi kanker Serviks.

  1.4 Manfaat Penelitian

  Melalui penelitian ini diharapkan dapat memberi manfaat sebagai berikut :

  1. Menambah khasanah keilmuwan tentang analisis survival untuk data rekurensi dengan menggunakan model counting Process Approach dan Prentice Williams Peterson gap-time (PWP-GT).

  2. Membantu tenaga medis dalam menentukan waktu survival rekurensi kanker Serviks pasien agar tepat dalam menentukan pengobatan.

  1.5 Batasan Masalah

  Batasan masalah dalam penelitian ini adalah data yang digunakan hanya data rekurensi kanker serviks di rumah sakit DR. Soetomo pada tahun 2013.

  .

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Analisis Survival

  Analisis data tahan hidup (survival analysis) adalah suatu metode untuk menganalisis data yang berhubungan dengan waktu, mulai dari time origin atau

  

start-point sampai dengan terjadinya suatu kejadian khusus atau end-

point (Collet,1994). Tujuan dari analisis survival adalah menaksir probabilitas

  kelangsungan hidup, kesembuhan, kematian, kekambuhan dan peristiwa lainnya dalam periode waktu tertentu. Selain itu, analisis survival juga dapat digunakan untuk mengetahui hubungan variabel dependen dan independen, dengan variable dependen berupa waktu survival. Analisis survival yang digunakan yaitu regresi cox. Waktu survival diperoleh dari suatu pengamatanterhadap obyek yang dicatat waktu dari awal kejadiansampai terjadinya peristiwa tertentu, yaitu kegagalan dari setiapobyek yang disebut dengan failure event (Collet,1994).

  Kegagalan atau failure event yang dimaksud adalah kerusakan, kematian atau penyakit yang kambuh kembali setelah dilakukan pengobatan. Ada tiga syarat dalam menentukan waktu survival (Cox and Oakes, 1994). Tiga syarat tersebut yaitu :

  1. Waktu awal (time origin/starting point) suatu kejadian.

  2. Failure event dari keseluruhan kejadian harus jelas.

  3. Skala pengukuran sebagai bagian dari waktu harus jelas.

  Menururt Kleinbum dan Klein (2012), tujuan yang ingin didapatkan dari analisis survival ada tiga, yaitu :

  1. Untuk mengestimasi atau menginterpretasikan fungsi hazard atau fungsi survival dari data survival

  2. Untuk membandingkan fungsi survival atau fungsi hazard dalam suatu treatment

  3. Untuk mengetahui hubungan antara variabel waktu survival dengan variabel bebas Fungsi survival S (t ) dapat diperoleh dengan cara mengintegralkan fungsi kepadatan probabilitas (probability density function) dari T.

  Fungsi Survival secara umum sebagai berikut :

  ∞ S ( t ) = P ( T > t ) = f ( t ) dt

  (2.1)

  ∫ _t

  Keterangan:

  S (t ) = Fungsi Survival P ( T > t ) = Probabilitas T lebih besar dari t

  (t )

  f = fungsi kepadatan probabilitas dari t

  Fungsi hazard merupakan laju kegagalan dari suatu individu untuk mampu bertahan setelah melewati waktu yang ditetapkan yaitu t(Klein dan Moeschberger,1997). Fungsi hazard secara umum adalah sebagai berikut :

  f ( t )

  (2.2)

  h ( t ) = S ( t )

  dimana h (t ) merupakan fungsi hazard dan S (t ) merupakan fungsi survival. Dan

  F ( t ) = _t 1 − S ( t ) ( ) = 1 − ( ) f t dt S t

  ∫ _t f ( t ) dt

  ∫ d ( 1 − S ( t ))

  = dt dt d (

  1 − S ( t ))

  (2.3)

  f ( t ) = dt

  maka, jika persamaan (2.3) disubtitusikan ke persamaan (2.2), maka akan

  dan menghasilkan persamaan yang menggambarkan hubungan antara h (t ) S (t ) . − d (

1 S ( t ))

  dt =

  (2.4)

  h ( t ) S ( t )

2.2 Analisis Survival Untuk Kejadian Rekurensi

  Analisis survival juga dapat digunakan untuk menganalisis failure event berupa kejadian yang berulang. Kejadian berulang atau rekurensi yang dimaksud adalah penyakit yang kambuh setelah dilakukan pengobatan. Misalnya serangan jantung, asma, tumor kanker yang kembali ada setelah operasi. Perbedaan antara analisis survival dengan failure event berupa kematian dan failure event berupa rekurensi adalah terletak pada perhitungan waktu survival. Pada failure event berupa kematian, waktu survival dihitung dari mulai objek diamati hingga terjadi kematian. Sementara pada failure event berupa rekurensi, waktu survival dimulai pada saat dia diamati, dan saat terjadinya rekurensi objek masih akan diamati karena dikhawatirkan akan terjadi rekurensi kedua, hingga waktu survival berhenti ketika objek sembuh.

  Analisis rekurensi dibedakan menjadi dua macam. Yang pertama identik ketika penyakit yang berulang berasal dari satu penyakit. Sementara yang kedua, jika rekurensi yang terjadi karena pengaruh penyakit yang lain (Kleinbum and Klein, 2012). Ada empat pendekatan yang dapat digunakan untuk menganalisis data rekurensi. Empat pendekatan tersebut yang berasal dari cox proporsional hazard adalah Counting Process approach, Stratified Cox Approach, Gap Time

  

Approach dan Marginal Approach. Untuk rekurensi identik, metode yang

  digunakan adalah pendekatan counting process atau lebih dikenal dengan

  

Counting Process Approach (Anderson, et al, 1993). Sedangkan untuk rekurensi

  yang disebabkan oleh pengaruh penyakit lain menggunakan pendekatan stratified cox atau lebih dikenal dengan stratified cox approach.

2.3 Kurva Survival Untuk Data Rekurensi

  Kurva survival untuk data rekurensi juga berbeda dengan kurva survival untuk event yang tidak berulang. Kurva survival untuk data rekurensi hanya fokus kepada satu kali event pada satu waktu. Sehingga jika terjadi tiga kali event rekurensi, maka akan ada tiga kurva survival, yaitu kurva survival untuk rekurensi pertama, kurva survival untuk rekurensi kedua, dan kurva survival untuk rekurensi ketiga. Kurva survival untuk rekurensi pertama menjelaskan probabilitas subjek akan sembuh dari rekurensi pertama setelah waktu tertentu. Kurva survival untuk rekurensi kedua menjelaskan probabilitas subjek akan sembuh dari rekurensi kedua setelah waktu tertentu. Berikut contoh dari kurva survival untuk data rekurensi :

  S(t) t

Gambar 2.1 Kurva Survival untuk Data Rekurensi

  Berdasarkan kurva Survival diatas, garis horizontal menggambarkan waktu rekurensi. Garis vertikal menggambarkan peluang subjek tidak mengalami rekurensi. Sehingga berdasarkan gambar 2.1 peluang pasientidak mengalami rekurensi pada saat t = 20 sebesar satu. Begitu juga peluang pasien tidak mengalami rekurensi pada saat t = 40. Pada saat t = 50, peluang pasien tidak mengalami rekurensi berkurang menjadi 0,7. Dan pada saat t = 60 peluang pasien sembuh menjadi sebesar 0,3. Berdasarkan Gambar 2.1 juga dapat diketahui bahwa peluang pasien untuk tidak mengalami rekuren masih tinggi pada saat t=20 hingga t=40. Namun, peluang pasien untuk tidak mengalami rekuren semakin turun setelah melewati t=40 dan semakin menurun hingga t=100. Hal ini dapat disimpulkan bahwa semakin lama jarak terapi yang dilakukan oleh pasien, maka semakin menurun peluangnya untuk tidak mengalami rekuren.

2.4 Cox Proporsional Hazard

  Cox Proporsional hazard atau dikenal juga dengan regresi coxmerupakan salah satu analisis survival yangsering digunakan. Metode ini pertama kali dikenalkan olehCox. Cox Proporsional hazard ini tidak mempunyaiasumsi mengenai sifat dan bentuk sesuai dengan distribusinormal seperti asumsi pada regresi yang lain, distribusi yangdigunakan adalah sesuai dengan respon yang digunakan. Model dari Cox Proporsional hazard adalah sebagai berikut.

  X h t β x β x β x

  ( , ) = ( ) exp( + + ... ) (2.5)

• h t

  1 1 2 2 p p

  Keterangan :

  h ( t )

  = fungsi hazard Baseline

  =

  koefisien regresi

  β x = Variabel Prediktor Dalam Cox Proporsional hazard, terdapat asumsi yang dikenal dengan asumsi proporsional hazard. Asumsi proporsional hazard adalah jika hasil perbandingan hazard ratio antara dua spesifikasi variabel prediktor konstan terhadap waktu. Asumsi proporsional hazard terpenuhi jika

  ∧ ∧ ∧

• X

  = θ ) , (

  ) , (

  X t h t h

  ,konstan terhadap waktu (2.6) Untuk menguji asumsi proporsional hazard dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu dengan melihat grafik hazard rasio dan goodness of fit test. Jika grafik hazard rasio antara dua variabel prediktor menyilang atau saling bertemu di satu titik, maka asumsi proporsional hazard tidak terpenuhi.

2.4.1 Counting Process Approach

  untuk menganalisis data rekurensi yang identik. Asumsi yang harus dipenuhi ketika menggunakan Counting process Approach adalah asumsi Proporsional Hazard. Jika asumsi tidak dipenuhi maka perhitungan untuk data rekurensi harus menggunakan extended cox. Model umum dari proporsional Hazard yang digunakan untuk Counting Process Approach adalah model 2.5, yaitu

  ∏∏ ∑∑ = − = =

  koefisien regresi X = Variabel Prediktor

  β =

  (2.7) Keterangan:

  

β

β β

  = _{1 1 1 1}

_'

^' ) exp ( exp ) (

       

       

  X L δ

  1 1 2 2

  X Z Y Z

  ( ) ( ) ^{N ik i K k N} _j ^K _{l ik jl ik jl} ^{ik ik} Z

  Counting Process Approach merupakan metode yang akan digunakan

  X Model yang digunakan merupakan model cox proporsional hazard, karena

counting process approach merupakan bagian dari model cox proporsional

  = + + +

  p p h t h t x x x β β β

  ( , ) ( ) exp( ... )

  hazard. Fungsi Likelihood dari counting process approach juga berasal dari fungsi likelihood dari cox proporsional hazard, yaitu

  < < Y = I ( Z t Z ) _{jl j , l} − _{1 jl}

  Z = ( Z = min( T , C ) _{ik ik ik ik} durasi pengamatan dimana T = waktu hingga kejadian k terjadi untuk setiap i ik

  C = waktu sensor untuk kejadian k yang terjadi untuk setiap i _ik

  Data layout pada counting process approach berbeda dengan data layout untuk analisis survival pada umumnya. Counting process approach membutuhkan start time dan stop time. Waktu rekurensi untuk counting process

  

approach ada dua, yakni start time dan stop time. Sementara analisis survival

  untuk data yang tidak rekurensi hanya membutuhkan start time, sehingga waktu survivalnya hanya ada satu.

  Contoh layout data rekurensi yang dianalisis menggunakan counting

  process approach adalah sebagai berikut :

Tabel 2.1 Contoh Data Counting Process Approach

  ID

INTERVAL EVENT START STOP USIA STADIUM TERAPI JENIS

  H

  1

  26

  61

  1

  1

  1 I

  1

  1

  34

  53

  1

  1

  1 I

  1

  1 34 118

  53

  1

  1

  1 I 1 118 191

  53

  1

  1

  1 J

  1

  1

  35

  60

  1

  1

  1 J

  1

  35

  61

  60

  1

  1

  1 Kolom ID merupakan nama pasien yang mengalami rekurensi Kanker

  Serviks. Kolom Interval menunjukkan urutan pasien melakukan cek kesehatan di Rumah Sakit. Interval berisi 1 saat pasien baru pertama kali melakukan cek kesehatan setelah pengobatan. Interval berisi 2 saat pasien melakukan cek kesehatan kedua setelah pengobatan, dan begitu seterusnya. Namun, pada model counting process approach, interval selalu berisi 1 dikarenakan setiap kejadian rekuren yang terjadi selalu dianggap kejadian pertama. Kolom Event menunjukkan kejadian yaitu terjadi rekurensi (kambuh) atau tidak kambuh. Event memiliki nilai 1 saat terjadi kambuh, dan bernilai 0 saat tidak terjadi kambuh saat cek kesehatan. Start menunjukkan waktu pasien mulai mendapatkan pengobatan.

  Untuk rekurensi pertama kali untuk setiap pasien, Start dimulai dari angka 0 yang menunjukkan bahwa waktu dihitung dari pasien mulai menjalani pengobatan. Selanjutnya kolom Start akan menunjukkan waktu yang sama dengan stop pada saat rekurensi sebelumnya. Dan begitu seterusnya. SedangkanStop menunjukkan lama waktu pasien mengalami rekurensi dihitung dari saat menjalani pengobatan. Kolom Usia, Stadium, Terapi dan Jenis Kanker Serviks merupakan kolom yang berisi variabel Prediktor.

2.5 Model Prentice Wiliam and Peterson Gap Time (PWP-GT)

  Model Prentice William and Peterson Gap Time merupakan model pengembangan dari model cox proportional Hazard. Model ini dikembangkan berdasarkan dari empat komponen yang mungkin terjadi jika terdapat data rekurensi. Empat komponen tersebut adalah interval resiko, Baseline Hazard, Risk set dan korelasi antar subject. Model PWP-GT dikembangkan oleh Prentice, William dan Peterson dalam penelitiannya yang berjudul On the Regression

  

analysis of multivariate failure data pada tahun 1981. Model dasar dari PWP-GT

  ini adalah sebagai berikut:

  X h t t β x β x β x

  ( , , ) = ( − ) exp( + + ... ) (2.8)

• h t

  β k k k −

1 1 1 2 2 p p

  Keterangan :

  h ( t ) = fungsi hazard Baseline k

  = t _k waktu kejadian sebelumnya

  −

  1 =

  koefisien regresi

  β t

  Dimana menyatakan waktu kejadian sebelumnya (Hosmer, Lemeshow

  k −

  1

  and May, 2008). Untuk mendapatkan estimasi parameter pada model PWP- GT,maka dapat menggunakan metode MLE dengan fungsilikelihood-nya adalah sebagai berikut:

  δ _ik   _{N K}   _' exp

  X Z ( β ik ik )

   

  (2.9)

  L ( ) = β _N

  ∏∏ _{i = 1 k − 1}   _' Y ( Z ) exp _{jk ik ( β ik ik )}

  

X Z

∑

    _{j 1} =

   

  Keterangan:

  =

  koefisien regresi

  β

  X = Variabel Prediktor

  = > = − Y _{jk jk jk jk j , k −} I ( G t ) dimana G Z Z ₁ Z = durasi pengamatan dimana ( Z = min( T , C ) ik ik ik ik

  T = _ik waktu hingga kejadian k terjadi untuk setiap i C = waktu sensor untuk kejadian k yang terjadi untuk setiap i ik

  Dalam PWP-GT,layoutdatajuga berbeda dengan data layout untuk analisis survival pada umumnya. Sama dengan Counting process approach, PWP-GT juga membutuhkan start time dan stop time. Namun, nilai dari start time dan stop

  

time dalam PWP-Gt berbeda dengan start time dan stop time dalam Counting

process approach . Nilai start timeselalu dimulai dari nilai 0. Sementara nilaistop

time dalam PWP-GT merupakan nilai stop timedikurangi nilaistart time.

  Contoh layoutdata rekurensi yang dianalisis menggunakan PWP-GT adalah sebagai berikut :

Tabel 2.2 Contoh Data PWP-GT

  ID

INTERVAL EVENT START STOP USIA STADIUM TERAPI JENIS

  I

  1

  1

  34

  53

  1

  1

  1 I

  2

  1

  84

  53

  1

  1

  1 I

  3

  77

  53

  1

  1

  1 J

  1

  1

  35

  60

  1

  1

  1 J

  2

  26

  60

  1

  1

  1 Kolom ID merupakan nama pasien yang mengalami rekurensi Kanker

  Serviks. Kolom Interval menunjukkan urutan pasien melakukan cek kesehatan di Rumah Sakit. Interval berisi 1 saat pasien baru pertama kali melakukan cek kesehatan setelah pengobatan. Interval berisi 2 saat pasien melakukan cek kesehatan kedua setelah pengobatan, dan begitu seterusnya. Start menunjukkan waktu pasien mulai mendapatkan pengobatan. Untuk rekurensi pertama kali untuk setiap pasien, Start dimulai dari angka 0 yang menunjukkan bahwa waktu dihitung dari pasien mulai menjalani pengobatan. Selanjutnya kolom Startselalu bernilai 0 untuk model PWP-GT. Sedangkan Stop menunjukkan lama waktu pasien mengalami rekurensi dihitung dari saat menjalani pengobatan.

  Selanjutnya, kolom Stop memiliki nilai yang didapatkan dari nilai stop

  

time dikurangi nilaistart time. Kolom Usia, Stadium, Terapi dan Jenis Kanker

Serviks merupakan kolom yang berisi variabel Prediktor.

2.6 Perbedaan antara Regresi Cox, Counting Process Approach dan PWP-GT

  1 1 (0,10)

  1 (9,13)

  1 1 (10,15)

  1

  1 (13,28)

  1

  1 (28,31)

  1 PWP-GT (0,9)

  1

  1 1 (0,10)

  1 (0,4)

  1 2 (0,5)

  1

  2 (0,15)

  1

  3 (0,3)

  4

  1

  Perbedaan mendasar antara Regresi Cox, Counting Process Approach, PWP-GT adalah terletak pada waktu survival dan Interval tiap kejadian atau

  

Event . Pada Regresi Cox, waktu survival hanya ada satu waktu saja. Interval

  Interval Event Interval

  kejadian pada Regresi Cox juga hanya ada satu. Sementara untuk Counting

  

Process Approach , waktu yang digunakan ada dua, yakni Start dan Stop. Interval