Model Persamaan Differensial Delay Untuk Infeksi Virus Hepatitis B

MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
TESIS Oleh SUAIBATUL ASLAMIAH 097021072/MT
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011
Universitas Sumatera Utara

MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Sains dalam
Program Studi Magister Matematika pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Sumatera Utara
Oleh SUAIBATUL ASLAMIAH
097021072/MT
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011
Universitas Sumatera Utara

Judul Tesis
Nama Mahasiswa Nomor Pokok Program Studi

: MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
: Suaibatul Aslamiah : 097021072 : Matematika

Menyetujui, Komisi Pembimbing

(Prof. Dr. Tulus, M.Si ) Ketua

(Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si ) Anggota

Ketua Program Studi

Dekan

(Prof. Dr. Herman Mawengkang )

(Dr. Sutarman, M.Sc )

Tanggal lulus : 14 Juni 2011

Universitas Sumatera Utara

Telah diuji pada Tanggal : 14 Juni 2011
PANITIA PENGUJI TESIS Ketua : Prof. Dr. Tulus, M.Si Anggota : 1. Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si

2. Dr. Sutarman, MSc 3. Drs. Marihat Situmorang, M.Kom
Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK
Penyakit hepatitis B adalah penyakit yang disebabkan oleh virus hepatitis B, dapat akut atau kronis. Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang utama, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer (HCC). Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digunakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu berjankitnya infeksi virus Hepatitis B. Dengan menggunakan variabel-variabel x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi, y(t) merupakan jumlah sel yang terinfeksi, e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas. Untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi risiko atau kegagalan hati pada pasien digunakan terapai hepatitis B. Dengan terapi hepatitis menunjukkan penekanan virus dapat dipertahankan bahkan setelah penghentian obat. Kata kunci : Virus hepatitis B, Persamaan differensial delay
i
Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT
Hepatitis B disease is a disease caused by hepatitis B virus, can be acute or chronic. Hepatitis B virus infection (HBV) is a major problem, which can lead to cirrhosis and primary hepatocellular carcinoma (HCC) in an effort to optimize the prevention of B virus infection delay differential equation model is used to delay the acceleration time of an outbreak of hepatitis B virus infection. By using the variables x(t) is the number of unifected cells, y(t) is the number of infected cells, e(t) is the number of exposed cells (ie, cells that have obtained the virus but do not produce new virions) and v(t) is the number of free virions. To prevent the progression of disease and reduce the risk of liver cirrhosis or liver failure theraphy used in patients with hepatitis B. With hepatitis theraphy showed viral suppression can be maintained even after stopping the medicine. Keyword : Hepatitis B virus, Delay differential equation
ii
Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirobbil’alamin segala Puji dan Syukur hanyalah untuk Allah SWT yang telah memberikan Rahmat dan Hidayah-Nya kepada seluruh makhlukNya. Oleh karena RahmatNya pula penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang berjudul: ”Model Persamaan Differensial Delay Untuk Infeksi Virus Hepatitis B”. Tesis ini merupakan persyaratan tugas akhir pada Program Studi Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam ( FMIPA ) Universitas Sumatera Utara. Pada kesempatan yang baik ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada:
Kepala Bappeda Propinsi Sumatera Utara beserta stafnya yang telah memberikan beasiswa kepada penulis.
Bapak Badaruddin Tarigan M.Pd. selaku Kepala SMA Negeri 1 Lubukpakam yang telah memberikan semangat dan izin kepada penulis untuk mengikuti perkuliahan program edukator 2009 .
Dr. Sutarman, M.Sc selaku Dekan Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sumatera Utara.
Prof. Dr. Herman Mawengkang selaku Ketua Program Studi Matematika FMIPA Universitas Sumatera Utara dan selaku pembimbing yang banyak memberikan saran dan masukan kepada penulis sehingga penulisan tesis ini menjadi lebih baik.
Prof. Dr. Tulus, M.Si selaku Ketua Komisi Pembimbing yang banyak memberikan saran dan masukan kepada penulis sehingga penulisan tesis ini menjadi lebih baik.

Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si selaku anggota komisi pembimbing yang juga begitu banyak memberikan saran dan masukan selama penulisan tesis ini sehingga dapat selesai menjadi lebih baik.
Drs. Marihat Situmorang, M.kom dan Dr. Sutarman, M.Sc selaku Pembanding yang juga begitu banyak memberikan saran dan masukan selama penulisan tesis ini sehingga dapat selesai menjadi lebih baik.
iii
Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. Opim Salim, M.Sc, Drs. Marwan Harahap, M.Eng, Drs. Open Darnius, M.Sc, Dr. Saib Suwilo,M.Sc, Dra. Mardiningsih, M.Si, dan Drs. Sawaluddin, MIT selaku staf pengajar pada Program Studi Matematika FMIPA USU atas bimbingan dan motivasinya selama masa perkuliahan. Seluruh Staf Administrasi SPs USU, Ibu Misiani, S.Si, Johannes Sitanggang. Secara pribadi penulis mengucapkan ribuan terima kasih kepada Orangtua penulis M.Dalil ( alm ) dan Hasnah, atas dukungan serta doanya sehingga penulis dapat menyelesaikan studi pada Sekolah Pasca Sarjana Universitas Sumatera Utara. Suami tercinta Boniran yang banyak menghabiskan waktu, tenaga, kesabaran dan memberikan semangat pada penulis hingga dapat menyelesaikan perkuliahan dan penulisan tesis ini. Ananda tercinta Husni Amri Chair, Muammar Chair, Muhammad Faizul Khair, Aulia Chair yang selalu memberikan semangat kepada ibundanya untuk menyelesaikan perkuliahan hingga penulisan tesis ini. Khususnya kepada abang, kakak, adik, saudara dan teman-teman yang turut memberikan dorongan semangat dalam perkuliahan dan penulisan tesis ini hingga selesai. Semoga berkah, rahmat, hidayah dan kesehatan selalu dilimpahkan oleh Allah SWT kepada mereka semua serta membalas semua jasanya Amin. Akhir kata penulis berharap bahwa tulisan ini bermanfaat terutama kepada penulis maupun para pembaca serta semua pihak yang memerlukannya. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tulisan ini sangat jauh dari sempurna. Oleh karena itu kritik dan saran sangat diperlukan untuk perbaikan.
Medan, Juni 2011 Penulis,
Suaibatul Aslamiah
iv
Universitas Sumatera Utara

RIWAYAT HIDUP Suaibatul Aslamiah dilahirkan di Citaman Jernih Kabupaten Serdang Bedagai tanggal 21 Juni 1971 dan merupakan anak ke enam dari Bapak Alm. M.Dalil dan Ibu Hasnah. Menamatkan Sekolah Dasar (SD) Swasta Alwashliyah Perbaungan pada tahun 1985, Sekolah Menengah Pertama (SMP) Negeri 1 Perbaungan pada tahun 1988, Sekolah Menengah Atas (SMA) Negeri 1 Perbaungan pada tahun 2001 jurusan Biologi. Pada tahun 1991 memasuki perguruan tinggi Negeri IKIP Negeri Medan Jurusan Matematika dan memperoleh Gelar Sarjana Muda. Pada tahun 1999 mengikuti beasiswa program PGSM di UNIMED dan memperoleh gelar sarjana (S1) pada tahun 2001. Sejak tahun 1994 Penulis mengajar di Stanawiyah Alwasliyah Perbaungan sampai tahun 1996, di SMA Krakatau Medan dan SMK Sinar Husni Medan dari tahun 1996 sampai 2001. Di MA Alwashliyah Perbaungan dan SMA Negeri 1 Lubuk pakam dari tahun 2001-2007 sebagai honorer. Penulis ditempatkan di SMA Negeri 1 Lubukpakam hingga sampai sekarang. Dan pada tahun 2009 diperkenankan mengikuti pendidikan Program Studi Magister Matematika di Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara dengan program beasiswa dari Bappeda Propinsi Sumatera Utara.
v
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI

Halaman

ABSTRAK ABSTRACT KATA PENGANTAR RIWAYAT HIDUP DAFTAR ISI DAFTAR TABEL DAFTAR GAMBAR

BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang 1.2 Rumusan Masalah 1.3 Tujuan Penelitian 1.4 Kontribusi 1.5 Metode Penelitian
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

i ii iii v vi viii ix
1
1 4 4 4 5
6

BAB 3 LANDASAN TEORI

9

3.1 Infeksi Virus Hepatitis B 3.2 Gejala 3.3 Diagnosis

9 11 13

BAB 4 MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEK-

SI VIRUS HEPATITIS B

16

4.1 Model Matematika untuk Infeksi Virus Hepatitis B (HBV)

16

vi
Universitas Sumatera Utara

4.2 Analisis Model BAB 5 KESIMPULAN DAFTAR PUSTAKA

18 31 33

vii
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL

Nomor

Judul

Halaman

1 Parameter deskripsi, nilai dan dasar untuk Persamaan (4.1)

17

viii
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR

Nomor

Judul

Halaman

1 Solusi dalam persamaan (4.1) dengan kondisi (x(s), e(s), y(s), v(s)) =

(1.2 × 107, 1.8 × 106, 6 × 105, 1.2 × 107), s ∈ [−2, 0]

30

ix
Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK
Penyakit hepatitis B adalah penyakit yang disebabkan oleh virus hepatitis B, dapat akut atau kronis. Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang utama, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer (HCC). Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digunakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu berjankitnya infeksi virus Hepatitis B. Dengan menggunakan variabel-variabel x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi, y(t) merupakan jumlah sel yang terinfeksi, e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas. Untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi risiko atau kegagalan hati pada pasien digunakan terapai hepatitis B. Dengan terapi hepatitis menunjukkan penekanan virus dapat dipertahankan bahkan setelah penghentian obat. Kata kunci : Virus hepatitis B, Persamaan differensial delay
i
Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT
Hepatitis B disease is a disease caused by hepatitis B virus, can be acute or chronic. Hepatitis B virus infection (HBV) is a major problem, which can lead to cirrhosis and primary hepatocellular carcinoma (HCC) in an effort to optimize the prevention of B virus infection delay differential equation model is used to delay the acceleration time of an outbreak of hepatitis B virus infection. By using the variables x(t) is the number of unifected cells, y(t) is the number of infected cells, e(t) is the number of exposed cells (ie, cells that have obtained the virus but do not produce new virions) and v(t) is the number of free virions. To prevent the progression of disease and reduce the risk of liver cirrhosis or liver failure theraphy used in patients with hepatitis B. With hepatitis theraphy showed viral suppression can be maintained even after stopping the medicine. Keyword : Hepatitis B virus, Delay differential equation
ii
Universitas Sumatera Utara

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang
Hepatitis B disebabkan oleh virus Hepatitis B (HBV). HBV ditemukan pada tahun 1966 oleh Dr. Baruch Blumberg berdasarkan identifikasi ”Australia antigen” yang sekarang dikenal sebagai antigen permukaan hepatitis B (HbsAg). Beliau juga berhasil menemukan vaksin hepatitis B dua tahun kemudian, sebagai vaksin pertama dan satu-satunya saat ini yang dapat mencegah keganasan (Lee William, 1997).
Hepatitis B merupakan salah satu penyakit infeksi berbahaya yang dapat dijumpai di seluruh dunia. Diperkirakan lebih dari sepertiga populasi dunia telah terinfeksi HBV. HBV adalah agen prototipe dari famili Hepadnaviridae, suatu virus DNA. Genom HBV merupakan DNA untai ganda dan mempunyai selubung. Serum dari penderita hepatitis B mengandung tiga partikel terpisah, yang paling besar disebut partikel Dane (HBV) yaitu partikel dua lapis yang kompleks dengan diameter 42nm, berisi inti 27 nm yang dikelilingi oleh 7-8 nm lapisan protein virus. Partikel Dane infeksius dan mempunyai kemampuan replikasi.
Partikel berbentuk sferis dengan diameter ± 22 nm, dan partikel berbentuk tubular atau filamentous yang ukuran diameternya sama dengan partikel sferis tetapi panjangnya 10 x partikel sferis. Partikel sferis dan tubular / filamentous sebenarnya adalah komponen - komponen partikel dane tanpa asam nukleat, kemudian sejumlah besar komponen yang tidak terbentuk sempurna ini erakumulasi. Partikbel - partikel ini mengandung antigen permukaan hepatitis B (HbsAg)(Madigan et al, 2003).
Serangan HBV umumnya secara insidental. Gejala dan tanda tanda - klinis sangat bervariasi dari yang ringan sampai berat seperti muntah, sakit perut, sakit sendi, radang sendi dapat juga terjadi. Masa inkubasi penyakit HBV ini 45 - 160 hari. Transmisi melalui darah, air ludah, cairan getah otak, cairan badan lainnya dan alat suntik, alat bedah, plasenta dan lain - lain. Bila seseorang men-
1
Universitas Sumatera Utara

2
dapat infeksi HBV alamiah maka, mula - mula akan diteksi HbsAg yang liternya makin lama (minggu) makin tinggi dan berangsur - angsur menurun sampai tidak terdeteksi.
Angka infeksi HBV yang tinggi di negara - negara industri dan diantara masyarakat di negara non - industri meningkatkan kebutuhan akan vaksin hepatitis B. hepatitis B merupakan salah satu dari enam bentuk hepatitis yang berbeda, dapat berkembang menjadi penyakit hati kronik.
Kanker hati primer sebagai salah satu dari 10 kanker yang paling sering terjadi di dunia saat ini. Oleh karena itu immunisasi terhadap Hepatitis B dibutuhkan untuk kelompok dengan resiko infeksi yang tinggi sesuai dengan pola epidemiologik, faktor sosio - ekonomi, budaya dan kebiasaan seksual serta lingkungan.
Infeksi virus Hepatitis B saat ini mulai merupakan masalah kesehatan masyarakat yang besar serta serius, karena selain manifestasinya sebagai penyakit HBV akut beserta komplikasinya, lebih penting ialah dalam bentuk sebagai pengidap HbsAg kronik, yang dapat merupakan sumber penularan bagi lingkungan. Setiap tahun jumlah pengidap semakin bertambah, karena reservoir HBV yang cukup besar merupakan wadah penularan yang terus - menerus untuk sekitarnya.
Hasil pengobatan Hepatitis B sampai saat ini masih mengecewakan, sebagian akan berlanjut ke taraf sirosis hari dan kanker hati. Vaksin memberikan harapan, tetapi dampaknya bagi masyarakat baru akan terlihat sesudah puluhan tahun kemudian, apalagi dengan biaya vaksinasi yang belum terjangkau oleh sebagian besar masyarakat kita.
Saat ini akupuntur memberikan harapan dalam terapi sebagai salah satu alternatif penanggulangan, karena akupuntur dapat meregulasi immunisasi tubuh baik yang spesifik maupun yang non - spesifik, sehingga akan meningkatkan daya tahan tubuh, termasuk didalamnya terhadap hepatitis B.
Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digunakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu berjankitnya infeksi virus Hepatitis B. Sebagai contoh menggunakan model fenome-
Universitas Sumatera Utara

3

nologis (Nowak et al, 2000) berikut :

x˙ = λ − dx − βvx y˙ = −ay, v˙ = ky − µv

(1.1)

dimana x, y dan v adalah masing- masing jumlah sel - sel hati terinfeksi (rentan)

dan sel-sel hati yang tidak terinfeksi, dan sel yang mengandung virion bebas. sel-sel

hati tidak terinfeksi diasumsikan dihasilkan pada tingkat yang konstan, λ, untuk

menjaga homeostasis jaringan dalam menghadapi pergantian hepatosit, dijelaskan

oleh dx istilah linear, dimana d adalah tingkat kematian per-kapita. Sebuah hati

yang sehat menjaga λ/d sel sebagai titik homeostatis yang ditetapkan. Namun,

selama infeksi, sehat (tidak terinfeksi) sel-sel hati diasumsikan untuk menjadi ter-

infeksi pada tingkat vxβ, dimana β adalah tingkat aksi massa konstan menggam-

barkan proses infeksi. sel-sel hati terinfeksi yang dibunuh oleh sel-sel kekebalan di

tingkat ay dan menghasilkan virion gratis di ky tingkat, di mana k adalah kon-

stan. virion Free dibersihkan oleh mekanisme limfatik dan lainnya di tingkat µv,

di mana µ adalah konstanta. Selain digunakan untuk menjelaskan dinamika HBV,

model ini dan berbagai ekstensi itu telah digunakan untuk menggambarkan dalam

dinamika host HIV (Perelson et al,1993), (Perelson et al, 1999). Memang, umum

yang membuatnya sama berlaku untuk dasarnya virus parasitizing spesies verte-

brata.

Jumlah infeksi reproduksi dasar Persamaan (1.1)

Ro˙

=

λβk adv

(1.2)

Ini sangat mudah untuk menunjukkan bahwa jika Ro˙ < 1, maka kesetimbangan

bebas penyakit secara global stabil, dan jika Ro˙ > 1 keseimbangan endemik ada

(Leenheer et al 2003). Selanjutnya, Ro˙ dalam Persamaan (1.2) adalah sebanding

dengan ukuran pasien hati λ/d, yang menunjukkan bahwa orang dengan hati yang

lebih besar (misalnya, orang dewasa) lebih mungkin terinfeksi dari individu dengan

organ yang lebih kecil (misalnya, anak-anak). Implikasi ini sangat dipertanyakan

atas dasar biologis (Min et al, 2007). Memang, seperti yang di tunjukkan se-

lanjutnya, implikasi ini hanyalah sebuah contoh penggunaan fungsi kejadian aksi

massa, yang sering tidak sesuai dengan dinamika infeksi melibatkan sejumlah be-

sar host - dalam konteks ini, sel - dan ketika jumlah sel bervariasi. Demonstrasi

ini adalah salah satu dari dua tujuan utama. Tujuan kedua adalah untuk mem-

pelajari bagaimana keterlambatan dalam produksi virus, dijelaskan sebelumnya,

Universitas Sumatera Utara

4
dinamika mempengaruhi infeksi HBV. Model populasi yang lebih umum (Gourley et al, 2004), ( Kuang,1993).
Semua proses diatas membutuhkan waktu untuk menyelesaikannya. Sedangkan proses fisik seperti percepatan dan perlambatan tidak mungkin memerlukan banyak waktu dibandingkan dengan waktu yang diperlukan.Saat- saat proses sering disebut menunda dan model yang yang memasukkan penundaan tersebut disebut Model Persamaan Differensial Penundaan (DDE). Dalam persamaan differensial penundaan mengungkapkan bahwa DDE mampu menghasilkan dinamika yang kaya dan masuk akal dengan nilai parameter yang realistis. Dinamika kompleks yang sering dialami dan dihasilkan oleh model DDE dirumuskan dengan baik (Kuang, 1993).
Aplikasi persamaan differensial delay selain dibidang kedokteran ada juga pada bidang biologi, teori kontrol, model iklim, kepadatan berbagai partikel misalnya bakteri, bahan kimia, hewan dan sebagainya yang tergantung pada tingkat ukuran sel.
Adapun hubungan antara Virus Hepatitis B dengan persamaan Differensial Delay adalah dengan di differensialkan variabel-variabel dalam infeksi virus maka jumlah sel yang terkena virus akan berubah dan banyaknya orang yang terkena penyakit juga akan berubah.
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan permasalahan dalam tesis ini adalah bagaimana memperoleh model persamaan differensial delay untuk infeksi virus hepatitis B
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah menentukan model persamaan differensial delay untuk infeksi virus hepatitis B.
1.4 Kontribusi
Kontribusi dari penelitian ini adalah untuk membantu bidang kesehatan
Universitas Sumatera Utara

5 dalam mencari penyelesaian pengendalian virus serta mencegah viral dan inveksi baru. 1.5 Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan dengan metode tinjauan pustaka, Adapun langkah - langkah yang akan dilakukan adalah:
1. Mengumpulkan jurnal - jurnal, buku atau dari penelitian sejenis yang pernah dilakukan sebelumnya.
2. Menyajikan secara matematis pemodelan virus hepatitis B 3. Menjelaskan analisis masalah optimasi 4. Menjelaskan metode numerik dan hasil simulasi yang sesuai 5. Menarik kesimpulan dan saran
Universitas Sumatera Utara

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
Seorang pasien terinfeksi secara kronis khas HBV memiliki beban total serum sekitar 2 × 1011 untuk 3 × 1012 virion (Murray et al, 2006), (Nowak et al, 1996). Hati manusia rata - rata memiliki sekitar jumlah sel yang sama (dengan asumsi massa hati sekitar 1,5 kg). Angka-angka besar menunjukkan bahwa model HBV lebih masuk akal harus menggunakan fungsi standar kejadian, bukan kejadian aksi massa yang digunakan dalam persamaan (2.1).
Selain itu periode inkubasi 45 - 180 hari, dan penundaan pelepasan virus yang disebutkan keduanya menunjukkan bahwa penundaan produksi virus secara signifikan dapat berdampak dinamika infeksi dan karenanya harus secara eksplisit di modelkan. Oleh karena itu pemodelan matematika virus hepatitis B (HBV) menggunakan model yang berisi variabel, yaitu : x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi, y(t) merupakan jumlah sel yang terinfeksi, e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas.
Dari asumsi itu sel-sel yang tidak terinfeksi terpapar memiliki tingkat kematian yang sama, menyiratkan asumsi biologi bahwa sel-sel saat ini tidak menampilkan antigen virus untuk CTLs. Rosenberg, et al (2000) mengemukakan model untuk infeksi virus hepatitis B (HBV) diberbagai faktor telah dipertimbangkan dalam pemodelan infeksi virus hepatitis B (HBV) sebagai salah satu yang biasanya harus memilih sebuah bagian penting dari banyak kemungkinan kompartemen biologis dan interaksi.
Untuk model data melalui periode waktu yang lebih lama dan membuat prediksi tentang hasil jangka panjang, model matematis nonlinear diperlukan. Di samping penyederhanaan realistis asumsi yang membuat sulit bagi model linier secara akurat menggambarkan jangka panjang infeksi virus hepatitis B (HBV) dinamika, faktor - faktor yang dapat memainkan peran penting dalam hasil penyakit dinamis dalam model linier. Produksi Viral oleh sel - sel terinfeksi virus hepatitis B (HBV) tergantung pada ”usia” (misalnya, waktu sejak terinfeksi) dari sel yang
6
Universitas Sumatera Utara

7
terinfeksi dan ada beberapa aspek biologis yang berbeda pada usia ketergantungan.
Parameter lainnya adalah sama seperti pada model virus dasar (1). Nilai parameter yang tepat dari model yang sangat sulit. untuk mendapatkan HBV, karenanya hanya menginfeksi manusia dan sipanse . Dengan menggunakan model terstruktur-umur sebagai berikut :

Y (t, α) menunjukkan kepadatan sel pada waktu t yang terinfeksi unit waktu α sebelum t (yaitu, sel - sel usia α penyakit). Sehingga :

y(t) = Y (t, τ ) − ay(t),

Karena Y (t, τ ) adalah tingkat dimana sel - sel bergerak dari terkena kelas yang terinfeksi, karena membutuhkan unit waktu τ untuk infeksi dalam sel yang diberikan. Y (t, τ ) harus ditemukan, karena perkapita laju kematian untuk kelas yang terkena konstanta (d) adalah tepat untuk mengasumsikan bahwa Y (t, α) memenuhi von Foerster usia terstruktur model McKendrick.

Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digunakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu berjankitnya infeksi virus Hepatitis B. Sebagai contoh menggunakan model fenomenologis (Nowak et al, 2000) berikut :

x˙ = λ − dx − βvx y˙ = −ay, v˙ = ky − µv

(2.1)

dimana x, y dan v adalah jumlah terinfeksi (rentan) sel-sel hati dan sel-sel hati yang terinfeksi virion bebas, masing-masing. sel-sel hati tidak terinfeksi diasumsikan dihasilkan pada tingkat yang konstan, λ, untuk menjaga homeostasis jaringan dalam menghadapi pergantian hepatosit, dijelaskan oleh dx istilah linear, dimana d adalah tingkat kematian per-kapita. Sebuah hati yang sehat menjaga λ/d sel sebagai titik homeostatis yang ditetapkan. Namun, selama infeksi, sehat (tidak terinfeksi) sel-sel hati diasumsikan untuk menjadi terinfeksi pada tingkat vxβ, dimana β adalah tingkat aksi massa konstan menggambarkan proses infeksi. sel-sel hati terinfeksi yang dibunuh oleh sel-sel kekebalan di tingkat ay dan menghasilkan virion gratis di ky tingkat, di mana k adalah konstan. virion Free dibersihkan oleh

Universitas Sumatera Utara

8 mekanisme limfatik dan lainnya di tingkat µ, v, di mana µ adalah konstanta. Selain digunakan untuk menjelaskan dinamika HBV, model ini dan berbagai ekstensi itu telah digunakan untuk menggambarkan dalam dinamika host HIV (Perelson et al, 1993), (Perelson et al, 1999).
Universitas Sumatera Utara

BAB 3 LANDASAN TEORI
3.1 Infeksi Virus Hepatitis B
Virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV) merupakan faktor etiologi yang paling penting dari HCC, dihitung lebih dari 70 % kasus diseluruh dunia. Peran HBV dalam formasi tumor tampaknya menjadi kompleks dan mungkin melibatkan baik mekanisme langsung dan tak langsung. Integrasi HBV DNA kedalam genom inang terjadi pada langkah awal dari ekspansi tumor klonal, dan telah ditunjukkan untuk mendorong mutagenesis insersional langsung terkait kanker gen beragam dalam sejumlah kasus. Peradangan kronis hati dan regenerasi hati yang disebabkan oleh respon imun selular dapat mendukung akumulasi perubahan genetik pada hepatosit yang terinfeksi (Cougot et al, 2005).
Pengobatan kronis virus hepatitis B (HBV) infeksi dengan lamivudine inhibitor reverse transcriptase menyebabkan penurunan cepat dalam viremia plasma dan menyediakan perkiraan untuk konstanta kinetika penting replikasi HBV. Pasien yang terinfeksi terus- menerus, partikel HBV akan dibersihkan dari plasma dengan waktu paruh sekitar 1,0 hari, yang berarti omset harian 50 % dari populasi virus bebas. Meskipun sel yang terinfeksi tidak memiliki pengukuran , dapat diperkirakan tingkat pergantian sel - sel ini ada dua cara : yaitu dengan membandingkan tingkat produksi virus sebelum dan sesudah terapi atau dari penurunan antigen hepatitis B selama pengobatan (Nowak et al, 1996).
Virus hepatitis B (HBV) menyebabkan penyakit hati akut dan kronis necroinflammatory dan Carsinoma Hepatoselluler (HCC). Sebagian besar luka hati yang terkait dengan infeksi ini mencerminkan respon imun. Sedangkan respon kekebalan tubuh bawaan mungkin tidak memberikan kontribusi signifikan terhadap patogenesis penyakit hati atau clearance virus, respons virus adptif, khususnya limfosit T sitotoksik (CTL) respon, kontribusi untuk keduanya.
Virus hepatitis B juga menyebabkan infeksi transient dan kronis hati. Infeksi transien memakan waktu beberapa bulan, dan sering infeksi kronis seumur
9
Universitas Sumatera Utara

10
hidup. Infeksi kronis dapat menyebabkan gagal hati dengan sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Studi tentang bagaimana respon imun menyebabkan infeksi transien berkepanjangan dengan viremia tinggi dan infeksi seumur hidup dengan peradangan berkelanjutan. Peran virus dalam kanker hati masih sulit dipahami (Seeger et al, 2000).
Diseluruh dunia, virus hepatitis B (HBV) adalah yang paling umum di antara virus hepatitis lain yang menyebabkn infeksi kronis hati pada manusia,dan itu merupakan masalah kesehatan masyarakat global. Hepatitis kronis yang disebabakan oleh HBV merupakan penyebab utama dari karsinoma hepatocellular di seluruh dunia (HCC), dan tetap karena itu masalah kesehatan masyarakat. Fakta ini terkait dengan kedua terjadinya infeksi baru. Hepatitis B dan semua komplikasi yang dihasilkan dari itu, dan komplikasinya, secara global dapat di cegah dengan vaksinasi hepatitis B, dan karena itu eliminasi transmisi HBV dan infeksi akut dan kronis baru adalah tujuan yang layak (Lavanchy, 2005).
Setengah virion kehidupan virus hepatitis B (HBV) saat ini diperkirakan sekitar 1 hari. Perkiraan ini telah diperoleh dari percobaan gangguan obat dengan inhibotor reverse transcriptase.
Namun, analisis tersebut eksprimen belum mempertimbangkan ekspor virion di hasilkan dari preformed capsds HBV DNA yang mengandung sel yang terinfeksi. Data dari 3 simpanse yang terinfeksi akut menunjukkan bahwa ada sekitar 10 kali lipat lebih total intraselluler HBV DNA dari HBV DNA dalam darah, dan karenanya paruh virion untuk simpanse selama infeksi akut adalah 10 kali lipat lebih pendek 3,8 jam dari setengah hidup yang terkait dengan ekspor total HBV DNA intraselluler.
Model simulasi matematika menduplikasi dinamika virus diamati dalam percobaan perturbasi obat yang menyarankan paruh waktu yang paling 4,4 jam untuk virion HBV pada manusia yang terinfeksi kronis, jauh lebih pendek dari perkiraan saat ini, tetapi konsisten dengan kehidupan setengah dari virion untuk virus hepatitis C dan HIV. Ini menunjukkan lebih cepat dari HBV dalam darah menunjukkan tingkat replikasi sejalan lebih tinggi dan resiko mutasi terhadap terapi antivirus hepatitis B. Obat-obatan yang digunakan dalam perhitungan HBV adalah inhibitor
Universitas Sumatera Utara

11
reverse seperti lamivudine dan adefovir dipivoxil, yang menyediakan satu blok parsial dalam pematangan capsids mengandung HBV RNA yang mengandung HBV DNA intaselluler.
Namun obat ini tidak menghambat ekspor virion yang dihasilkan dari preformed capsids intraselluler HBV DNA yang mengandung kompeten untuk balutan. Oleh karena itu, dinamika virus dalam darah setelah setelah diketahui melibatkan 2 proses yaitu : ekspor yang baru diselimuti intraselluler HBV DNA yang mengandung capsids untuk mengisi tempat virion dan membersihkan darah dari virus. Ini dapat menimbulkan kemungkinan bahwa tingkat peluruhan virus dalam darah mungkin tidak mewakili clearance lambat, tetapi lebih lambat tingkat ekspor dengan tingkat clearance lebih cepat tersembunyi di bawah ini. Setengah lebih pendek hidup untuk HBV memiliki implikasi signifikan untuk risiko individu kronis terinfeksi kebal terhadap terapi antivirus (Murray et al, 2006).
Tujuan utama terapi hepatitis B kronis adalah untuk mengurangi dan mempertahankan penindasan virus hepatitis B replikasi ke tingkat terendah. Tujuan penekanan virus adalah untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi (menghilangkan) risiko atau kegagalan hati perkembangan hepatocelluler carsinoma (HCC) pada pasien. Kehilangan HbsAg adalah satu - satunya mutlak titik akhir terapi HbeAg - positif dan HbeAg - negatif penyakit kronis. Sebuah tujuan terapi antivirus HBeAg pasien positif adalah hilangnya HBeAg dan pengembangan anti HBeAg yang disebut serokonversi. Serokonversi HBeAg ini jarang terjadi, meskipun meningkat dengan tingkat terapi antivirus yang berkepanjangan. Serokonversi HBeAg menunjukan bahwa antivirus terapi dapat dihentikan setelah periode konsolidasi , dan bahwa penekanan virus dapat dipertahankan bahkan setelah penghentian pengobatan. Pada sebagian besar pasien dengan HBeAg positif serokonversi HBeAg tidak terjadi dan dengan demikian bertahun tahun terapi diperlukan. Terapi untuk pasien HBeAg negatif lebih sulit untuk menilai karena serokonversi tidak dapat digunakan sebagai titik akhir.
3.2 Gejala
Secara umum, gejala hepatitis B akut adalah sama untuk semua virus hepatitis akut. Biasanya gejala pertama adalah hilangnya nafsu makan (disebut
Universitas Sumatera Utara

12
anoreksia), diikuti dengan mual, dan kemudian mungkin muntah - muntah. Pada beberapa orang gejala ini bisa serius, selama beberapa minggu dan memerlukan perawatan medis. Pada pasien dengan sirosis lanjut, hati mulai gagal.Ini adalah kondisi yang mengancam kehidupan. Beberapa komplikasi terjadi pada sirosis tingkat lanjut. Kebingungan dan bahkan koma (ensefalopati) hasil dari ketidakmampuan hati untuk mendetoksifikasi zat-zat beracun tertentu. Peningkatan tekanan dalam pembuluh darah hati (hipertensi portal) menyebabkan cairan untuk membangun di dalam rongga perut (asites) dan dapat berakibat pada pembuluh darah membesar dalam tabung menelan (esophageal varises) yang mudah robek dan dapat menyebabkan pendarahan besar.
Hipertensi portal juga dapat menyebabkan gagal ginjal atau pembesaran limpa yang mengakibatkan penurunan sel darah dan perkembangan anemia, peningkatan risiko infeksi dan pendarahan. Dalam lanjutan sirosis, kegagalan hati juga mengakibatkan penurunan produksi faktor pembekuan. Hal ini menyebabkan kelainan pada pembekuan darah dan kadang - kadang spontan berdarah. Pasien dengan sirosis maju sering mengalami sakit kuning karena hati yang rusak tidak dapat menghilangkan senyawa berwarna kuning, yang disebut bilirubin.
Sakit kuning, yang merupakan kimia akumulasi bilirubin dalam jaringan tubuh, mungkin lain gejala. Ini muncul sebagai pewarna kuning pada kulit dan putih disekitar mata. Walaupun ini adalah yang paling dikenali gejala virus hepatitis, sakit kuning hanya berkembang sekitar 30 % orang dengan hepatitis B, sebagian besar orang dengan hepatitis B akut akan tidak punya penyakit kuning. Bahkan tidak jarang untuk orang dengan hepatitis B akut tidak memiliki gejala. Orang - orang ini dikatakan asimtomatik dan mungkin bahkan tidak menyadari infeksi mereka. Cara yang paling umum penyebaran virus hepatitis B adalah dengan hubungan sex atau sangat akrab kontak dengan seseorang yang terinfeksi, berbagi jarum suntik dengan orang yang terinfeksi, dan proses ke disebut prinatal transmisi, sangat umum sehingga pejabat kesehatan masyarakat mulai rutin merekomondasikan vaksinasi hepatitis B masa kanak - kanak. Pasien dengan hepatitis B kronis berisiko mengembangkan kanker hati.
Cara di mana kanker berkembang tidak sepenuhnya dipahami. Gejala kanker hati yang spesifik. Pasien mungkin tidak memiliki gejala, atau mereka mungkin
Universitas Sumatera Utara

13
mengalami sakit perut dan bengkak, pembesaran hati, penurunan berat badan, dan demam. abat kesehatan masyarakat mulai rutin merekomondasikan vaksinasi hepatitis B masa kanak kanak.
Virus hepatitis B dan kanker hati primer (hepatocellular carcinoma) pasien dengan hepatitis B kronis berisiko mengembangkan kanker hati. Cara di mana kanker berkembang tidak sepenuhnya dipahami. Gejala kanker hati yang spesifik. Pasien mungkin tidak memiliki gejala, atau mereka mungkin mengalami sakit perut dan bengkak, pembesaran hati, penurunan berat badan, dan demam.
Hati adalah organ vital yang memiliki banyak fungsi. Ini termasuk peran dalam sistem kekebalan, faktor-faktor pembekuan produksi, memproduksi empedu untuk pencernaan, dan zat-zat beracun dll. Pasien dengan hepatitis B kronis mengalami gejala sebanding dengan tingkat kelainan pada fungsi-fungsi ini. Tandatanda dan gejala hepatitis B kronis sangat bervariasi tergantung pada tingkat keparahan kerusakan hati. Mereka berkisar dari yang relatif sedikit dan tanda - tanda dan gejala ringan untuk tanda - tanda dan gejala penyakit hati yang parah seperti sirosis atau gagal hati.
3.3 Diagnosis
Virus hepatitis B paling mudah ditularkan melalui cairan tubuh yang terinfeksi masuk ke dalam kontak dengan selaput lendir atau darah. Cairan tubuh yang paling sering diidentifikasi sebagai infeksi adalah darah, air liur, air mani dan cairan vagina.
Kekebalan tubuh respon terhadap virus biasanya sangat efektif karena kebanyakan orang akan benar - benar menyingkirkan virus. Tergantung pada seberapa kuat respon imun ini, dan tingkat infeksi, kita bahkan tidak sadar bahwa kita adalah sakit. Hepatitis B tidak menyebar melalui makanan, air, atau kontak biasa.
Individu yang mengembangkan kekebalan yang kuat terhadap infeksi lebih mungkin untuk menghilangkan virus dan sembuh. Namun, juga lebih mungkin untuk mengembangkan hati yang lebih berat dan gejala cedera akibat respon imun yang kuat yang sedang mencoba untuk menghilangkan virus. Pada individu yang terinfeksi, virus dapat ditemukan dalam darah, air mani, vagina, air susu ibu, dan
Universitas Sumatera Utara

14

air liur. Hepatitis B tidak menyebar melalui makanan, air, atau kontak biasa. Di Amerika Serikat, hubungan seksual merupakan cara paling umum transmisi, diikuti dengan menggunakan jarum suntik terkontaminasi narkoba, tato, tindik, atau akupuntur. Selain itu, hepatitis B dapat ditularkan melalui berbagi sikat gigi dan pisau cukur terkontaminasi dengan cairan atau darah yang terinfeksi.

Kekebalan tubuh respon adalah faktor penentu utama dari hasil di hepatitis akut B. Individu yang mengembangkan kekebalan yang kuat terhadap infeksi lebih mungkin untuk menghilangkan virus dan sembuh. Untuk mencegah terjadinya infeksi pada individu setelah terjadi kontak dengan HBV diberikan gabungan immunisasi aktif menggunakan vaksin.

Semua proses diatas membutuhkan waktu untuk menyelesaikannya. Saat - saat proses sering disebut menunda dan model yang memasukkan penundaan tersebut disebut Model Persamaan Differensial Penundaan (DDE). DDE adalah persamaan differensial dimana turunan dari beberapa fungsi diketahui dan tergantung pada nilai - nilai fungsi sebelumnya.

Selanjutnya, mempresentasikan hasil pada stabilitas global bebas equilibrium

(x, e, y, v) = (λ/d, 0, 0, 0) dari persamaan (4.1). Sebuah linearisasi pada equilibrium

virus bebas dan pengalaman yang bersifat stabilitas yang lengkap dengan ekspresi

untuk jumlah infeksi reproduksi dasar R persamaan (4.1), yang ternyata diberikan

oleh

R0

=

β k e−dτ aµ

(3.1)

Analisis linear ini secara efektif bagian dari bukti teorema berikutnya, di mana argumen yang di gunakan sebagai perbandingan untuk menunjukkan bahwa komponen y dan v solusi persamaan (4.1) pada bab 4 dibatasi oleh solusi dari linierisasi dari persamaan y dan v. perhatikan bahwa R0 tidak lagi sebanding dengan bebas keseimbangan nilai penyakit x(= λ/d)).

Teorema 3.3.1 Jika R0 < 1, dimana R0 diberikan oleh persamaan (3.1), maka equilibrium virus bebas (x, e, y, v) = (λ/d, 0, 0, 0) dalam persamaan (4.1) adalah stabil asimtotik global untuk data awal memenuhi persamaan (4.5).

Universitas Sumatera Utara

15 Bukti: Hasil pembuktian melalui perbandingan argumen. Hal ini cukup untuk menunjukkan bahwa (y(t), v(t)) → (0, 0), untuk kemudian jelas dari persamaan x dan e dalam persamaan (4.1) bahwa e(t) → 0 dan x(t) → λ/d.
Universitas Sumatera Utara

BAB 4
MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B

4.1 Model Matematika untuk Infeksi Virus Hepatitis B (HBV)

Berdasarkan penelitian yang dilakukan dan mempertimbangkan model matematis sederhana untuk infeksi virus hepatitis B yang rumusnya telah ditunjukan sebelumnya maka pada bagian ini, disajikan model matematis untuk infeksi virus hepatitis B. Model untuk infeksi virus hepatitis B ditunjukkan dengan persamaan differensial delay.

x(t)

=

λ

−

dx(t)

−

βv(t)x(t) x(t) + y(t) + e(t)

e(t)

=

−de(t)

+

βv(t)x(t) x(t) + y(t) + e(t)

−

x(t

βe−dτ v(t − τ )x(t − τ ) − τ ) + y(t − τ ) + e(t −

τ)

y(t)

=

βe−dτ v(t − τ )x(t − τ ) x(t − τ ) + y(t − τ ) + e(t −

τ)

−

ay

v(t) = ky(t) − µv(t)

(4.1)

Dengan variabel x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi, y(t) merupakan jumlah sel virus yang terinfeksi, e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel sel yang telah memperoleh virus, tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas. Sel-sel yang tidak terinfeksi terpapar memiliki tingkat kematian yang sama, menyiratkan asumsi biologi bahwa sel yang tidak terkena virus tidak menampilkan antigen virus untuk CTLs.

Sistem persamaan differensial (4.1) pada dasarnya diperoleh dari laju perubahan dari jumlah sel yang tidak terinfeksi (x(t)), jumlah sel virus terinfeksi (y(t)), jumlah sel terpapar (e(t)) dan jumlah virus bebas (v(t)).

16
Universitas Sumatera Utara

17

Tabel 1 Parameter deskripsi, nilai dan dasar untuk Persamaan (4.1)

Parameter Deskripsi λ Laju produksi sel hati d Angka kematian sel hati β Tingkat infeksi maksimum τ Waktu tunda untuk produksi virion a Angka kematian sel hati yang terinfeksi k Virion laju produksi µ Virion angka kematian
(Min et al, 2008)

Nilai 1.3 × 10−5 − 7.3 × 105 Hari/ml
1.1 × 10−2 Hari/ml 9.8 × 10−5 Hari/ml
1-2 Hari 0.011-0.11/Hari
29-376/Hari 0.67/Hari

Sehingga untuk mendapatkan HBV yang hanya menginfeksi manusia dan simpanse dan tidak ada yang baik dalam persamaan in vitro. Beberapa nilai parameter khas dari literatur disajikan pada tabel 1. Istilah dalam persamaan (4.1) mewakili antara tingkat transfer dan kelas yang terkena infeksi dan di perketat sehingga diperoleh persamaan dengan menggunakan pendekatan umur tersetruktur. Ambil Y (t, α) dengan catatan Y (t, α) menunjukkan kepadatan sel yang terinfeksi pada waktu t bahwa ada yang terinfeksi unit waktu α sebelum t (yaitu, sel - sel usia α penyakit). Sehingga di peroleh :
y(t) = Y (t, τ ) − ay(t)

Karena Y (t, τ ) adalah tingkat di mana sel-sel bergerak dari kelas yang terkena

infeksi, karena membutuhkan waktu τ unit untuk infeksi yang matang dalam sel

yang di berikan. Sehingga diperlukan Y (t, τ ). Karena laju kematian per kapita

untuk kelas yang terkena konstan (d), adalah tepat untuk mengasumsikan bahwa

Y (t, α) memenuhi persaman usia terstruktur The Mc Kendrick- von Foerster,

∂Y (t, α) ∂t

+

∂Y (t, α) dα

=

−dY

(t, α), 0

<

α

<

τ

(4.2)

Tergantung untuk keadaan

y(t, 0)

=

βv(t)x(t) x(t) + y(τ ) + e(t)

(4.3)

Karena Y (t, 0) adalah tingkat dimana infeksi baru muncul.

Tentukan Y ξ(α) = Y (α + ξ, α).

Menggunakan persamaan (4.2) di peroleh bahwa Y ξ(α) memenuhi dY ξ(α)/dα =

−dY ξ(α). Dengan demikian

Y

ξ(α)

=

Y

ξ (0)e−dα

=

βe−dαv(ξ)x(ξ) x(ξ) + y(ξ) + e(ξ)

Universitas Sumatera Utara

18

Dimana α = τ dan ξ = t − τ menghasilkan

Y

(t, τ )

=

x(t

βe−dτ v(t − τ )x(t − τ ) − τ ) + y(t − τ ) + e(t −

τ)

Penyelesaian derivasi. Tepatnya, penurunan di atas berlaku hanya untuk t > τ , tapi harus di asumsikan bahwa pada persamaan (4.1) berlaku untuk semua t > 0 dengan data standart awal pada interval [−τ, 0].

4.2 Analisis Model

Perhatikan bahwa persamaan differensial untuk e(t) memiliki solusi implicit

t

e(t) = β

e−d(t−s)v(s)x(s) x(s) + y(s) + e(s)

ds,

t−τ

Yang merupakan total akumulasi sel yang terpapar.

(4.4)

Data awal untuk persamaan (4.1) memiliki bentuk

x(s) = x0(s) ≥ 0, y(s) = y0(s) ≥ 0, v(s) = v0(s) ≥ 0, s ∈ [−τ, 0] (4.5)

0

e0(0) = β

edsv0(s)x0(s) x0(s) + y0(s) + e0(s)

ds,

−τ

Dimana x(s), y(s), dan v(s) dibuat sebagai fungsi awal. Data awal untuk e vari-

abel memiliki hubungan dengan variabel-variabel lain seperti untuk mmemenuhi

persamaan (4.5) yang secara efektif merupakan kendala terpisahkan pada fungsi

e0 : [−τ, 0] → R. Jika kendala itu tidak puas solusi positif tidak dapat di perta-

hankan,meskipun pengaruh e salah pada dinamika hanya akan bersifat sementara.

Model populasi Stage- terstruktur umumnya memiliki kendala seperti pada data

awal.

Proposisi 4.1 Setiap komponen dalam sistem persamaan (4.1), di kenakan untuk persamaan (4.5), non - negatif untuk semua t > 0.

Bukti : Jika x adalah untuk kehilangan non- negatif, harus ada waktu dimana x = 0 dengan x ≤ 0. Namun, hal ini jelas tidak mungkin diberikan persamaan

Universitas Sumatera Utara

19

untuk x dalam persamaan (4.1). Bahkan, x(t) > 0 untuk semua t > 0. Nonnegatif dalam y, v dan e akan ditampilkan berikutnya, dengan menggunakan metode langkah. Pada interval t ∈ (0, τ ], y ≥ ay, sehingga y(t) ≥ 0 pada interval sebagai sebuah argument standart. Hal ini berarti bahwa v(t) ≥ −µv pada (0, τ ], sehingga v(t) ≥ 0 dalam interval ini. Sekarang anggap bahwa e(t) kehilangan non negatif pada suatu waktu t∗ ∈ (0, τ ]. Kemudian, e(t∗) = 0 dan, karena x(t) sangat positif, ekspresi persamaan (4.4) menunjukkan bahwa v(t) ≡ 0 dalam [t∗ − τ, t∗]. V dalam persamaan (4.1) menunjukkan bahwa y(t) ≡ 0 pada [t∗ − τ, t∗]. Sekarang, satu-satunya cara bahwa y dan v dapat teridentik nol pada interval dari τ yang panjang, jika semuanya tetap identik nol untuk semua waktu berikutnya, y dan v sebagaipersamaan yang menunjukkan dalam sistem (4.1). Jadi ,untuk solusi nontrivial, e(t) > 0 pada (0, τ ].

Argumen ini sekarang dapat di ulang untuk menyimpulkan non - negatif y , v dan e pada interval t ∈ (τ, 2τ ] dan kemudian pada interval yang berurutan t ∈ (nτ, (n + 1)τ ], n = 2, 3, . . . untuk semua waktu yang positif.

Selanjutnya, mempresentasikan hasil pada stabilitas global bebas equilibrium

(x, e, y, v) = (λ/d, 0, 0, 0) dari persamaan (4.1). Sebuah linearisasi pada equilibrium

virus bebas dan pengalaman yang bersifat stabilitas yang lengkap dengan ekspresi

untuk jumlah infeksi reproduksi dasar R persamaan (4.1), yang ternyata diberikan

oleh

R0

=

β k e−dτ aµ

(4.6)

Analisis linear ini secara efektif bagian dari bukti teorema berikutnya, di mana argumen yang di gunakan sebagai perbandingan untuk menunjukkan bahwa komponen y dan v solusi persamaan (4.1) dibatasi oleh solusi dari linierisasi dari persamaan y dan v. perhatikan bahwa R0 tidak lagi sebanding dengan bebas keseimbangan nilai penyakit x(= λ/d). Dari solusi yang positif, jelas bahwa y dan v memenuhi ketidaksamaan differensial

y(t) ≤ βe−dτ v(t − τ ) − ay(t), v(t) = ky(t) − µv(t).

(4.7)

Sistem ketidaksamaan differensial memiliki sifat yang signifikan tertentu: pertama ruas kanan sebagai fungsi dari variabel tertunda (t − τ ) dan ruas kanan yang

Universitas Sumatera Utara

20

kedua meningkat sehubungan dengan y(t). Ini tepat memberikan sistem struktur quasi - monoton dan Theorema 5.1.1 dalam halaman 78 (Smith,1995), berlaku bahwa (y(t), v(t)) dibatasi oleh solusi dari sistem persamaan differensial yang sesuai diperoleh dengan mengganti ≤ oleh = di persamaan (4.7) dan subjek pada data awal untuk y dan v dalam persamaan (4.5). Solusi ini juga akan ditunjukkan oleh (y(t), v(t)), dan tentu saja sudah cukup untuk menunjukkan bahwa akan cenderung nol sebagai t → ∞. Menjadikan linear, sistem persamaan differensial yang sesuai terkait dengan persamaan (4.7) dan dapat di analisis melalui persamaan karakteristik.
(σ + α)(σ + µ) = βke−dτ e−στ
Dan Theorema 5.5.1 dalam halaman 92 (Smith,1995) menunjukkan bahwa itu cukup untuk mempertimbangkan akar yang nyata persamaan karakteristik (ada akar yang rumit akan bagian nyata lebih kecil dari akar real yang terbesar). Kemudian argumen grafis sederhana akan menunjukkan bahwa jika R0 < 1 maka akar sesungguhnya semuanya negatif, sehingga (y(t), v(t)) → (0, 0) dengan t → ∞. Ini pembuktian yang komplit. 4.3. Simulasi numerik

Untuk menyederhanakan persamaan (4.1) diikuti oleh dua pengamatan. Pertama, v variabel (partikel virus) yang berkembang pada skala waktu jauh lebih cepat dari pada sel hati yang dilakukan, sehingga memuaskan asumsi-quasi negara dapat diterapkan untuk v; i, e, untuk sebuah pendekatan yang baik, v = ky/µ. Kedua, waktu tunda yang terkait dengan produksi virus ada diurutan satu ataun dua hari (Murray et al, 2006) jauh lebih pendek daripada harapan hidup seorang hepatosit khas, dimana (4.4) - (4.10) bulan atau lebih. Hal ini membuat e jauh lebih kecil dari x dan y. Oleh karena itu, e dapat dihilangkan dari penyebut dari istilah infeksi. Berdasarkan asumsi tersebut persamaan (4.1) dapat diganti oleh persamaan sederhana

x(t) = −dx(t) − µβ(xk(yt()t+)xy(t()t),

e(t)

=

−de(t)

+

βky(t)x(t) µ(x(t) + y(t)

−

βke−dτ y(t

−

τ )x(t

−

τ )µ(x(t

−

τ)

+

y(t

−

τ ),

y(t)

=

βke−dτ y(t − τ )x(t − τ ) µ(x(t − τ ) + y(t − τ )

−

ay(t)

(4.8)

Universitas Sumatera Utara

21

Perhatikan bahwa dalam persamaan sederhana x dan y tidak melibatkan e dan membentuk subsistem tertutup dari dua persamaan. Mekanis dari persamaan (4.8) adalah mirip dengan model sel ke model sel yang terinfeksi virus HIV(Culshaw et al, 2003). Infeksi reproduksi dasar nomor R0 untuk model yang disederhanakan sama dengan yang digunakan dalam theorema 3.2 , bahwa solusi ini lebih sederhana lagi pendekatan negara yang bebas virus jika R0 < 1, dengan R0 diberikan oleh persamaan (4.6).
Sistem pada persamaan (4.8) adalah kuat untuk solusi dengan kondisi awal non-negatif jika ada sebuah konstanta positif M Sehingga lim sup max(x(t), e(t), y(t)} < M
t→∞
Dan jika lim inf min{x(t), e(t), y(t)} > 0 t→∞
Akan ditunjukkan dibawah ini bahwa persamaan (4.8) adalah terus-menerus, dalam arti di atas,jika R0 > 1. Hasil ini akan dibutuhkan ketika kita membuktikan kestabilan global kesetimbangan endemik untuk R0 > 1. Sedangkan hasilnya dapat dilakukan dengan menerapkan hasil generik yang ada (Thieme,1993), di bawah ini diberikan sebuah petunjuk dan bukti sederhana.

Lemma 4.2.1 Untuk kondisi awal non-negatif di mana y0(s) ≡ 0 on [−τ, 0). Persamaan (4.8) tetap dilakukan jika R0 > 1, dengan R0 diberikan oleh persamaan (4.6).

Bukti : Untuk Persamaan (4.8) solusi dari komponen non-negatif dapat dibentuk dengan sebuah argumen 3.1. Selain itu, perbaikan ke teknik yang digunakan ada untuk menunjukkan bahwa, jika y0(s) ≡ 0 maka y(t) > 0 untuk beberapa waktu dalam [0, τ ] dan bahwa y(t) > 0 untuk semua waktu tindakan. Dengan menterjemahkan waktu jika perlu, oleh karena itu dapat diasumsikan bahwa semua komponen solusi dari persamaan (4.8) memuaskan data awal yang benar-benar positif bagi semua s ∈ {−τ, 0} komponen x(t), e(t), dan y(t) masing-masing tetap ketat positif untuk semua waktu berikutnya.

Perhatikan

bahwa

d(x

+e+ dt

y)

=

−dx − de − ay

≥

λ(x

+e

+

y) max(a, d)

dan bahwa

d(x + e + y) dt

≤

λ

−

(x + e

+

y) min(a, d)

Universitas Sumatera Utara

22

Dengan demikian,

lim inf(x(t)
t→∞

+

e(t)

+

y(t))

≥

λ max(a, d)

dan

lim sup(x(t)
t→∞

=

e(t)y(t))

≤

λ min(a, d)

Secara khusus, berikut bahwa keduanya x(t) dan y(t) adalah dibatasi dari atas

untuk semua t.

Selanjutnya, di catat bahwa dari persamaan dalam persamaan (4.8) dan ke-

positifan solusi,

lim sup x(t)
t→∞

≤

λ δ

Sekarang mengklem bahwa, untuk solusi persamaan (4.8), limt→∞ inf x(t