diproduksi oleh lekosit dan limfosit pada saat sintesis kolagen. Sedangkan proses degradasi kolagen dan protein ECM lain dilaksanakan oleh metaloproteinase.
Metaloproteinase terdiri atas interstitial kolagenase dan gelatinase, diproduksi oleh beberapa macam sel : fibroblas, makrofag, netrofil, sel sinovial dan beberapa
sel epitel. Untuk mensekresikannya perlu stimulus tertentu yaitu PDGF, FGF, IL1, TNF
α, fagosit dan stress fisik.
23
2.2.1.3. Jalur PKC
Gambar 1. Hiperglikemia menginduksi aktivasi PKC
Kondisi hiperglikemia intrasel akan meningkatkan sintesa molekul diacyl- glycerol DAG , suatu kofaktor aktivasi isoform klasik dari protein kinase –C, -
ß, - δ dan –α. Aktivasi PKC oleh hiperglikemia intraseluler ini memberikan
pengaruh terhadap ekspresi gen seperti ditunjukkan pada gambar di atas. Pada setiap kasus terlihat bahwa terjadi penurunan jumlah untuk faktor-faktor yang
menguntungkan , sebaliknya terjadi peningkatan jumlah untuk faktor-faktor yang tidak menguntungkan. Produksi vasodilator endothelial nitric oxide synthase
eNOSmenurun, sementara vasokonstriktor endothelin-1 meningkat. TGF-ß dan plasminogen activator inhibitor-1 meningkat. Jumlah TGF-ß yang meningkat ,
mengakibatkan meningkatnya sintesa kolagen dan fibronektin.
16
Hiperglikemia menstimulasi ekspresi ECM sel mesangial glomerulus dengan proses yang melibatkan isozym PKC dan meningkatkan sinyal oleh
peptide autokrin seperti endothelin-1 ET-1 yang memberikan kontribusi pada ekspresi ECM. Isozim PKC adalah famili dari serinethreonine protein kinase
dengan kode paling tidak 12 gene yang berbeda. PKC klasik
α,ß dan γ distimulasi oleh DAG, phosphatidylserine dan memerlukan Ca
2+
. PKC baru δ, ε,
η dan θ diaktivasi oleh DAG, phosphatidylserine tetapi tidak peka terhadap Ca
2+
. Pada hiperglikemia ERK12 sel mesangial memberi sinyal respon kepada autakoid
seperti ET-1. Peran langsung dari ET-1 diduga meningkatkan ekspresi mRNA ET-1 dan menstimulasi mitogenesis sel mesangial. ET-1 berikatan dengan
pasangan reseptor G-proteinnya , menstimulasi hidrolisis phospholipase C dari phosphatidylinosital biphosphat untuk membentuk 23 mesenger, inositol
triphosphat dan DAG yang selanjutnya akan menstimulasi pelepasan Ca
2+
dan aktivasi PKC. Snyal transduksi ET-1 juga melibatkan MAPKs termasuk ERK12.
Dibuktikan bahwa PKC δ, ε, dan ζ melalui ERK12 meningkatkan ekspresi kolagen tipe IV dan PKC –
α dan –ß melalui ET-1 menginduksi kolagen tipe IV tanpa tergantung ERK12 dan Elk-1. Pada kultur sel mesangial tikus, ET-1
menstimulasi ekspresi fibronektin dan mRNA kolagen tipe IV. Penghambatan terhadap isozim PKC dapat mencegah berlebihnya ekspresi kolagen tipe IV.
28
Kultur sel mesangial pada glukosa konsentrasi tinggi meningkatkan sintesa protein de nouvo terutama kolagen tipe Idan IV hal ini meniru efek dari
rekombinan TGF-ß pada sintesa sel kolagen. Ekspresi gen sintesa kolagen dan protein pada hiperglikemia diaktifkan oleh TGF-ß endogen . Hal ini membuktikan
bahwa TGF-ß adalah sitokin penting untuk menstimulasi sintesa kolagen pada hiperglikemia.
7
2.2.1.4. Jalur Heksosamin
