Side effect in oral cavity due to cyclosporine therapy

  Rifi Aranti & Yulianti Kemal: Efek samping pada rongga mulut akibat terapi siklosporin

Efek samping pada rongga mulut akibat terapi siklosporin

  ₁ Side effect in oral cavity due to cyclosporine therapy _{2 1} Rifi Aranti, Yulianti Kemal ₂ Pusat Pelayanan Kesehatan Pegawai Provinsi DKI Jakarta Bagian Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Indonesia Jakarta, Indonesia ABSTRACT

Cyclosporine is an immunosuppressant drug that suppresses effectively the immune response, and main drug used to

prevent rejection in organ transplantation. Negative impact in the oral cavity of cyclosporine therapy is characterized

by the occurrence of gingival enlargement in 8-70% of cases, which occurred in the first 3-6 months of use, as well as

the loss of alveolar bone. The effect of the drug on gingival enlargement is a serious problem in patients receiving

cyclosporine therapy. Pathogenesis of gingival enlargement on cyclosporine therapy is not known at all, but the

influence of fibroblast proliferation and extracellular matrix were estimated reduction capabilities play a role in this

aspect. Dental plaque does not have a significant relationship to the occurrence of gingival enlargement on

cyclosporine therapy, but support the occurrence of chronic inflammation that contributes to gingival enlargement.

  

Adequate oral hygiene with initial periodontal treatment can reduce inflammation and gingival enlargement due to

cyclosporine therapy. Patients who will undergo organ transplantation, previously had to undergo dental and oral

health care comprehensively.

  Key word: cyclosporine, gingival enlargement, immunosuppressant ABSTRAK

Siklosporin adalah obat imunosupresan yang efektif dalam menekan respon imun, dan merupakan obat utama yang

digunakan untuk mencegah terjadinya penolakan pada transplantasi organ. Dampak negatif dalam rongga mulut dari

terapi siklosporin ditandai dengan terjadinya pembesaran gingiva pada 8-70% kasus, yang terjadi pada 3-6 bulan

pertama pemakaian, serta hilangnya tulang alveolar. Pengaruh obat terhadap pembesaran gingiva merupakan masalah

yang serius pada pasien yang mendapatkan terapi siklosporin. Patogenesis terjadinya pembesaran gingiva pada terapi

siklosporin belum diketahui dengan pasti, dan pengaruh dari proliferasi fibroblas serta pengurangan kemampuan

matriks ekstraselular diperkirakan berperan dalam hal ini. Plak gigi tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan

terjadinya pembesaran gingiva pada terapi siklosporin, tetapi plak gigi berperan pada terjadinya inflamasi kronis yang

yang mendukung terjadinya pembesaran gingiva. Oral hygiene yang baik dengan perawatan awal periodontal dapat

mengurangi inflamasi dan pembesaran gingiva karena terapi siklosporin. Pada pasien yang akan menjalani transplantasi

organ, sebelumnya harus menjalani pemeliharaan kesehatan gigi dan mulut secara komprehensif.

  Kata kunci: siklosporin, pembesaran gingiva, obat imunosupresan

Koresponden:Rifi Aranti, Jl. Sukabumi No 29, Menteng,Jakarta Pusat 10310, Indonesia. E-mail: r_yupipi@yahoo.com

  Siklosporin telah dipakai secara luas sebagai pada kulit.Karsinoma selskuamosadilaporkanterjadi obat imunosupresan yang terutama efektif untuk dalam rongga mulut pasien yang mendapat terapi menekan respon sel imun. Siklosporin merupakan siklosporindanmemicu pertumbuhan gingiva secara obat utama yang digunakan untuk mencegah reaksi berlebih. penolakan pada transplantasi organ; selain juga Padapenderitasarkoma kaposi yang mendapat terapi digunakan untuk berbagai penyakit otoimun dan siklosporin juga dilaporkan memicu terjadinya _1,6 pembengkakanpada kulit seperti psoriasis , pemfigus, pembesaran gingiva pada pasien HIV negatif. dan lichen planus. Dilaporkan terjadi pertumbuhan Di dalam artikel kajian pustaka ini dibahas gingiva secara berlebih,yang berkisar antara 8-70%. tentang efek samping pemakaian siklosporin, cara Akan tetapi untuk mengetahui ketepatannya sangat membuat diagnosis yang tepat, serta membuat sulit, sebab siklosporin jamak digunakan bersamaan rencana perawatan dengan tepat. dengan obat calcium channel blocking agent yang juga diketahui dapat memicu terjadinya pembesaran TINJAUAN PUSTAKA _1-5 gingiva.

  Siklosporin ditemukan pada tahun 1971, yang Seseorang yang mendapat terapi siklosporin merupakan era baru di bidang farmakoimunologi. dalam jangkawaktu yang panjang mempunyai risiko Karena diisolasi dari jamur Tolypacladium inflatum yang lebih tinggi terhadap terjadinya keganasan. (Gambar 1), siklosporin pertama kali digunakan Yangbanyakdilaporkanadalah terjadinya keganasan sebagai anti jamur,meskipun dengan spektrum yang

  Dentofasial, Vol.12, No.1, Februari 2013:49-53

  hyaluronic acid (HA), serta β-glycan. Jadi MES

  Dampak yang tidak diinginkan pada terapi siklosporin telah diteliti pada manusia, anjing dan tikus. Sekitar 25-30% pasien yang mendapat terapi dengan obat siklosporin mengalami efek samping pembesaran gingiva pada tingkat keparahan yang cukup sampai tinggi sehingga dibutuhkan terapi gingivektomi.Peningkatan angka kejadian sejalan dengan meningkatnya pasien yang mendapat terapi nifedipine. Tingkat kejadian pembesaran gingiva akan berlipat lebih dari 2 kali pada penderita yang juga mendapat terapi calcium channel blocking drug. ^8,14

  Siklosporin menyebabkan pembesaran gingiva

  sum tulang. Dengan ditemukannya siklosporin, operasi transplantasi organ meningkat sebanyak 20% dalam setahun.Sebagaimana penggunaannya dalam transplantasi organ,siklosporin juga digunakan untuk terapi sebagian besar penyakit autoimun.Pada tahun 1980 dilakukan penelitian penggunaan siklosporin pada penderita diabetes melitus ketergantungan insulin, asma kronik, dermatitis atopik, anemia aplastik, dan psoriasis. ^7,8

  azathioprine, dan relatif tidak toksik terhadap sum-

  Siklosporin merupakan imunosupresan terkuat yang telah ditemukan pada waktu itu, dan memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan

  mengontrol aktivitas sitokin, dan diperkirakan MES inipun berperan pada mekanisme pembesaran gingiva. Pada penelitian in vitro, sintesis MES dan proliferasi sel dirangsang oleh sitokin lain, seperti TGF- α. ^4,6,7,14

  Penyakit ini menyerang persendian, biasanya mengenai banyak sendi, yang ditandai dengan radang pada membran sinovia, dan struktur- struktur sendi serta atrofi otot dan penipisan tulang). ¹² Siklosporin juga dapat digunakan untuk mengobati sindroma nefrotik, ⁷ yaitu suatu penyakit yang erat terkait dengan ginjal, akibat rusaknya glomeruli yang berfungsi sebagai penahan protein keluar melalui urin dan menyebabkan tubuh kekurangan protein. ¹³ Sejak tahun 1961, metode standar untuk suatu imunosupresan adalah kombinasiantaraazathioprine dan kortikosteroid. Obat azathioprine menghambat proliferasi sel dan efek samping utamanya adalah meningkatnya kemungkinan terjadinya infeksi, hepatotoksik ringan, erupsi kulit, nausea, kesulitan bernapas, pruritus dan vomitus. ^3,4 Sebagai obat imunosupresan, sikloporin mencegah tertolaknya organ implan sebagai hasil dari respon imun. Sel- sel yang terlibat adalah limfosit T, makrofag dan limfosit B yang dimediasi oleh limfokin,dan beraksi langsung pada sel asing. Siklosporin menghambat sistem imun dengan memprodukasi TGF- β1. TGF- β1 adalah sitokin yang berperan pada hasil-hasil produksi matriks ekstraselular (MES), yaitu asam

  sangat sempit. ³ Pada tahun 1976,Borel menemukan aktivitas imunosupresan, dan hal ini merangsang dilakukannya penelitian lebih lanjut. Siklosporin memiliki efek samping yang tidak diinginkan, yaitu nefrotoksisitas. ⁷ Akan tetapi, diketahui pula bahwa siklosporin relatif tidak toksik terhadap sumsum tulang belakang. ^3,4,8,9

  arthritis. ^4,7

  dipakai untuk mencegah ditolaknya transplantasi sumsum tulang. ³ Siklosporin juga digunakan pada perawatan penyakit psoriasis, ^4,7 yaitu sejenis penyakit kulit yangpenderitanya mengalami proses pergantian kulit yang terlalu cepat. Kemunculan penyakit ini terkadang untuk jangka waktu lama atau timbul/ hilang, penyakit ini secara klinis tidak mengancam jiwa, tidak menular tetapi karena timbulnya dapat terjadi pada bagian tubuh mana saja sehingga dapat menurunkan kualitas hidup serta menggangu mental seseorang bila tidak dirawat dengan baik. ¹⁰ Siklosporin juga digunakan untuk penyakit atopik dermatitis, ⁷ yaitu peradangan kronik yang sifatnya timbul hilang yang disertai rasa gatal pada kulit. Penatalaksanaan bertujuan untuk mengatasi kekeringan kulit dan inflamasi,mengurangi pruritus dan mengidentifikasi faktor pencetus serta terapi alternatif atau fototerapi. ¹¹ Selain itu, siklosporin digunakan juga untuk penyakit otoimun rheumatoid

  juga

  kombinasi transplantasi jantung dan paru. Selain itu

  graft pada ginjal, hati, jantung, paru-paru, dan

  Sejak bulan Maret 2001,siklosporin digunakan pada transplantasi organ untuk mencegah ditolaknya

  Gambar 1 Jamur Tolypacladium inflatum (Sumber: Rateitschak KH, Wolf HF. Color atlas of dental medicine periodontology. 3 ^rd ed. Berlin; 2004).

  Rifi Aranti & Yulianti Kemal: Efek samping pada rongga mulut akibat terapi siklosporin Faktor risiko terjadinya pembesaran gingiva

  Faktor-faktor risiko lain yang mempengaruhi terjadinya pembesaran gingiva pada pemberian siklosporin adalah usia, jenis kelamin, lama terapi dengan siklosporin,inflamasi gingiva sebelum terapi dan konsentrasi serum kreatinin. ^2,5,8 Kreatinin adalah bahan kimia yang terjadi dan beredar secara alami dalam tubuh manusia, yang merupakan hasil break-

  down protein normal. Ketika ginjal tidak bekerja

  dengan baik, kadar kreatinin dalam aliran darah akan meningkat. ¹⁵ Pada beberapa penelitian yang telah dilakukan, pembesaran gingiva yang tercepat adalah pada 3-6 bulan pertama pemakaian terapi siklosporin.Setelah itu keadaan mulai stabil.Berdasarkan beberapa hasil penelitian, masih banyak pertentangan dalam hal adanya hubungan antara lamanya terapi dengan terjadinya pembesaran gingiva. Hal ini mungkin disebabkan oleh berbedanya metode pengukuran pembesaran gingiva yang dipakai,serta bervariasinya kemungkinan obat-obat lain yang juga diminum oleh pasien pada riset tersebut. ^2,8 Walaupun mekanisme terjadinya pembesaran gingiva secara pasti belum diketahui, tetapi yang pasti ada substansi dari obat siklosporin yang bereaksi secara langsung maupun tidak langsung terhadap fungsinya dan terjadinya pembesaran fibroblas gingiva serta serat kolagen gingiva melalui kerja sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan. ⁸ Penelitian yangdilakukan pada anjing yang baru lahir,ditemukan ada hubungan antara terjadinya kista erupsi pada gingiva terhadap pemberian siklosporin setiap hari,setelah minggu ketiga.Pembentukan kista terjadi di gigi insisivus rahang atas maupun rahang bawah. Setelah satu bulan terapi siklosporin dihentikan, kista menghilang dan gigipun erupsi. ¹⁴ Kista erupsi merupakan kista odontogenik, yang epitel kista berasal dari sisa epitel dari organ pembentuk gigi. Sisa epitel email meliputi seluruh organ pembentuk mahkota gigi dari gigi yang tidak erupsi.Kista erupsi biasanya soliter dan patogenesis dari lesi ini dan kaitannya denga terapi siklosporin belum diketahui.Yang pasti pada semua anjing baru lahir yang diberikan terapi siklosporin, semuanya mengalami kista,sedangkan pada kelompok kontrol tidak terjadi kista. ¹⁴ Pembentukan kista multipel ditemukan pada anak laki-laki usia 4 tahun dengan penyakit kinky

  hair, yaitu suatu penyakit kongenital yang ditandai

  dengan retardasi mental, dan memiliki nama lain sindroma menkes. Pada kasus ini, pasien telah lama diberikan obat antikonvulsan dan terjadi pembesaran gingiva yang diduga karena pemberian siklosporin dengan jangka waktu yang lama. ^14,16

  Hal yang berbeda terjadi pada hubungan antara konsentrasi serum kreatinin dengan pembesaran gingiva. Ketika konsentrasi serum kreatinin rendah, terlihat pembesaran gingiva yang bermakna secara klinis. Begitu juga sebaliknya, peningkatan kadar serum kreatinin dilaporkan lebih tinggi pada pasien yang mendapat terapi siklosporin saja dibandingkan dengan pada pasienyangmendapatterapi siklosporin dan calcium channel blocker. Peningkatan kadar kreatinin merupakan tanda kerusakan pada ginjal.

  Hasil menarik dari penelitian yang dilakukan akhir-akhir ini adalah diketahui ada pengaruh waktu lamanya pemberian siklosporin terhadap volume pembesaran gingiva pada pemakaian siklosporin yang lama. Terjadi penurunan pembesaran gingiva pada pasien yang mendapat terapi siklosporin mulai bulan ke-6 sampai ke-48 setelah tranplantasi. Hal ini kemungkinan karena telah terjadi dampak positif dari sensitivitas gingiva terhadap siklosporin dan tidak tergantung pada plak kontrol. Hal ini tidak hanya terjadi pada volume gingiva tetapi juga pada volume densitas dari tulang alveolar yang berkaitan dengan pengurangan yang bermakna dari volume osteoklas. ⁸ Gambar 2 Pembesaran gingiva karena siklosporin (Sumber: Rateitschak KH, Wolf HF. Color atlas

  of dental medicine periodontology. 3 ^rd ed. Berlin; 2004).

   A B

  Dentofasial, Vol.12, No.1, Februari 2013:49-53

  derived growth factor-B (PDGF-B), fibroblast growth factor-2 (FGF-2), dan transforming growth factor- β (TGF-β). Yang belum diketahui adalah IL-

  gingiva

  dengan rentang prevalensi antara 6-81%. Variasi tersebut kemungkinan disebabkan oleh faktor- faktor usia, jenis kelamin, dan lamanya terapi, serta kebersihan mulut. ⁵ Pembesaran

  ,

  Pengaruh obat terhadap pembesaran gingiva merupakan masalah yang serius pada pasien yang diterapi dengan siklosporin.Berdasarkan penelitian- penelitian terdahulu,pembesaran gingiva terjadi pada sekitar 30% pasien yang mendapat terapi siklosporin

  PEMBAHASAN

  diketahui bahwapada kondisifisiologis normal, proses pembentukan tulang maupun resorpsi tulang berjalan seimbang dengan adanya osteoklas dan osteoblas. Siklosporin membuat kondisi tersebut menjadi tidak imbang, dengan proses resorpsi yang lebih cepat dari proses pembentukan tulang. Ditemukan juga bahwa siklosporin mempengaruhi regulasi biosintesis fibroblas pada gingiva manusia; mungkin ini yang menyebabkan kerusakan jaringan pada penyakit periodontal. ^8,18

  ,

  1α mempunyai dampak anabolik dan katabolik pada MES, sehingga kadar IL- 1α oleh siklosprin dapat mengganggu keseimbangan homeostatik pada jaringan gingiva. ⁵ Pada beberapa penelitian secara in vitro yang meneliti interaksi antara siklosporin dengan sistem imun

  1α. IL-1α diketahui berperan penting pada respon imunopatologi yang diikuti dengan kerusakan jaringan pada suatu inflamasi kronis, seperti penyakit periodontal. IL- 1α juga merangsang sintesis dan proliferasi pada fibroblas dari skleroderma. IL-

  1β, platelet-

  Pada penelitian tersebut juga diperlihatkan penurunan yang bermakna kadar kalsium, yang kemungkinan merupakan dampak yangtidak spesifik dari siklosporinterhadap peningkatan ekskresi ginjal

  Peningkatan aktivitas mitosis pada pembesaran gingiva juga dilaporkan sebagai pengaruh terapi siklosporin. ¹⁷ Banyak penelitian yang mengukur produksi sitokin selama pembesaran gingiva, dan diketahui hasilnya meningkat, termasuk IL-6, IL-

  Patogenesis pembesaran gingiva pada terapi siklosporin belum diketahui pasti; pengaruh dari proliferasi fibroblas serta pengurangan kemampuan matriks ekstraselular diduga berperan dalam hal ini. Beberapa penelitian mendapatkan bahwa hal tersebut disebabkan adanya akumulasi komponen matriks ekstraselular yang abnormal di jaringan konektif gingiva. ⁵ Riset secara histologi melaporkan adanya perubahan pada komponen epitelial yang ditandai dengan pembesaran epitel, dan elongasi atau memanjangnya rete peg yang menembus jauh ke dalam jaringan konektif .

  Patogenesis

  Nefrotoksisitas kronik ditandai dengan semakin parahnya disfungsi ginjal yang bersifat progresif.

  Pada transplantasi jantung, sebagian besar pasien mengalami pembesaran gingiva.Bahkan pada pasien yang menjalani transplantasi ginjal dengan terapi siklosporin, sebanyak 35% menderita pembesaran gingiva kategori sedang hingga parah. ³ Siklosporin juga menyebabkanbeberapa penyakit serius, seperti nefrotoksis,hipertensi,dan hirsutisma.

  Pembesaran seluruh bibir bawah yang secara klinis sangat bermakna dan bentuknya berbongkah-bongkah dan tidak halus. Sedangkan bibir atas tidak separah bibir bawah, melainkan hanya sedikit, yang di median wajah. Selain itu ditemukan adanya ankiloglosia, papiloma pada mukosa bukal.Pada beberapa pustaka dituliskan bahwa pemakaian siklosporin dapat menyebabkan efek samping yang parah, termasuk diantaranya pembesaran gingiva dan lidah, dan hirsutisma. ³ Berbagai perubahan yang terjadi di wajah, dilaporkan karena pemakaian siklosporin jangka panjang, termasuk perubahan struktur seperti menonjolnya ridge supra orbital dan prognati rahang bawah. Selain itu juga terjadi pembesaran gingiva, pembengkakan pada dagu, penebalan bibir, serta telinga. Dilaporkan terjadinya beberapa karsinoma labial setelah terapi dengan siklosporin. Sebanyak 97% pasientransplantasi ginjal yang mendapat terapi dengan siklosporin mengalami beberapa perubahan pembesaran .

  Terjadinya pembesaran bibir yang berhubungan dengan terapi siklosporin masih jarang diketahui dan dilaporkan dalam publikasi resmi. Pembesaran pada bibir dapat menyebabkan stres, terutama pada anak usia remaja dan dewasa muda. Secara klinis, tampak ada pembesaran gingiva secara menyeluruh terutama pada aspek fasial .

  Pembesaran bibir

  Berdasarkan penelitian sebelumnya, peningkatan kadar serum alkalin fosfatase merupakan tanda osteoblas yang juga ditemukan pada pasien dengan terapi siklosporin.

  .

  biasanya berkembangantara 3-6 bulan pertama terapi sikloporin, yaitu pada 13- 85% pasien;sedangkan pada anak,terapi siklosporin lebih dapat ditoleransi. ¹⁴ Pada penelitian lain, dinyatakan tidak ada hubungan yang bermakna antara pembesaran gingiva dengan lamanya terapi siklosporin. Plak gigi juga tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan terjadinya pembesaran gingiva pada terapi siklosporin, tetapi plak gigi berperan

  Rifi Aranti & Yulianti Kemal: Efek samping pada rongga mulut akibat terapi siklosporin

  pada pemeliharaan keadaan inflamasi kronis, suatu Dampak negatif siklosporin pada periodonsium kondisi yang mendukung terjadinya pembesaran yangditandai dengan terjadinya pembesaran gingiva gingiva. Dari analisis mengenai faktor-faktor risiko serta hilangnya tulang alveolar, dengan berjalannya terapi siklosporin terhadap pembesaran gingiva, waktu lambat laun akan stabil kembali.Tetapi untuk indeks pendarahan adalah satu-satunya variabel dapat mengatakan hal ini, masih dibutuhkan ₅ yang berhubungan dengan peningkatan risiko. penelitian-penelitian lebih lanjut. Selama proses infeksi dan inflamasi, netrofil Pada terapi dengan siklosporin dalam bidang serta monosit berinvasi ke jaringan gingiva dan periodontologi, kebersihan mulut yang baik dengan menghasilkan sitokin seperti IL- perawatan awal periodontal dapat mengurangi

  1α. Telah diketahui bahwa IL- inflamasi dan pembesaran gingiva karena terapi 1α berperan dalam menginisisasi dan memperparah penyakit periodontal.Tetapi sejauh ini siklosporin. Pada kasus yang parah, gingivoplasti ₁₂ belumadadata mengenai IL dapat menjadi perawatan periodontal selanjutnya.

  1αpadasiklosporinyang

• menyebabkan terjadinya pembesaran gingiva. Padapasien yang akan menjalani transplantasi organ, Beberapa penelitian in vitro memperlihatkan bahwa sebelumnya harus mendapatkan pemeliharaan
₁₉ siklosporin mengurangi terjadinya resorpsi tulang kesehatan gigi dan mulut secara komprehensif. dengan mencegah T limfosit seperti (IL- 1α, IL-2, Oleh karena itu disimpulkan bahwa kebersihan

  IL-3, dan IL-4),interferon gama,dan tumor necrosis mulut harusdipantau sebelum dan selama perawatan

  factor–

  dengan siklosporin karena dapat mengurangi α, yang semuanya berpotensi sebagai agen ₁₈ terjadinya resorpsi tulang. inflamasi dan pembesaran gingiva.

  DAFTAR PUSTAKA 1. Rees TD. Drugs and oral disoders. Periodontol 2000 1998; 18: 21-36.

  2. Upton, Harriet. Origin of drugs in current use: the cyclosporin story.

  

3. Yayasan Psoriasis Indonesia, Pusat informasi online Penyakit kulit Indonesia. Available at http://www.psoriasis.

or.id/psoriasis.php.

  

4. Amiruddin MD. Penatalaksanaan dermatitis atopic. Med Nus 2005; 26:36-41. http://med.unhas.ac.id/index.php?

option=com_content&task=view&id=202&Itemid=116.

  

5. Azwan. Nephrotic syndrome dan perawatannya. Oktober 2007. Available at http://drazwan.blogspot.com/2007/

10/nephrotic-syndrome-dan-perawatan.html?showComment=1197025260000.

  6. Rheumatoid arthritis. Available at http://id.wikipedia.org/wiki/Rheumatoid_arthritis.

  

7. Seymour RA. Risk factor for gingival overgrowth in patients medicated with ciclosporin in the absence of calcium

channel blockers, J.Clin Periodontol 2005; 32: 273-279.

  

8. Medicine. The Best Online Drugstore. Desember 2008. http://bestpharmacygroup.com/blog/id/tag/pharmacist?gltr_

redir=http%3A%2F%2Ftranslate.google.com%2Ftranslate%3Fhl%3Den%26sl%3Den%26tl%3Did%26u%3Dhttp

%253A%252F%252Fbestpharmacygroup.com%252Fblog%252Ftag%252Fpharmacist%252F.

  

9. Bhattacharyya I. Lip hypertrophy secondary to cyclosporine treatment: a rare adverse effect and teatment

considerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102: 469-74.

  

10. Hyland PL. Regulation of keratinocyte growth factor and scatter factor in cyclosporine-unduced gingival

overgrowth. J Oral Pathol Med 2004; 33: 391-7.

  

11. Spolidorio LC. Effect of long term cyclosporine therapy on the periodontium of rats. J Periodont Res 2004; 39:

257-62.

  

12. Bostanci N. Relationship between IL-1A polymorphisms and gingival overgrowth in renal transplant recipients

receiving cyclosporin A. J Clin Periodontol 2006; 33: 771-8.

  

13. Nassar CA. Effect of cyclosporine A on alveolar bone homeostasis in a rat periodontitis model. J Periodont Res

2004; 39: 143-8.

  

14. Spolidorio LC. Effect of long term cyclosporine therapy on the periodontium of rat. J Periodont Res 2004; 39: 257-

62.

  

15. Stabellini G. Extracellular glycosaminoglycan changes in healthy and overgrown gingival fibroblasts after

cyclosporine A and cytokine treatments. J Oral Pathol Med 2004; 33: 346-53.

  

16. O’Hara AJ. Gingival eruption cysts induced by cyclosporine administration to neonatal dogs. J Clin Periodontol

2002; 29: 507-13.

  17. Mondafacto, online dictionary, http://www.mondofacto.com/facts/dictionary?kinky-hair+disease.

  

18. Perry DA, Schmid MO, Takei HH. Gingival enlargement. In: Newman MG (editors). Carranza’s clinical

_th periodontology. 10 Ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2006. _rd 19. Rateitschak KH, Wolf HF. Color atlas of dental medicine periodontology. 3 ed. Berlin; 2004.