Pharmacogenomics Statins: Biomarkers for Clinical Prediction

ISSN 1978-2071 (Print); ISSN 2580-5967 (Online)
Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma 7(1) : 1-14, Maret 2018

Farmakogenomik Statin: Biomarker untuk Prediksi Klinis
Herni Suprapti
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
e-mail: hernifile@gmail.com
Abstrak
Statin merupakan obat yang paling banyak diresepkan untuk terapi hiperlipidemia dan untuk
prevensi penyakit KV (kardiovaskuler, cardiovascular disease (CVD)). Tetapi walaupun statin
sangat efektif untuk prevensi aterosklerosis, masih ada saja pasien yang mengalami CVD.
Dalam hal ini, diperkirakan merupakan pengaruh faktor genetik. Terdapat hubungan gen
dengan dosis statin yang diperlukan untuk terapi, tetapi masih belum ada tes farmakogenomik
yang relevan untuk pedoman terapi statin. Pada Artikel ini dijabarkan penjelasan terminologi
farmakogenomik dasar, gen (CETP, HMGCR, SLCO1B1, ABCB1, dan CYP3A4/5), dan
perkembangan biomarker farmakogenomik statin untuk prediksi hasil terapi.
Kata Kunci: statin, biomarker, farmakogenomik

Pharmacogenomics Statins: Biomarkers for Clinical Prediction
Abstract
Statins are the most widely prescribed drug for hyperlipidemic therapy and for the prevention

of Cardiovascular disease (CVD). But although statins are very effective for the prevention of
atherosclerosis, there are still patients with CVD. In this case, it is thought to be the influence of
genetic factors. There is a static gene link to statin dose required for therapy, but there are still
no relevant pharmacogenomic tests for statin therapy guidelines. This article describes basic
pharmacogenomic terminology, genes (CETP, HMGCR, SLCO1B1, ABCB1, and CYP3A4 / 5), and
progression of statin pharmacogenomic biomarkers for predicted therapeutic outcomes.
Keywords: statin, biomarker, farmacogenomic

CVD merupakan penyakit yang paling

PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskuler merupakan

mahal. Statin sangat efektif dan efek

penyebab utama morbiditas dan mortalitas

sampingnya

di Amerika Serikat. Lebih dari sepertiga

standar untuk prevensi terjadinya penyakit

orang

jantung

Amerika

menderita

CVD,

dan

ringan,

akibat

sehingga

menjadi

hiperlipidemia.

Hasil

menunjukkan bahwa

statin

coronary artery disease (CAD) menjadi

penelitian

penyebab kematian satu diantara enam

dapat menurunkan risiko vaskuler sebesar

orang. Besarnya biaya setiap tahun adalah

20% untuk setiap penurunan 1 mmol/L

300 juta dolar (Gaziano et al, 2010). Jadi

kolesterol

low-density-lipoprotein

(LDL)

1

Farmakogenomik Statin: Biomarker untuk Prediksi Klinis
Herni Suprapti
(Amarenco and Labreuche, 2009). Dua

enzim CYP3A5). Genotip terbentuk dari dua

puluh

mendapat

alel per gen autosomal, satu dari ibu dan

persetujuan dari FDA, statin masih menjadi

satu dari ayah. Homozigot mempunyai dua

obat andalan, dan simvastatin merupakan

alel yang sama, sedangkan heterozigot

obat ketiga yang paling sering diresepkan

mempunyai dua alel yang berbeda. Alel

(IMS, 2013). Respons terhadap terapi statin

terbanyak di populasi disebut wild-type,

dipengaruhi

faktor.

dan frekuensi alel berbeda antara populasi

Beberapa pasien tidak bisa mencapat

satu dengan populasi lainnya. Variasi

target

mengalami

sequence yang terbanyak adalah single

aterosklerosis, atau timbul efek samping

nucleotide polymorphism (SNP, diucapkan

hepatitis atau myopathy. Berikut ini akan

“snips”). SNP adalah substitusi pasangan

dijelaskan mengenai uji farmakogenomik,

basa

gen

farmakologi

menyebabkan produk gen yang berbeda.

statin, dan riset farmakogenomik statin

Jenis-jenis SNP, yaitu: structural RNA

(Kitzmiller

Perbedaan

polymorphisms

pengaruh genetik diantara jenis statin

polymorphisms

disebabkan karena perbedaan struktur

polymorphisms in coding regions (cSNPs):

kimia, potensi, dan disposisinya.

srSNPs mengubah proses dan translasi

lima

tahun

oleh

penurunan

yang

setelah

berbagai

lipid,

mempengaruhi

et

al,

2013).

DNA

tunggal

yang

(srSNPs),

dapat

regulatory

(rSNPs),

dan

mRNA, rSNPs mengubah transkripsi, dan

Farmakogenomik

cSNPs mengubah sequence dan fungsi

Farmakogenomik adalah ilmu yang

protein. Haplotype adalah kombinasi alel

mempelajari pengaruh faktor genetik pada

atau set SNPs di sekitar lokasi kromosom

pada variabilitas inter-individual respons

yang

obat. Penyandi sequence pasangan basa

mengubah

DNA pada gen tertentu disebut genotip,

proteinnya. SNPs berhubungan dengan

sedangkan fenotip adalah sifat yang

polimorfisme yang lain, yang menyebabkan

berasal dari protein yang disandi oleh gen.

perubahan fungsi. Kini, hubungan genetik

Contoh fenotip adalah golongan darah,

dengan fenotip diteliti secara besar-

warna rambut, dan metabolisme atau

besaran, dengan jutaan SNPs yang diukur

respons terhadap farmakoterapi tertentu

pada ribuan subyek. Proyek ini disebut

secara individual. Nama gen ditulis dengan

dengan Genome-Wide Association Study

huruf miring dan biasanya menunjukkan

atau GWAS, dan telah mendapatkan

proteinnya (misal gen CYP3A5 disandi dari

banyak gen yang berkaitan dengan sifat

diwariskan.
fungsi

Tag

SNP(s)

gen

atau

tidak
produk

2

ISSN 1978-2071 (Print); ISSN 2580-5967 (Online)
Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma 7(1) : 1-14, Maret 2018
klinis, tetapi hanya beberapa gen yang

Variant pada CETP berhubungan dengan

dapat

perbedaan

diterapkan

pada

klinis.

SNPs

kadar

kolesterol,

penyakit

respons

terhadap

berperan pada efek farmakokinetik (yaitu

kardiovaskuler,

bagaimana tubuh memproses obat), efek

farmakoterapi

farmakodinamik (yaitu, bagaimana obat

menemukan

mempengaruhi tubuh), atau keduanya.

polymorphism pada CETP menyebabkan

Selain itu, SNP juga berperan bersama gen

kadar CETP yang lebih rendah, kadar HDL

lain atau dnegan faktor genetik lain (mis,

lebih

promoter atau enhancer region). Efek

timbulnya

farmakodinamik dapat merupakan hasil

(coronary artery disease) dibandingkan

dari efek farmakokinetik atau hasil dari

dengan non-karier (Freeman et al, 1994;

variasi pada target farmakologis (mis, HMG

Kuivenhoven et al, 1998; Willer et al,

CoA reductase merupakan enzim target

2008). Laki-laki karier yang diterapi dengan

statin). Untuk mencari hubungan genotip-

statin, mortaliti rate-nya lebih tinggi 10

fenotip dapat dengan studi klinis, studi

tahun dibandingkan dengan variant Taq 1B

transgenik

non-karier (Regieli et al, 2008). Penemuan

hewan,

atau

pemeriksaan

tinggi,

dan

statin.
bahwa

Penelitian

karier

Taq

dan

menurunkan

penyakit

arteri

1B

risiko
koroner

seluler.

ini menunjukkan bahwa terapi dengan

Penelitian farmakogenomik harus meliputi

statin lebih bermanfaat pada non-karier

pemeriksaan pengaruh gen yang berperan

walaupun karier yang tidak diberi terapi

pada absorpsi, transport, metabolisme,

mempunyai

ekskresi, dan protein obat yang berkaitan

daripada non-karier yang tidak diberi

dengan mekanisme kerja. Berikut ini akan

terapi. Hubungan antara SNP Taq 1B

dijelaskan mengenai variasi gen yang

dengan kadar kolesterol HDL dan risiko

mempengaruhi berbagai aspek farmakologi

CAD

statin (Kitzmiller et al, 2013).

(n=13.677), tetapi tidak ada interaksi

fungsional

molekuler

dan

risiko

dibuktikan

CAD

pada

lebih

rendah

meta-analisis

antara polimorfisme dengan terapi statin

Cholesterol Ester Transferase Protein

(Boekholdt et al, 2005). Walau masih

(CETP)

diperdebatkan, kini polimorfisme Taq 1B

CETP berperan pada metabolisme

ditetapkan sebagai SNP tag karena pada

memasukkan

studi in vitro gagal menjelaskan aspek

cholesteryl ester ke dalam liver dan

mekanis atau fungsional hubungan antara

mengubah trigliserida dari LDL menjadi

perbedaan

kolesterol

dengan

cara

kadar

kolesterol,

risiko

kolesterol high-density-lipoprotein (HDL).

3

Farmakogenomik Statin: Biomarker untuk Prediksi Klinis
Herni Suprapti
kardiovaskuler,

dan

respons

terhadap

statin (Kitzmiller et al, 2013).

farmakoterapi statin. Salah satu dari
sekitar sepuluh haplotype HMGCR, yaitu

Kini, telah dapat diidentifikasi dua

haplotype 7 (H7) mengandung tiga SNP:

variant pada CETP, yaitu SNP pada exon 9

rs17244841, rs3846662, dan rs17238540

yang meningkatkan pembentukan isoform

(Krauss et al, 2008). rs# adalah nomer

non-functional

dominant-negative

identifikasi khusus untuk polimorfisme

splice, dan SNP pada promoter dan

genetik yang dicatat pada Single Nucleotide

enhancer regions yang mempengaruhi

Polymorphism Database (dbSNP). dbSNP

trnaskripsi. Keduanya berhubungan secara

dikelola

signifikan dengan kadar kolesterol dan

Biotechnology Information (NCBI) yang

risiko kardiovaskuler berdasarkan jenis

bekerja sama dengan National Human

kelamin (Papp et al, 2012). Hubungannya

Genome

dengan respons terhadap terapi statin

Variasi genetik yang berhubungan dengan

masih sedang diteliti. Penelitian CETP

H7 mempengaruhi alternative splicing dari

selanjutnya, adalah untuk membuktikan

mRNA

bahwa

penurunan sensitivitas terhadap statin.

atau

diperlukan

uji

klinis

untuk

oleh

National

Research

HMGCR,

Center

Institute

yang

for

(NHGRI).

menyebabkan

identifikasi individu yang tidak mendapat

Pada

manfaat dari terapi statin (Kitzmiller et al,

Inflammation/CRP

2013).

Cholesterol and Pharmacogenomics (CAP),

penelitian

Pravastatin

Evaluation

(PRINCE),

dan Genetics of Diabetes Audit and
Research pada database Tayside Scotland

HMG CoA Reductase (HMGCR)
Pada tahapan rate-limiting sintesis

(GoDARTS), karier haplotype H7 memiliki

merupakan

respons terhadap statin yang kurang baik:

target utama statin. Dengan menginhibisi

Penurunan kolesterol LDL kurang dari 20%

aktivitas HMGCR, statin menyebabkan

dan pencapaian target kolesterol di bawah

penurunan sintesis kolesterol intrahepatik.

50% dibandingkan dengan H7 non-karier

Selanjutnya, terjadi peningkatan transpor

(Krauss et al, 2008, Chasman et al, 2004;

kolesterol

Donnelly et al, 2010). Penemuan ini tidak

kolesterol,

enzim

dari

HMGCR

darah

ke

liver,

dan

menyebabkan penurunan kadar kolesterol

direplikasi

di dalam darah, sehingga memperlambat

Comparative

progresivitas aterosklerosis. Variasi genetik

Safety Study (ACCESS), Assessment of

HMGCR, dapat menyebabkan peningkatan

Lescol in Renal Transplantation (ALERT),

secara

Prospective Study of Pravastatin in the

signifikan

respons

terhadap

pada

studi

Cholesterol

Atorvastatin
Efficacy

and

4

ISSN 1978-2071 (Print); ISSN 2580-5967 (Online)
Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma 7(1) : 1-14, Maret 2018
Elderly at Risk (PROPSER), atau Treatment

insidens dan keparahan IMNM (Kitzmiller

to New Targets (TNT) studies (Thompson et

et al, 2013).

al, 2005; Singer et al, 2007; Polisecki et al,
2008; Thompson et al, 2009).
Variasi
statin

respons

lebih

haplotype

Solute

terhadap

terapi

baik

dijelaskan

dengan

HMGCR

daripada

dengan

Carrier

Transporter

Organic

Anion

Family,

Member

1B1

Carrier

Organic

Anion

Family

Member

1B1,

(SLCO1B1)
Solute

genotype, tetapi bukti yang ada tidak

Transporter

cukup

membawa statin dan metabolit dari aliran

untuk

dasar

permintaan

pemeriksaan rutin. Efek samping statin

darah masuk ke dalam sel liver (lihat

berupa toksisitas otot yang bersifat self-

gambar di bawah). Efek statin yang utama

limited dan dose-dependent. Ada beberapa

adalah menurunkan lipid, mekanismenya

jenis myopathy yang berhubungan dengan

dengan inhibisi kompetitif cholesterol-

penggunaan statin, antara lain: Immune-

synthesizing enzyme HMGCR, di dalam

mediated necrotizing myopathy (IMNM)

hepatosit. Variant loss-of-function (LOF)

yang ditandai dengan autoantibodi anti-

atau

HMGCR (Mammen et al, 2011). Jumlah

SLCO1B1 berperan pada penurunan efikasi.

autoantibodi

Pada

berhubungan

dengan

decrease-of-function

beberapa

(DOF)

penelitian

pada

dibuktikan

peningkatan kadar creatine kinase (CK) dan

bahwa, penurunan efikasi yang signifikan

kelemahan

tidak

otot

pada

pasien

yang

berhubungan

dengan

variant

menggunakan statin, tetapi tidak pada

SLCO1B1 (Peters et al, 2010; Yang et al,

pasien penderita IMNM.

2010). Alel variant SLCO1B1 mempunyai

Kelemahan otot dan penurunan

pengaruh

yang

signifikan

pada

kadar CK serta autoantibodi, hanya dapat

farmakokinetik. Area Under the Curve

diterapi dengan imunoterapi pada pasien

(AUC) pada time-concentration curve (AUC)

IMNM yang menggunakan statin (Werner

hampir dua kali lipat (n=41, p