Nutrien Vitamin D dan Mineral Kalsium

  9 7 8 6 0 2 4 6 5 0 1 4 8 Buku Referensi Nutrien Vitamin D

dan Mineral Kalsium

DINA KEUMALA SARI 2016

  USU Press Art Design, Publishing & Printing Gedung F, Pusat Sistem Informasi (PSI) Kampus USU Jl. Universitas No. 9 Medan 20155, Indonesia Telp. 061-8213737; Fax 061-8213737 usupress.usu.ac.id © USU Press 2016

Hak cipta dilindungi oleh undang-undang; dilarang memperbanyak menyalin,

merekam sebagian atau seluruh bagian buku ini dalam bahasa atau bentuk

apapun tanpa izin tertulis dari penerbit.

  ISBN 979 458 930 6 Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT)

  Nutrien Vitamin D dan Mineral Kalsium / Dina Keumala Sari -- Medan: USU Press 2016. xii, 103 p.; ilus.: 24 cm Bibliografi

ISBN: 979-458-930-6

KATA PENGANTAR

  Bismillahirrahmanirrohiiim. Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT, berkat rahmat dan karunia Nya maka Buku Referensi ini dapat diselesaikan. Pengalaman meneliti penulis selama tiga tahun menghasilkan rumusan dan pembahasan tentang zat gizi/nutrien vitamin D dan kalsium yang berkaitan dengan metabolism tubuh dan pertumbuhan tulang. Kekurangan vitamin D dan kalsium mempengaruhi kepadatan tulang dan gangguan metabolisme di masa yang akan datang. Di negara dengan curah matahari cukup ternyata masih ditemukan defisiensi vitamin D.

  Kekurangan vitamin D ini akan mempengaruhi absorpsi kalsium saat pencernaan, yang berakibat pada penyakit-penyakit tulang seperti osteomalasia dan osteoporosis. Ini adalah buku referensi yang berisikan hasil penelitian tentang vitamin D dan kalsium yang dipandang dari segi gizi/nutrisi, gaya hidup, dan genetika. Selain itu dikaitkan juga dengan penyakit gangguan metabolisme seperti obesitas dan diabetes melitus. Buku ini disusun untuk memenuhi kebutuhan pembelajaran dan referensi bagi penelitian lanjutan.

  Buku ini disusun secara ringkas dan sistematis agar mudah dipelajari dan dipahami. Penulis menyadari ada beberapa topik yang belum dibahas sesuai dengan perkembangan terkini dunia kedokteran terutama dalam bidang ilmu gizi. Penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada kepada para guru dan pembimbing, dan tak lupa penghargaan kepada seluruh subjek penelitian yang telah memberikan sumbangsih yang sangat berharga bagi dunia kedokteran. Semoga buku ini bermanfaat bagi dunia akademik dan menjadi ladang pahala bagi penulis.

  Medan, 20 Nopember 2016 Penulis,

  Dr. dr. Dina Keumala Sari, MG, SpGK

KATA SAMBUTAN

  Puji syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT, berkat rahmat dan karunia Nya, buku yang berjudul ‘Nutrien Vitamin D dan Kalsium

  ’ dapat diterbitkan. Buku ini diharapkan dapat memberikan pemahaman baru tentang Ilmu Gizi dengan fokus kesehatan tulang dan metabolism tubuh dari nutrient vitamin D dan mineral kalsium. Penelitian tentang vitamin D dan kalsium sudah banyak dibahas baik dalam jurnal nasional maupun internasional. Namun dalam hal ini, topik vitamin dan mineral tersebut dibahas dari sudut pandang yang berbeda.

  Indonesia termasuk negara yang kaya akan bahan makanan sumber vitamin D dan kalsium, dilihat dari sisi geografis dan curah matahari namun masih mengalami anak yang tumbuh dengan tinggi badan yang tidak maksimal. Masalah gizi merupakan masalah yang sangat penting dalam membentuk manusia Indonesia yang berkualitas.

  Saya berharap buku ini dapat menjadi buku referensi untuk penelitian tentang vitamin D dan kalsium dimasa yang akan datang. Saya mengucapkan selamat kepada penulis yang telah menyelesaikan tulisannya dan mengharapkan lebih banyaknya buku yang lahir dari staf pengajar dan peneliti di lingkungan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

  Wassalam Dekan Fakultas Kedokteran

  Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS (K)

  

DAFTAR ISI

  26 2.2. Polimorfisme Nukleotida Tunggal ..............................

  48 DAFTAR PUSTAKA ...........................................................

  45 KESIMPULAN ....................................................................

  2.9. Kategori Polimorfisme Nukleotida Tunggal Gen VDR .............................................................................

  42

  40 2.8. Pemeriksaan Gen Reseptor Vitamin D ........................

  37 2.7. Probabilitas Defisiensi Vitamin D ...............................

  34 2.6. Polimorfisme Gen VDR dan Kadar Vitamin D ...........

  2.5. Penelitian Polimorfisme Nukleotida Tunggal Gen VDR .............................................................................

  31

  2.4. Mekanisme Kerja Seluler Vitamin D

  29

  2.3. Gen Reseptor Vtamin D

  28

  26 2.1. Gangguan pada Konsep Genetika Vitamin D ..............

  Kata Pengantar ...................................................................... Iii Kata Sambutan ...................................................................... Iv Daftar Isi ................................................................................ Vi Daftar Gambar ....................................................................... Vii Daftar Tabel........................................................................... Viii Daftar Singkatan dan Istilah ..................................................

  22 BAB II ASPEK GENETIKA VITAMIN D .........................

  22 DAFTAR PUSTAKA ...........................................................

  20 KESIMPULAN ....................................................................

  19 1.10. Model Perubahan Gaya Hidup ....................................

  16 1.9. Pencegahan Defisiensi Vitamin D ..............................

  13 1.8. Pengaruh Gaya Hidup terhadap Kadar Vitamin D .....

  11 1.7. Pemeriksaan vitamin D ...............................................

  10 1.6. Defisiensi Vitamin D ..................................................

  8 1.5. Angka kecukupan vitamin D ......................................

  5 1.4. Bahan Makanan Sumber dan Rekomendasi ...............

  2 1.3. Regulasi Vitamin D dalam Tubuh ..............................

  1 1.2. Sifat Fisika dan Struktur Kimia Vitamin D. ...............

  1 1.1. Nutrien Vitamin D ......................................................

  BAB I VITAMIN D DAN KESEHATAN TULANG ..........

  48

  3.1. Definisi dan Klasifikasi ................................................

  51 3.2. Penyebab Obesitas .......................................................

  53 3.3. Defesiensi Vitamin D dan Sel Adiposit .......................

  54

  3.4. Suplementasi Vitamin D terhadap Sensitivitas Insulin

  56 3.5. Vitamin D dan Lemak .................................................

  57 3.6. Pemeriksaan Sederhana untuk Lemak Tubuh ..............

  59 3.7. Penilaian Asupan Makanan ..........................................

  61 KESIMPULAN ....................................................................

  73 DAFTAR PUSTAKA ...........................................................

  73 BAB IV MINERAL KALSIUM dan PERANNYA pada MASA PERTUMBUHAN ....................................................

  75 4.1. Mineral Kalsium .........................................................

  75 4.2. Sifat Fisika dan Kimia ...............................................

  76 4.3. Penyerapan dan Ekskresi ............................................

  77 4.4. Kalsium dalam Masa Pertumbuhan ............................

  79 4.5. Perkembangan Rangka dan Kebutuhan ......................

  81 4.6. Ambang Batas Asupan Bahan Makanan Sumber .......

  84 4.7. Toksisitas Kalsium dan Angka Kecukupan ................

  92 4.8. Strategi pencegahan primer ........................................

  94 4.9. Hasil Penelitian Kalsium dan Vitamin D ....................

  94 4.10. Pemeriksaan Kadar Kalsium Serum ...........................

  95 KESIMPULAN ....................................................................

  98 DAFTAR PUSTAKA ...........................................................

  98 LAMPIRAN

  99

  

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.1. Struktur kimia vitamin D (a) Struktur vitamin

  4

  2

  3 D dan D (b) ....................................................

Gambar 1.2. Enzim yang berperan dalam metabolisme

  6 vitamin D ......................................................... Gambar 1.3.. Skema metabolisme dan regulasi vitamin D .... 7 Gambar 1.4.. Alat Liaison ...................................................... 16

Gambar 1.5. Model Perubahan Gaya Hidup Pencegah

  21 Kekurangan Vitamin D

Gambar 2.1. Gen VDR ......................................................... 30Gambar 2.2. Skema aktivasi heterodimer VDR-RXR .......... 32Gambar 2.3. Mekanisme aksi 1,25 (OH)

  2 D mediasi VDR ... 33

Gambar 2.4. Alat ektraksi DNA ........................................... 43Gambar 2.5. Alat dan larutan yang digunakan ..................... 45Gambar 2.6. Faktor Yang Mempengaruhi Metabolisme

  47 Vitamin D .........................................................

Gambar 3.1. Hubungan berat badan dan fungsi sel beta

  53 pankreas ...........................................................

Gambar 3.2. Alat Pemeriksa Lemak

  54 Gambar 4.1 Metabolisme dan Regulasi Kalsium dalam

  78 Tubuh ...............................................................

Gambar 4.2. Alat Pemeriksa Kalsium .................................. 97

  

DAFTAR TABEL

Tabel 1.1. Kadar 25(OH)D Serum, Serum Paratiroid, dan

  2 Histologi Tulang .................................................

Tabel 1.2. Bahan Makanan Sumber, Suplemen, dan

  9 Sumber Bahan Farmasi Vitamin D

  2 Dan D 3 .......

Tabel 1.3. Angka Kecukupan Vitamin D yang Dianjurkan .

  10 Tabel 1.4. Kadar 25(OH)D Serum Pada Perempuan dengan

  14 Polimorfisme Gen Reseptor Vitamin D ..............

Tabel 2.1. Polimorfisme Nukleotida Tunggal Gen VDR ......

  35 Tabel 2.2. Komposisi Larutan Mister Mix ............................

  44 Tabel 2.3. Opsi Run dengan Mode Fast ...............................

  45 Tabel 3.1. Klasifikasi IMT Asia Pasifik ..............................

  59 Tabel 3.2. Klasifikasi Persentase Lemak Tubuh ..................

  60 Tabel 4.1. Asupan Kalsium dan Keseimbangan pada Masa

  85 Pertumbuhan .......................................................

Tabel 4.2. Bahan Makanan Sumner Kalsium.......................

  90 Tabel 4.3. Angka Kecukupan Kalsium yang di Anjurkan ...

  93

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH

  Timin A-T-G : Pasangan basa DNA yaitu Adenin-

  Cytosine/sitosin-Guanin Chi-Square : Uji analisis statistic Cis : Bentuk stereoisomer dalam gugus molekul pada sisi yang sama CPC : o-cresolphthalein complexone

  I : Gen reseptor vitamin D; dengan sebutan BsmI C : Cytosine; Sitosin CC : Pasangan basa DNA yaitu cytosine,sitosin-sitosin C-G : Pasangan basa DNA yaitu

  Bsm

  dalam tubuh BB : Berat badan BI : Bioelectrical Impedance Bioavailabilitas : Kemampuan zat gizi untuk diserap dan dimetabolisme dalam tubuh

  

Auto-immune : Respon imunitas yang berasal dari

  Timin-Guanin

  7-Dehidrokolesterol : Provitamin D3 AA : Pasangan basa DNA yaitu Adenin-

  Adenin

  Apa

  AKG : Angka Kecukupan Gizi Allelism : Satu basa yang menempati yang menempati posisi urutan gen pada satu kromosom

  

Syndrome

  Guanin AIDS : Acquired Immunnodeficiency

  ADVIA : Merk dagang alat pemeriksaan kalsium serum AG : Pasangan basa DNA yaitu Adenin-

  Adipose tissue : Jaringan yang berisikan sel lemak

  I : Salah satu gen reseptor vitamin D AT : Pasangan basa DNA yaitu Adenin- Cyclin dependent kinase : Suatu grup protein kinase yang diaktivasi dari formasi komplek dengan suatu siklin dan terlibat dalam regulasi siklus sel

  DBP : Vitamin D binding protein DM : Diabetes Melitus DNA : Deoxyribonucleic acids EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid

  IAK : Indeks Aktivitas Kerja

  IRS-1 : Insulin Receptor Substrate-1

  IOR : indeks aktivitas olah raga

  IMT : Indeks Massa Tubuh

  IL-6 : Interleukin-6

  IL-1 : Interleukin-1

  IK : Interval Kepercayaan

  IAF : Indeks Aktivitas Fisik

  Epithelial Calcium Chanel

  Insulin Resistance Human : Manusia

  Hispanic : Ethnik/Ras Spanyol HLA : Human Leucocyte Antigen HLA DRBI : Human Leucocyte Antigen-DRB1 HOMA-IR : Homeostasis Model of Assessment -

  HDL : High density lipoprotein; lipoprotein densitas tinggi, sering disebut kolesterol baik

  ₁c : Haemoglobin terglikasi

  I : Salah satu reseptor vitamin D GC : Guanin-Cytosine/Sitosin GG : Guanin-Guanin GLUT 4 : Glucose Transporter-4 GTXpress Master Mix : Larutan untuk proses genotyping HbA

  Fok

  : Saluran penyerapan kalsium aktif Ergosterol : Vitamin D2; yang berasal dari tumbuhan FFQ : Food Frequency Questionnaire FGF 23 : Fibroblast Growth Factor 23

  IWL : Indeks Aktivitas Waktu Luang aktivitas faktor transkripsi yang bersifat aktivasi Ko-supresor : Kompleks protein yang mempengaruhi aktivitas faktor transkripsi yang bersifat supresi

  Latitude : Garis yang melintang antara kutub utara dan selatan bumi LIAISON : Merk dagang alat pemeriksaan kadar

  25(OH)D

  Light pink

  : Warna kemerah-merahan yang tipis di kulit

  Linkage disequilibrium

  : Hubungan antar alel pada lokus berbeda. MC IR : Melanocortin-I Receptor Gene MED : Minimal Erythemal Dose Mycobacterium Tuberculosis

  : Bakteri mikobakterium tuberkulosa

  

Negative feedback Dampak dari suatu proses yang

  bersifat berlawanan atau negative NTC : Negative Template Control OMRON : Merk dagang alat pemeriksaan komposisi tubuh antara lain lemak tubuh

  P13 Kinase : Phosphoinositide-3 Kinase PAEE : Physical Activity Energy Expenditure Postmenopause : Masa postmenopause pada perempuan PPAR : Peroxisome Proliferator Activated

  Receptor

  PPAR-  : Peroxisome Proliferator Activator

  Receptor-

   Promega : Merk dagang larutan ekstraksi DNA PTH : Parathyroid Hormon PUFA : Polyunsaturated fatty acids RBL : Reagent baseline RCT : Randomized Controlled Trial RLU : Relative Light Unit RMR : Resting Metabolic Rate RR : Risiko Relatif

  Rhubarb Sceletal muscle

  I : Gen reseptor vitamin D,dengan sebutan TaqI TATA box : TATA box adalah untaian DNA inti yang berisikan 5'-TATAAA-3' atau variasi yang biasanya terdiri dari tiga atau lebih basa adenine. Berlokasi pada upstream 25 pasang basa dan titik transkripsi

  URT : Ukuran Rumah Tangga USU : Universitas Sumatera Utara Utero : Pada uterus UVB : Ultra Violet B

  Upstream : Posisi relatif dari DNA atau RNA

  ujung 5’ dan 3’ pada RNA messenger yang berperan dalam jalur regulatory post-transkripsi yang mengontrol lokalisasi mRNA, stabilitas, dan efisiensi translasi

  

Untranslated region : Region non-translasi, berada pada

   : Tumor Necrosis Factor-Alpha

  TB : Tinggi Badan TC : Timin-Cytosine/Sitosin TEF : Thermic Effect of Food TNF-

  Taq

  : musim, berdaun hijau dan batang merah Otot rangka

  berguna untuk proses penggelapan warna kulit (tan) tujuan kosmetika

  

Tanning bed : Alat pemancar radiasi ultraviolet yang

  SPF : Sun Protection Factor SST : Serum Separating Tube

  : Penyakit yang diturunkan secara genetik yang ditandai dengan bentuk sel darah merah seperti bulan sabit dan anemia hemolitik

  Sickle cell disease

  Sdbp : Serum vitamin D-binding protein

  VDR : Vitamin D Receptor

  DNA yang berada di region promoter gen yang meregulasi vitamin D. reseptor 1,25(OH)

  2 D akan berikatan

  dan meregulasi ekspresi gen

  VDR-RXR : Vitamin D receptor- retinoid X

  receptor

  VIC/FAM : Label pewarna untuk menandai satu basa pada pemeriksaan polimorfisme nukleotida tunggal

  Vitamin D2 : Ergokalsiferol: vitamin D yang berasal dari tumbuhan Vitamin D3 : Kolekalsiferol; vitamin D yang berasal dari hewan Vs : Versus; lawan; perbandingan antara dua variabel WHO-WRPO : World Health Organization-Western

  Pacific Regional Office

BAB I VITAMIN D DAN KESEHATAN TULANG Vitamin D sering disebut

  ‘vitamin matahari’, karena dalam proses metabolismenya diperlukan sinar matahari. Beberapa penelitian terkini menunjukkan adanya peningkatan prevalensi defisiensi vitamin D walaupun terjadi di negara dengan curah matahari yang cukup.

  Penyebab terjadinya defisiensi tersebut kemungkinan disebabkan adanya pengaruh perubahan pada gaya hidup atau asupan makanan. Penelitian lain menghubungkan terjadinya defisiensi dengan kadar lemak dalam tubuh, dan faktor genetika. Penelitian berkembang menunjukkan adanya peranan genetika terhadap terjadinya defisiensi vitamin D. Hal yang menarik adalah apakah defisiensi vitamin D dapat disebabkan pengaruh faktor gaya hidup termasuk asupan vitamin D, lemak tubuh, atau hanya faktor genetika saja.

1.1. Nutrien Vitamin D

  Defisiensi vitamin D terkait dengan homeostasis kalsium, yang menghasilkan rendahnya kadar kalsium dan terjadinya hiperparatiroid sekunder. Kejadian hipersekresi hormon paratiroid ini menghasilkan peningkatan penyerapan kalsium di intestinal, retensi kalsium di ginjal, dan resorpsi tulang. Kadar serum fosfor cenderung stabil atau menurun akibat tingginya kehilangan fosfor melalui urin sebagai akibat hiperparatiroid sekunder tersebut.

  Hiperparatiroid sekunder yang terjadi menyebabkan penipisan trbekular dan tulang kortikal sehingga menurunkan mineralisasi tulang sebagai pengaruh primer dari sedikitnya kalsium jika tidak dikonsumsi bahan makanan sumber tinggi kalsium dan vitamin D. Pada beberapa literatur menyebutkan tidak adanya pengaruh langsung dari vitamin D terhadap mineralisasi tulang. dengan gagalnya mineralisasi yang berhubungan dengan proliferasi kondrosit, metabolisme, differensiasi, dan maturasi yang berkaitan dengan matriks ekstraseluler. Metabolit vitamin D

  2

  yaitu 1,25(OH) D mempunyai pengaruh langsung pada terjadinya osteomalasia melalui jalur maturasi matriks dan transpor mineral. Kaitan antara mineralisasi tulang dan vitamin D terutama pada orang tua dapat mudah terjadi sehingga penumpukan kalsium pada usia pertumbuhan adalah faktor yang sangat berperan (tabel 1.1).

Tabel 1.1. Kadar 25(OH)D serum, serum paratiroid, dan histologi tulang usia lanjut

  Stadium Serum Serum Histologi tulang vitamin D 25(OH)D paratiroid (ng/dL) hormon (%) Insufisiensi 10-20

  15 Normal atau turnover mulai meningkat

Defisensi 5-10 15-30 Turnover meningkat

Defisiensi berat <5 >30 Defek mineralisasi

tulang atau osteomalasia

  Sumber: Lips, 2001

  Vitamin D diperlukan pada masa anak-anak dan dewasa, sejak dalam kandungan (utero) dan selama masa pertumbuhan. Kekurangan vitamin D dapat menyebabkan retardasi pertumbuhan dan deformitas tulang, yang di masa lanjut usia akan meningkatkan risiko fraktur tulang. Defisiensi vitamin D umumnya terjadi di negara empat musim dengan curah sinar matahari (Ultra Violet B/UVB) kurang, namun berdasarkan penelitian ternyata defisiensi dapat terjadi juga di negara tropis dengan dua musim.

1.2. Struktur Fisika dan Kimia Vitamin D

  Vitamin D ditemukan dalam bentuk kolekalsiferol (cholecalciferol/vitamin D3) dan ergokalsiferol (ergocalciferol/vitamin D2), secara struktur mirip dengan sekosteroid turunan dari radiasi sinar UVB yang berasal dari sterol provitamin D. Prekursor vitamin D terdapat dalam fraksi sterol tumbuh-tumbuhan (ergosterol).

  Vitamin D2 dan D3 ditemukan dalam bentuk bubuk kristal putih kekuning-kuningan, bersifat tidak larut dalam air, 95% larut dalam etanol, aseton, lemak, dan minyak; dan sangat mudah larut dalam kloroform dan eter.Stabilitas vitamin D dalam lemak dan minyak bergantung pada jenis lemak itu sendiri. Vitamin D lebih stabil dibandingkan vitamin larut lemak lain seperti vitamin A. Setelah lepas dari matriks makanan, vitamin D sangat mudah terurai oleh oksigen dan sinar. Kondisi yang dapat mempermudah pecahnya ikatan vitamin D adalah paparan panas.

  Vitamin D mudah rusak dalam lemak teroksidasi, walaupun demikian, proses pengolahan makanan, memasak, dan penyimpanan makanan tidak mempengaruhi aktivitasnya. Vitamin D tidak mudah rusak pada bentuk makanan olahan seperti ikan asap, proses pasteurisasi, sterilisasi susu, dan telur goreng .

  Vitamin D diproduksi di bawah kulit, dengan bantuan radiasi sinar UVB terhadap 7-dehidrokolesterol, akan mengenai steroid inti menyebabkan pecahnya cincin B pada 9,10-ikatan karbon, menghasilkan sistem triene konyugasi ikatan rangkap. Untuk selanjutnya akan memproduksi pre-vitamin D3. Bentuk ini akan muncul setelah 30 menit paparan sinar UVB dan berlangsung cepat. Panas tubuh selanjutnya akan menyebabkan pre-vitamin D3 mengalami isomerisasi menjadi vitamin D3. Pada tumbuh- tumbuhan, radiasi sinar ultraviolet pada ergosterol akan menghasilkan pre-vitamin D2 yang selanjutnya akan dikonversi menjadi D2 yang juga dibantu oleh adanya panas .

  Sistem penomoran atom karbon (carbon/C) molekul vitamin D sesuai dengan steroid intinya (Gambar 1.1.a). Perbedaan struktur vitamin D2 (C28H44O, berat molekul=396,6) dan vitamin D3 (C27H44O, berat molekul=384,2) terjadi pada atom C-17 vitamin D

  2 yang terdapat ikatan rangkap dan tambahan grup metil

  (Gambar 1.1.b). Kedua bentuk vitamin tersebut ditemukan di alam dengan ikatan rangkap pada 5,6 dalam bentuk konfigurasi cis.

Gambar 1.1. Struktur kimia vitamin D (a) Struktur vitamin

  2

3 D dan D (b)

  Sumber: Ball, 2006

  Pada saat radiasi UV terjadi, provitamin D akan dikonversi menjadi bentuk previtamin D, dan selanjutnya dibantu dengan transformasi suhu, bentuk tersebut akan di konversi menjadi vitamin D.Radiasi sinar UV terhadap ergosterol yang terdapat pada tumbuh-tumbuhan, jamur, dan ragi menghasilkan vitamin D

  2 ,

  sedangkan pada hewan, radiasi tersebut mengkonversi 7-

  3

  dehidrokolesterol menjadi vitamin D yang dapat mencapai kapiler darah di lapisan dermis, dan diangkut ke hati menggunakan protein transport plasma .

  Pada manusia, potensi biologis vitamin D

  2 dan D

  3

  prinsipnya adalah seimbang, namun bentuk metabolit 25(OH)

  2 D

  3

  dalam sirkulasi yang berasal dari bahan makanan sumber hewani mempunyai aktivitas lima kali lebih tinggi dibandingkan bentuk metabolit vitamin D

  2 yang berasal dari tumbuh-tumbuhan,

  berdasarkan kemampuannya meningkatkan absorpsi kalsium di usus . Hal tersebut disebabkan oleh karena pada jaringan hewan, bentuk vitamin D ditemukan dalam bentuk ester yang berikatan dengan asam lemak jenuh dan tidak jenuh.

  Secara biologis, vitamin D dalam bentuk tidak aktif dan harus dimetabolisme menjadi 1 ,25-dihidroksivitamin D

  1,25(OH)

2 D , yang bertindak sebagai hormon dalam mengontrol

  homeostasis kalsium dan regulasi pertumbuhan berbagai jenis sel.Pengaruh hormonal 1

  2 D dimediasi oleh reseptor

  ,25(OH) tergolong reseptor steroid. Setelah membentuk ikatan kompleks ligand-reseptor, barulah vitamin D akan memberikan pengaruh terhadap ekspresi gen. Mekanisme terjadinya perubahan kadar vitamin D dapat terjadi dari berbagai jalur yang terjadi sepanjang proses regulasi vitamin D dalam tubuh.

1.3. Regulasi Vitamin D dalam Tubuh

  Asupan vitamin D yang masuk ke dalam saluran cerna akan larut bersama misel di duodenum kemudian diabsorpsi secara pasif di jejunum bersama dengan lipid lain. Bentuk ester vitamin D akan dihidrolisis selama proses pelarutan dengan misel tersebut. Vitamin D kemudian akan diangkut oleh suatu ikatan protein- vitamin D sitosol. Selanjutnya vitamin D kemudian bergabung dalam bentuk kilomikron dan masuk dalam enterosit dan masuk ke sirkulasi melalui aliran limfe mesenterik. Sepanjang perjalanan di aliran limfe, sejumlah vitamin D akan ditransfer ke dalam ikatan protein-vitamin D sitosol (serum vitamin D-binding

  protein /sDBP).

  Ikatan protein ini mempunyai afinitas yang lebih kuat terhadap 25(OH)D dibandingkan vitamin D, dan dalam jumlah yang lebih besar dalam aliran darah. Setelah proses lipolisis kilomikron, vitamin D masih tersisa dalam kilomikron remnan dan juga vitamin D yang terikat dengan sDBP akan masuk ke dalam hati

  Terdapat tiga enzim yang berperan dalam konversi vitamin D menjadi bentuk hormon aktif: (1) Vitamin D-25-hidroksilase, berperan mengkonversi vitamin D menjadi 25(OH)D di dalam hati; (2) 1 -hydroxylase, berperan mengkonversi 25(OH)D menjadi 1 , 25(OH)

2 D di dalam ginjal; (3) 24R-hidroksilase,

  berperan mengkonversi 25(OH)D menjadi 24R,25(OH)

  2 D di

  dalam ginjal. Bentuk vitamin D hanya sedikit disimpan di dalam hati, selanjutnya akan disimpan dalam jaringan lemak (adipose

  

tissue ) dan otot rangka (skeletal muscle). Bentuk metabolit hati

  yang paling banyak beredar di sirkulasi adalah 25(OH)D (Gambar 1.2)

Gambar 1.2. Enzim yang berperan dalam metabolisme vitamin D

  Sumber: Ball, 2006

  Kadar 25(OH)D serum ini adalah bentuk terbanyak yang ditemukan dalam sirkulasi, dan digunakan untuk menentukan status vitamin D, dengan waktu paruh 2-3 minggu . Bentuk ini masih dalam keadaan tidak aktif dan harus dikonversi ke bentuk1,25 (OH)

2 D dengan bantuan 25-hydroxyvitamin D-

  1α- hydroxylase, dengan waktu paruh 4-6 jam. Kadar kalsium, fosfor,

  

fibroblast growth faktor 23 (FGF 23), dapat meningkatkan atau

  menurunkan produksinya di ginjal, melalui mekanisme negative

feedback dan menurunkan sintesis dan sekresi hormon paratiroid.

Bentuk 1,25(OH)

2 D dapat meningkatkan ekspresi 25-

  hydroxyvitamin D-24 hydroxylase untuk mengkatabolisme 1,25(OH)

2 D menjadi bentuk larut air, dan menginaktifkan asam

  2

  kalsitroat yang diekskresikan dalam empedu. Bentuk 1,25(OH) D ini akan meningkatkan absorpsi kalsium di duodenum dengan

  (VDR-RXR) untuk meningkatkan ekspresi epithelial calcium chanel dan membantu absorpsi kalsium.

  Pemecahan vitamin D yang berasal dari kulit untuk dimetabolisme di hati bersifat bertahap, seiring dengan produksi 25(OH)D yang terus menerus. Kadar metabolit ini dalam plasma akan dipertahankan dalam jumlah tetap, walaupun paparan sinar matahari pada kulit tidak berlangsung terus menerus.

Gambar 1.3. Skema metabolisme dan regulasi vitamin D berada di bawah kulit akan menyerap sinar radiasi UVB dan dikonversikan menjadi prekolekalsiferol. Saat itu juga akan diubah menjadi kolekalsiferol dengan proses pemanasan biologis tadi. Selanjutnya vitamin D yang masuk dari asupan bahan makanan dan konversi di bawah kulit tadi akan dimetabolisme di hati dan masuk dalam sirkulasi. Bentuk lanjutan akan dimetabolisme di jaringan lain untuk regulasi pertumbuhan sel (Gambar 1.3).

  Sumber utama vitamin D adalah paparan sinar matahari, asupan bahan makanan sumber, suplementasi, asupan makanan fortifikasi. Diet dengan tinggi minyak ikan dapat mencegah defisiensi vitamin D. Paparan sinar matahari berupa radiasi UVB dengan panjang gelombang 290-315 nm dapat menjadi sumber yang sangat baik terutama di daerah tropis. Sinar matahari tersebut akan menembus kulit dan mengkonversi 7-dehydrocholesterol

  3

  menjadi previtamin D setelah paparan 30 menit, dan secara cepat akan dikonversi menjadi vitamin D

  3 . banyaknya previtamin D

  3

  atau vitamin D

  3 akan dipecah oleh sinar matahari, kelebihan

  paparan sinar matahari tidak menyebabkan intoksikasi vitamin D 3 .

1.4. Bahan Makanan Sumber dan Rekomendasi

  Bahan makanan sumber vitamin D yang berasal dari hewani diperkirakan mempunyai bioavailabilitas 60% dibandingkan suplemen vitamin. Bahan makanan sumber susu mempunyai bioavailabilitas 3-10 kali lebih baik dibandingkan bahan makanan sumber yang larut dengan minyak. Peningkatan bioavailabilitas dalam susu tersebut dipengaruhi oleh faktor yang bersifat stimulator yaitu fraksi laktalbumin susu.

  Secara alami sangat sedikit makanan yang mengandung atau difortifikasi vitamin D, termasuk vitamin D

  2 dan D 3 . Vitamin

  D

  

2 diproduksi melalui irradiasi sinar ultra violet ergosterol dari

  jamur, dan vitamin D

  3 melalui irradiasi 7-dehidroksikolesterol dari

  lanolin. Kedua bahan tersebut digunakan untuk membuat suplemen vitamin D (Tabel 1.2)

Tabel 1.2. Bahan makanan sumber, suplemen, dan sumber bahan farmasi vitamin D

  2 dan D

  3 Sumber Kandungan Vitamin D Sumber Alami: Salmon

  

Segar, Di Alam 600-1000 SI (D

₃ ^{3 )} ₂ Segar, Ternak 100-250 SI (D Dan D )

Kalengan 300-600 SI (D

^{3 )} Sarden, Kalengan 300 SI (D ^{3 )} Mackerel, Kalengan 250 SI (D ^{3 )} Tuna, Kalengan 230 SI (D ^{3 )}

Minyak Ikan Kod 400-1000 SI (D

^{3 )}

Jamur Shiitake 100-1600 SI (D

^{2 )} Jamur Kancing

  40 SI (D ₃ ^{2 )} ₂ Kuning Telur

  20 SI (D Dan D ) Paparan Sinar Matahari, Radiasi 3000 SI (D ^{3 )} UV B Ikan Lele 400 SI/100 Gram Ikan Teri 480 SI/100 Gram

  Belut 480 SI/100 Gram Herring 720 SI/100 Gram Halibut 240 SI/100 Gram Udang Segar 120 SI/100 Gram

  Makanan Fortifikasi ₃ Susu 100 SI /240 Ml (D ) Jus Jeruk 100 SI /240 Ml (D ^{3 )}

Formula Susu Bayi 100 SI /240 Ml (D

₃ ^{3 )} Yoghurt 100 SI /240 Ml (D ) Mentega

  50 SI /100 Gr (D ^{3 )} Margarin 430 SI /100 Gr (D ₃ ^{3 )} Keju 100 SI /85 Gr (D ) Sereal Sarapan Pagi 100 SI /Porsi (D ^{3 )} Suplemen

  Bentuk Resep Vitamin D ^{2 (Ergocalciferol) 50.000 SI /Kapsul} Drisdol (Vitamin D ^{2 ) Suplemen 8000 SI /Ml} Cairan Bentuk Jualan Di Toko Obat 400 SI Multivitamin 400, 800, 1000, Dan 2000 SI

  Vitamin D ³ Ket: 1 SI (Satuan Internasional)= 0,025 g vitamin D; 1 g vitamin D=40 SI Sumber: Holick, 2007

1.5. Angka Kecukupan Vitamin D

  Kecukupan vitamin D tidak hanya penting untuk kesehatan tulang saja tetapi juga untuk fungsi optimal organ dan jaringan tubuh. Kebutuhan meningkat seiring pertumbuhan usia dan masa remaja adalah masa yang paling tinggi kebutuhan asupan vitamin D sesuai dengan Angka Kecukupan Gizi (AKG) (Tabel 1.3).

Tabel 1.3. Angka kecukupan vitamin D yang dianjurkan

  Golongan umur (tahun) AKG (mikrogram/hari) Bayi/anak

  0-6 bulan

  5 7-11 bulan

  5 1-3 tahun

  15 4-6 tahun

  15 7-9 tahun

  15 Laki-laki 10-12 tahun

  15 13-15 tahun

  15 16-18 tahun

  15 19-29 tahun

  15 30-49 tahun

  15 50-64 tahun

  15 65-80 tahun

  20 80 tahun keatas

  20 Perempuan 10-12 tahun

  15 13-15 tahun

  15 16-18 tahun

  15 19-29 tahun

  15 30-49 tahun

  15 50-64 tahun

  15 65-80 tahun

  20 80 tahun keatas

  20 Hamil (penambahan) Trimester 1, 2, 3 +0

  Menyusui (penambahan) 6 bulan pertama dan kedua +0

  Sumber: AKG, Peraturan Menteri Kesehatan RI no 75, 2013 atau penyebab lain, akibatnya tidak hanya mengganggu absorpsi kalsium tetapi juga dapat mengganggu metabolisme lain. Terdapat berbagai gangguan metabolisme dalam tubuh yang terjadi akibat defisiensi vitamin D tersebut.

1.6. Defisiensi Vitamin D

  Vitamin D mempunyai aktivitas menyerupai hormon atau disebut prohormon, bahkan sebagian literatur menyebutkan bahwa ia tidak dapat digolongkan pada zat gizi atau vitamin karena sangat minimal ditemukan pada bahan makanan sumber. Lebih lanjut, vitamin D dapat meregulasi fungsi lebih dari 200 gen dan sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan tubuh. Defisiensi vitamin D ternyata menyebar di seluruh dunia dan ditemukan di daerah yang cukup sinar matahari seperti Asia Selatan, terutama mengenai anak-anak, perempuan, dan orang lanjut usia.

  Defisiensi vitamin D dapat terjadi jika paparan sinar matahari dan asupan sehari-hari sangat kurang, walaupun belum ada konsensus mengenai kadar optimal 25(OH)D serum, defisiensi didefinisikan jika kadar 25(OH)D serum kurang dari 20 ng/mL. Kadar tersebut berlawanan dengan kadar hormon paratiroid yang dapat mencapai 30-40 ng/mL, pada saat tersebut kadar hormon paratiroid akan berhenti meningkat (titik nadir). Transpor kalsium akan meningkat 45-65% pada wanita saat kadar 25(OH)D serum meningkat dari rerata 20-32 ng/mL. Insufisiensi vitamin D berada pada rentangan 21-29 ng/mL dan kecukupan vitamin D berada pada rentangan lebih dari 30 ng/mL. Keracunan vitamin D dapat terjadi jika kadar dalam serum lebih besar dari 150 ng/mL.Wanita

  

postmenopause mempunyai kadar 25(OH)D serum suboptimal di

  bawah 30 ng/mL, dan mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya osteoporosis.

  Beberapa faktor yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar 25(OH)D serum adalah ketinggian (latitude), yang menunjukkan bahwa orang yang tinggal dengan dataran tinggi maka meningkatkan risiko penyakit-penyakit kanker atau

  

auto-immune yang berhubungan dengan rendahnya kadar

  25(OH)D serum. Musim, ketinggian, dan masa waktu siang hari akan mempengaruhi kadar 25(OH)D serum karena berdasarkan juga tergantung dengan sudut yang dibentuk dengan pancaran sinar matahari.

  o

  Ketinggian diatas 35 lintang utara menunjukkan bahwa sangat sedikit atau tidak ada diproduksi vitamin D, juga pada daerah dengan empat musim yaitu sejak bulan November sampai Februari. Penggunaan tabir surya yang menyebabkan penurunan sintesis vitamin D

  3 , dengan menggunakan Sun Protection Faktor

  (SPF). Diperkirakan dengan menggunakan SPF 8 maka sintesis vitamin D akan berkurang sebesar 92,5% dan dengan SPF 15 akan berkurang sebesar 99%.

  Penelitian yang dilakukan Forrest dan Stuhldreher (2011) melaporkan bahwa prevalensi defisiensi vitamin D muncul pada kelompok non-Hispanic kulit hitam, rendahnya asupan kalsium, dan kadar HDL. Hubungan ini dikatakan masih belum diketahui, tapi dikemukakan teori tingginya massa lemak menjadikan kadar vitamin D yang beredar dalam darah akan berkurang.

  Anak-anak dan dewasa muda merupakan risiko tinggi untuk terjadinya defisiensi vitamin D, penelitian yang dilakukan terhadap gadis dan wanita kulit hitam usia 15-49 tahun mempunyai kadar 25(OH)D serum dibawah 20 ng/mL sebanyak 42%. Penelitian tersebut juga menemukan 32% pelajar dan masyarakat disekitar daerah penelitian mengalami defisiensi vitamin D walaupun telah meminum segelas susu, minum multivitamin setiap hari, dan makan ikan salmon sekali seminggu.

  Walaupun berada di daerah yang bersinar matahari cukup, defisiensi vitamin D juga ditemukan karena sebagian besar kulit yang terlindungi sinar matahari. Daerah penelitian tersebut antara lain Uni Emirat Arab, Australia, Turki, India, dan Libanon, menemukan 30-50% anak dan dewasa mengalami defisiensi vitamin D dengan kadar 25(OH)D kurang dari 20 ng/mL.

  Hasil penelitian di Indonesia menunjukkan tingginya prevalensi defisiensi dan insufisensi vitamin D. Tingginya prevalensi ini tidak hanya terjadi pada usia lanjut tetapi juga terjadi pada perempuan usia produktif yaitu usia 20-50 tahun. Penelitian di Indonesia menunjukkkan defisiensi vitamin D terjadi sebesar 35% pada wanita lanjut usia, yang tergantung dari tipe kulit, usia,

  IMT, dan perubahan sistem organ yang terkait dengan sintesis vitamin D. Penelitian tersebut memberikan perlakuan yaitu paparan sinar matahari pada wajah dan kedua lengan sebanyak tiga menunjukkan peningkatan kadar vitamin D .

  Tidak hanya terjadi pada usia lanjut, ternyata defisiensi vitamin D ditemukan pada anak usia sekolah (7-12 tahun), kasus obesitas sebanyak 16,4% dan berat badan lebih sebanyak 17,9%. Kadar Hb, serum ferritin, seng, folat, dan vitamin B12 dalam batas normal, sedangkan kadar 25(OH)D serum menunjukkan defisiensi vitamin D, pada kelompok laki-laki ditemukan hubungan yang berlawanan antara kadar vitamin D dan IMT sesuai usia.

  Malaysia menyatakan adanya defisiensi vitamin D sebesar 27% pada perempuan etnis melayu usia 50-65 tahun, hasil ini diperbandingkan dengan etnis cina yang ditemukan sebesar 87%.

  Insufisiensi vitamin D ditemukan lebih tinggi pada etnis Melayu dibandingkan dengan etnis Cina (71% vs 11%). Kadar 25(OH)D serum ditemukan berkorelasi bermakna dengan IMT, massa lemak, dan kadar hormon paratiroid.

  Defisiensi vitamin D selain terkait dengan obesitas, juga terkait dengan kelemahan otot dan beberapa jenis kanker kolon, prostat, ovarium, payudara. Secara langsung atau tidak langsung, 1,25(OH)D mengontrol lebih dari 200 gen, termasuk gen yang bertanggung jawab untuk regulasi dari proliferase seluler, differensiasi, apoptosis, dan angiogenesis. Bentuk 1,25(OH)D juga termasuk imunomodulator yang poten, monosit dan makrofag akan terpapar dengan lipopolisakarida atau kuman bakteri (misal:

  

Mycobacterium tuberculosis ) yang akan meng up-regulasi gen

reseptor vitamin D.

1.7. Pemeriksaan Vitamin D

  Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan alat otomatis dengan teknik chimiluminescent atau menggunakan alat otomatis lain seperti ELISA atau HPLC (high performance liquid

  

chromatography ). Beberapa klasifikasi vitamin D telah ditetapkan

  terutama di daerah dengan curah matahari yang cukup, namun demikian terdapat perubahan klasifikasi kadar vitamin D yang dihasilkan dari beberapa penelitian. Negara dengan curah matahari cukup namun ditemukan telah terjadinya polimorfisme gen reseptor vitamin D (silent mutation) maka kadar tersebut lebih rendah dari klasifikasi yang telah ditetapkan. matahari cukup ternyata menunjukkan rentangan yang lebih rendah dengan klasifikasi kadar vitamin D pada perempuan tanpa mengalami penyakit atau gangguan kesehatan lain yaitu pada rentangan 21,2

• –31,9 ng/mL (persentil 50–95). Klasifikasi terlihat lebih rendah kemungkinan dipengaruhi oleh gaya hidup dan aspek genetik yang menyebabkan defisiensi vitamin D lebih banyak ditemukan (Tabel 1.4).

Tabel 1.4. Kadar 25(OH)D serum pada perempuan dengan polimorfisme gen reseptor vitamin D

  

Klasifikasi Kadar 25(OH)D

serum (ng/mL) Vitamin D status (pemakaian alat metode CLIA) Defisiensi

  <10 Insufisiensi/kurang 10 –<30 Sufisiensi/cukup

  30

• –100 Toksisitas

  >100 Vitamin D status (Grant and Hollick, 2005) Defisiensi

  20 Insufisiensi/kurang

  20

• –32 Sufisiensi/cukup

  32

• –54 Normal di negara dengan curah matahari cukup 54 –90 Overvitaminosis >100 Intoksikasi

  >150 Vitamin D status (Hollick, 2007) Defisiensi

  20 Insufisiensi/kurang 20 –29 Sufisiensi/cukup >30 Percentile values for vitamin D (Sari, 2017) Minimum

  7,1 5% Persentil 10,1 25% Persentil 16,5 50% Persentil 21,2 75% Persentil 24,6 95% Persentil 31,9 Maksimum 42,5

Konversi dari ng/mL tmenjadi nmol/L:kadar 25(OH)D serum dikalikan

dengan 2.496.

  Prosedur Pemeriksaan Kadar 25(OH)D Serum:

  Langkah pemeriksaan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan vitamin D (serum 25(OH)D=3 cc) dan simpanan (2 cc), tahapan:

   Menggunakan 1 tabung Serum Separating Tube (SST) 8 cc  Beri nama dan nomor sesuai sampel  Bolak-balik perlahan-lahan hingga homogen  Diamkan selama 30-45 menit hingga darah beku  Segera sentrifuge 3000 rpm selama 15 menit  Pisahkan serum dan masukkan ke dalam cup sampel  Beri nama, tanggal pemeriksaan, dan jenis pemeriksaan

  o

   Bekukan dan disimpan di suhu -20 C Spesifikasi alat: LIAISON® 25 OH Vitamin D TOTAL Assay (Diasorin) Prinsip pemeriksaan Secara umum, LIAISON dapat melakukan pemeriksaan dengan metode 1-step assay, 2-step assay, dan 3-step assay. Jumlah tahapan tersebut menggambarkan jumlah tahapan inkubasi yang harus dilakukan dalam suatu siklus pemeriksaan.

  Pada alat LIAISON, setelah siklus pencucian terakhir selesai, reaction module akan dipindahkan ke dalam chamber pengukuran. Selanjutnya pada setiap well akan ditambahkan

  starter reagent

  1. Setelah jeda waktu 2.55 detik, dilakukan penambahan starter reagent 2 untuk menginisiasi terbentuknya reaksi chemiluminescent. Sinyal chemiluminescent yang dihasilkan akan diukur oleh suatu photomultiplier dan terukur sebagai

  Relative Light Unit (RLU). Panjang gelombang adalah 420 nm

  Penanganan Reagen

   Wash / System Liquid 1.

• Encerkan wash buffer (1 Liter) dengan 9 Liter

  aquabidest . Larutan wash buffer dapat digunakan setelah didiamkan selama 6 jam setelah pengenceran.

• Ganti botol aquabidest dengan botol yang berisi system liquid / washer yang sudah diencerkan.

  2.

• Ganti botol aquabidest dengan botol starter. Prosedur kerja:

  1. Pastikan reaction module, volume washer, dan volume berada dalam jumlah yang cukup.

  starter 2. Masukkan reagen yang akan dikerjakan.

  3. Tutup flap.

  4. Masukkan sampel (apabila tabung tidak menggunakan barcode, input data sampel secara manual).

  5. Pilih parameter yang akan dikerjakan.

  6. Start.