HUBUNGAN KADAR UBIQUTIN C-TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA

  HUBUNGAN KADAR UBIQUTIN C-TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA TESIS ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN NIM. 097116006 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 2013 HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA TESIS

  Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dalam Program Studi Ilmu Bedah Saraf pada Fakultas Kedokteran

  Universitas Sumatera Utara ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN NIM. 097116006 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

  2013

  

LEMBAR PENGESAHAN

HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN C TERMINAL

  Judul Tesis :

  Nama : ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN NIM : 097116006 Program Studi :

  ILMU BEDAH SARAF Menyetujui,

  Pembimbing I Pembimbing II Prof. Dr. dr. Iskandar J, SpBS (K) Prof. dr. Adril A. Hakim, SpS, SpBS(K) NIP. 194903311977111001 NIP. 194607181977031000

  Mengetahui / Mengesahkan Ketua Departemen Ketua Program Studi Prof. Dr. dr. Iskandar J, SpBS (K) Prof. dr. A. Gofar Sastrodiningrat,SpBS (K) NIP. 194903311977111001 NIP. 194405071977031001 HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri dan semua sumber yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan benar

  Nama : Andre Marolop Pangihutan Siahaan NIM : 097116006 Tanda tangan : HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJ UAN PUBLIKASI KARYA

  ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai sivitas akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini

  Nama : Andre Marolop Pangihutan Siahaan NIM : 097116006 Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Bedah Saraf Jenis Karya : Tesis demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul:

  HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN C-TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non- eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan pemilik hak cipta.

  Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya Dibuat di : Medan Pada tanggal : 27 Juli 2013 Yang menyatakan Andre Marolop Pangihutan

  

ABSTRAK LATAR BELAKANG

Salah satu permasalahan utama dalam cedera kepala adalah bagaimana menilai tingkat

keparahan cedera kepala.Modalitas yang banyak digunakan adalah pemeriksaan fisik dan

radiologi.Saat cedera kepala, penanda cedera saraf yang dilepaskan dari otak menuju serum mungkin memberikan tambahan diagnosis yang bermakna. TUJUAN

Untuk mengetahui kadar Ubiquitin C-terminal Hydrolase – L1 (UCH-L1), suatu penanda

kerusakan neuron, pada serum penderita cedera kepala dan untuk mengetahui hubungannya dengan karakteristik serta hasil akhir klinis. METODE

Ini merupakan studi potong lintang yang melibatkan delapan puluh orang penderita

cedera kepala, baik ringan, sedang, maupun berat. Dengan menggunakan metode ELISA, dilakukan pengukuran kadar UCH-L1 serum. HASIL Kadar UCH-L1 serum penderita cedera kepala sedang dan berat lebih tinggi

dibandingkan penderita cedera kepala ringan (p < 0,001), tetapi tidak ditemukan

perbedaan bermakna antara penderita cedera kepala sedang dan cedera kepala berat.

Tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara kadar UCH-L1 serum dengan lama rawatan dan hasil akhir klinis pasien. KESIMPULAN

Kadar UCH-L1 serum memiliki potensi yang besar sebagai tambahan modalitas diagnosis cedera kepala, tetapi tidak terbukti berhubungan dengan hasil akhir klinis pasien Kata kunci: Diagnosis, cedera kepala, hasil akhir klinis, UCH-L1. ABSTRACT BACKGROUND

One of the main problems in head injury is assessing the severity. The main modalities

commonly used are physical examination and imaging; both have limitation in assessing

the severity. Neuronal damage markers released in blood may provide valuable

information about diagnosis the traumatic brain injury (TBI). OBJECTIVE

To analyze the concentrations of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1), a

neuronal injury biomarker, in serum of TBI patients and their association with clinical

characteristics and outcome. METHODS There are 80 TBI subjects, i.e. mild, moderate, and severe involved in this case-control study. Using ELISA, we studied the profile of serum UCH-L1 levels for TBI patients RESULT

Serum UCH-L1 level in moderate and severe head injury is higher than in mild head

injury (p< .001), but we don’t find significant difference between moderate and severe

head injury patients. There is no significant correlation found between serum UCH-L1

level and outcome. CONCLUSION

Serum levels of UCH-L1 appear to have potential clinical utility in diagnosing TBI, but

do not have correlation with outcome.

  Key word: Diagnosis, traumatic brain injury, outcome, UCH-L1.

  KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan.Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar - besarnya penulis sampaikan kepada:

  1. Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) selaku Ketua Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

  2. Prof. dr. Abdul Gofar Sastrodiningrat, SpBS (K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Saraf FK USU yang telah dengan sungguh - sungguh membantu, membimbing, dan memberi dorongan kepada penulis,

  3. Pembimbing penulisan tesis ini, Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) dan Prof. dr. Adril A Hakim, SpS, SpBS (K) yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran - saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini

  4. Staf Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/ RSUPHAM, Dr. dr. Rr.

  Suzy Indharty, M.Kes, SpBS dan Dr. dr. Ridha Dharmajaya, SpBS yang telah banyak memberikan bantuan kepada penulis selama penulisan tesis ini.

  5. Dr. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M. Kes sebagai pembimbing statistik dalam penulisan tesis ini

  6. Seluruh staf Laboratorium Patologi Klinik RSUP HAM yang telah membantu dalam pelaksanaan penelitian ini

  Perawat di ruang rawat inap RA-4 Bedah Saraf dan Unit Perawatan Intensif RSUP HAM 9.

Serta seluruh pihak yang tidak mungkin saya sebutkan satu per satu

  Rasa terima kasih yang sebesar-besarnya saya haturkan kepada orang tua saya, Ir. Sahat M. Siahaan dan Dr. dr. Sarma L. Raja, SpOG (K) atas doa, pengorbanan, nasihat, dan dukungan kepada saya selama ini. Kepada kakak saya, dr. Hatsari M.

  Siahaan, SpOG, terima kasih atas dukungannya selama ini, serta kepada sahabat saya, Aries Akira Pulungan, saya ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas segala bantuan yang telah diberikan selama pendidikan ini. Semoga tulisan ini berguna untuk kita semua.

  Medan, Juli 2013 DAFTAR ISI DAFTAR ISI i

  DAFTAR TABEL v

  DAFTAR GAMBAR vi

  DAFTAR SINGKATAN vii

  ABSTRAK viii

  ABSTRACT ix

  BAB 1 PENDAHULUAN

  1 A. Latar Belakang Penelitian

  1

  a. Epidemiologi Cedera Kepala

  1

  b. Mengapa Biomarker Cedera Saraf Diperlukan

  3 B. Rumusan Masalah

  6 C. Pertanyaan Penelitian

  7 D. Tujuan Penelitian

  7

  a. Tujuan Umum

  7

  b. Tujuan Khusus

  7 E. Manfaat Penelitian

  8 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

  9 A. Cedera Kepala

  9

  a. Neuropatologi

  9

  b. Degenerasi Akson post trauma

  11

  c. Mekanisme degenerasi akson

  12 i. Konsep mekanis

  12 ii. Degenerasi Akson akut 12 iii. Degenerasi Wallerian 14 iv. Mekanisme molekuler degenerasi akson

  17 v. Kalsium

  18 vi. Kejadian lanjutan setelah influks kalsium 20 vii. Cedera mitokondria 22 viii. Agregasi 22 ix. Transport Akson

  24 x. Aktivasi kinase

  26 xi. Autofagi dan sistem ubiquitin protease

  27 B. Sistem Ubiquitin Proteasome

  27

  a. Enzim Deubiquitinating

  30

  b. Fungsi sistem ubiquitin proteasome pada manusia

  31

  c. Penyakit neurodegeneratif dan SUP

  33

  d. Ubiquitin Carboxyl-Terminal Hydrolase (UCH-L1)

  35 dan hubungannya dengan degenerasi saraf C. Biomarker pada cedera kepala

  38 BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP,

  43 HIPOTESIS PENELITIAN

  A. Kerangka teori

  43 B. Kerangka konsep

  43 C. Hipotesis penelitian

  44 BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN

  45 A. Rancangan penelitian

  45 B. Waktu dan tempat penelitian

  45 C. Populasi dan sampel penelitian

  45 D. Kriteria sampel penelitian

  46

  a. Kriteria inklusi

  46

  b. Kriteria eksklusi

  46 E. Besar sampel penelitian

  47 F. Alur penelitian

  48 G. Organisasi Penelitian

  49 H. Cara kerja

  49 I. Batasan operasional variabel

  58 J. Kontrol Kualitas

  59 K. Analisis Data

  59 BAB 5 HASIL PENELITIAN

  60 A. Kadar UCH-L1 Serum

  61

  a. Analisis berdasarkan jenis kelamin

  61

  b. Analisis berdasarkan suku

  62

  c. Analisis berdasarkan kelompok cedera

  63

  d. Analisis kadar UCH-L1 pada penderita cedera kepala

  64 yang meninggal dalam tiga hari pertama B. Korelasi kadar UCH-L1 dengan GCS saat masuk dan

  66 lama rawatan BAB 6 PEMBAHASAN

  67 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN

  72 A. Kesimpulan

  72 B. Saran

  73 DAFTAR PUSTAKA

  74 DAFTAR TABEL Tabel 1 Penanda cedera kepala

  34 Tabel 2 Indikasi operasi pada Perdarahan Intrakranial

  44 Tabel 3 Glasgow Outcome Scale

  45 Tabel 4 Data demografi subjek penelitian

  52 Tabel 5 Kadar UCHL-1 pria dan wanita

  54 Tabel 6 Kadar UCHL-1 kelima suku terbesar yang ikut

  55 dalam penelitian Tabel 7 Kadar UCHL-1 ketiga kelompok

  56 Tabel 8 Kadar UCHL-1 kelompok mortalitas tiga hari

  57 pertama Tabel 9 Korelasi kadar UCHL-1 dengan GCS saat masuk

  58 dan lama rawatan DAFTAR GAMBAR Gambar 1 Beberapa mekanisme molekul yang terlibat

  14 dalam degenerasi akson Gambar 2 Terbentuknya biomarker setelah trauma

  31 dan penyebarannya pada darah Gambar 3 Proses cedera kepala dengan protein yang

  32 potensial menjadi biomarker Gambar 4 Dilusi bertahap dalam pembuatan standar

  55 Gambar 5 Kurva standar acuan penghitungan konsentrasi

  57 UCHL-1 pada penelitian ini

Gambar 5.2 Kadar UCHL-1 serum penderita CKR, CKS, dan

  63 CKB

Gambar 5.3 Kadar UCHL-1 serum subjek penelitian yang

  65 meninggal dalam tiga hari pertama dan yang bertahan DAFTAR SINGKATAN CKB Cedera Kepala Berat CKR Cedera Kepala Ringan CKS Cedera Kepala Sedang CSF Cerebrospinal Fluid CT Computed Tomography CDC Centers for Disease Control and Prevention DUB Deubiquitinating enzyme GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein GCS Glasgow Coma Scale

  ICP Intracranial Pressure

  IL Interleukin

  ISS Injury Severity Score MAP Mean Arterial Pressure SUP Sistem Ubiquitin Protease UCHL-1 Ubiquitin C-terminal hydrolase -L1