Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire

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  Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire

  

10 APRIL 2009, 84th YEAR / 10 AVRIL 2009, 84

^e ANNÉE No. 15, 2009, 84, 117–132 http://www.who.int/wer 2009, 84, 117–132

  No. 15 WORLD HEALTH ORGANIZATION

  ✸ LE POINT SUR LES ÉPIDÉMIES

OUTBREAK NEWS

• – Meningococcal disease, African meningitis belt 118 Human papillomavirus vaccines WHO position paper 131 WHO Strategic Advisory Group of Experts on immunization: request for nominations 132 WHO web sites on infectious diseases

  ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland Contents 117 Outbreak news

  Au cours des 11 premières semaines de 2009 (du 1 ^er janvier au 15 mars), un total de 24 868 cas présumés de méningite, dont 1513 mortels, ont été notifi és à l’OMS par les pays de la cein- ture de la méningite. ¹ Parmi ces cas, >85% de ces cas se sont produits dans un seul foyer

  However, other countries are reporting <50 cases a week to date. ¹ Les données pour la semaine 11 concernent seulement le Burkina Faso, le Niger et le Nigéria. D’autres pays cependant signalent <50 cas par semaine jusqu’à présent.

  Du 1 ^er janvier au 15 mars 2009, le Ministère de la Santé du Nigéria a notifi é 17 462 cas présu- més, dont 960 mortels (taux de létalité de 5,5%). Rien que pour la semaine du 30 mars 2009, 4164 cas présumés, dont 171 mortels, ont été notifi és, 66 zones de gouvernement local (LGA: Local Government Areas) ont dépassé le seuil épidémique et 30 autres ont dépassé le seuil d’alerte. Les cas se sont produit dans 16 états du Nord, les états du Nord-Est (Bauchi, Gombe et Yobe) étant les plus touchés au cours ₁ Data for week 11 are for Burkina Faso, Niger and Nigeria only.

  Nigéria

  Des échantillons de liquide céphalorachidien analysés par réaction en chaîne de la polyme- rase et/ou culture ont confi rmé la grande prédominance du sérogroupe A de N. menin- gitidis.

  Entre le 1 ^er janvier et le 15 mars 2009, le Minis- tère de la Santé du Niger a notifi é 4513 cas présumés, dont 169 mortels (taux de létalité de 3,7%). Jusqu’à présent, 20 des 42 districts du Niger ont dépassé le seuil d’alerte ou le seuil épidémique. Rien qu’au cours de la semaine du 30 mars 2009, 1071 cas suspects, dont 30 mortels (taux de létalité de 2,8%) ont été signalés, avec 10 districts dépassant le seuil épidémique et 10 le seuil d’alerte.

  Niger

  épidémique englobant le nord du Nigéria et le Niger et ils se caractérisent par une prédomi- nance du sérogroupe A de Neisseria meningi- tidis.

  Méningococcie, ceinture de la méningite en Afrique

  Sommaire 117 Le point sur les épidémies

• – Méningococcie, ceinture de la méningite en Afrique 118 Vaccins anti-papillomavirus humain Note d’information de l’OMS 131 Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS sur la vaccination: appel aux nominations 132 Sites internet de l’OMS sur les maladies infectieuses

  From January 1 to March 15, the Ministry of Health of Nigeria reported 17 462 sus- pected cases of meningococcal disease, including 960 deaths (case-fatality-rate, 5.5%). In the past week alone, 4164 sus- pected cases including 171 deaths have been reported, with 66 local government areas crossing the epidemic threshold and 30 the alert threshold. Cases originate from 16 northern states; the states of North-East (Bauchi, Gombe and Yobe)

  Nigeria

  From 1 January to 15 March, the Ministry of Health of Niger reported 4 513 suspected cases of meningococcal disease, including 169 deaths (case-fatality rate, 3.7%). By 25 March, 20 of Niger’s 42 districts had crossed the alert or epidemic threshold. During the week starting on 30 March 2009, 1071 sus- pected cases including 30 deaths (case-fa- tality rate of 2.8%) have been reported, with 10 districts crossing the epidemic threshold and 10 the alert threshold. Cerebrospinal fl uid specimens tested by polymerase chain reaction and/or culture have confi rmed the large predominance of N. meningitidis serogroup A.

  During the fi rst 11 weeks of 2009 (1 Janu- ary – 15 March), a total of 24 868 suspected cases of meningococcal disease, including 1513 deaths, ¹ were reported to WHO by countries of the African meningitis belt. Of these cases, >85% occurred in one epidemic foci encompassing northern Nigeria and Niger and were characterized by the predominance of Neisseria menin- gitidis serogroup A.

  Meningococcal disease, African meningitis belt

  Geneva ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Genève

  Annual subscription / Abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 334.– 04.2009

  Niger Human papillomavirus vaccines WHO position paper

  In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health policy matters, WHO issues a series of regularly updated position papers on vaccines and vaccine combinations against diseases that have an international public health impact. These papers, which are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes, summarize es- sential background information on their respective dis- eases and vaccines, and conclude with the current WHO position concerning their use in the global context. The papers have been reviewed by a number of experts within and outside WHO and, since April 2006, they have been reviewed and endorsed by WHO’s Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on vaccines and im- munization. The position papers are designed for use mainly by national public health offi cials and managers of immunization programmes. However, they may also be of interest to international funding agencies, the vac- cine manufacturing industry, the medical community, scientifi c media and the public.

  This is the fi rst WHO position paper on vaccines against diseases caused by human papillomaviruses (HPVs). To complement the text and the selected references offered in this document, a comprehensive WHO background ing period. As in the preceding weeks, Katsina and Jigawa states are seriously affected as well.

  Cerebrospinal fl uid specimens have tested positive for N. meningitidis serogroup A by latex test and/or culture. A mass vaccination strategy has been implemented by the Federal Ministry of Health, with the support of Mé- decins Sans Frontières (MSF), UNICEF and WHO. Al- though this strategy across states varies, WHO has rec- ommended a standardized strategy and the rational use of vaccine.

  WHO support

  WHO is supporting the Nigerian Federal and National Ministry of Health to strengthen disease surveillance, laboratory diagnosis and case management and in de- fi ning adapted vaccination strategies. Technical experts from WHO have been supporting the Federal Ministry of Health in Nigeria since mid-February 2009.

  The International Coordinating Group on Vaccine Pro- vision for Epidemic Meningitis Control (ICG) has re- leased 2.3 million doses of polysaccharide vaccines to Nigeria and 1.9 million doses of vaccine to Niger. ICG partners include WHO, the International Federation of Red Cross and Red Crescent Societies, UNICEF and MSF. The ICG’s stockpile for this epidemic season was set at 12.97 million doses. The emergency stockpile has been established with the support of the GAVI Alliance and the European Commission’s Humanitarian Aid Offi ce.

  䡲

  nes précédentes, les états de Katsina et Jigawa sont également très affectés. Des échantillons de liquide céphalorachidien ont donné des résultats positifs pour le sérogroupe A de N. meningitidis au test au latex et/ou à la culture. Le Ministère fédéral de la Santé a mis en place une campagne de vaccination de masse, avec l’appui de Médecins Sans Frontières (MSF), de l’UNICEF et de l’OMS. Bien que la stratégie vaccinale varie d’un état à l’autre, l’OMS a fait des recommandations pour une standardisation de cette stratégie et un usage rationnel des vaccins.

  Appui de l’OMS

  L’OMS soutient le Ministère fédéral de la Santé du Nigéria pour renforcer la surveillance de la maladie, le diagnostic dans les laboratoires, la prise en charge des cas et la détermination de stratégies vaccinales adaptées. Des experts techniques de l’OMS prêtent main forte au Ministère depuis la mi-février 2009.

  Le Groupe international de coordination pour l’approvisionne- ment en vaccin antiméningococcique (GIC) a distribué 2,3 millions de doses de vaccin polyosidique pour le Nigéria et 1,9 millions de doses pour le Niger. (Les partenaires du GIC sont l’OMS, la Fédération internationale des Sociétés de la Croix-Rouge et du Croissant-Rouge, l’UNICEF et MSF). Les réserves du GIC en vaccins pour cette saison épidémique avaient été fi xées à 12,97 millions de doses. La réserve d’urgence a été constituée avec l’appui de l’Alliance GAVI et l’Offi ce humani- taire de la Communauté européenne.

  䡲 Vaccins anti-papillomavirus humain Note d’information de l’OMS

  Conformément à son mandat qui est de fournir des conseils aux Etats Membres sur les questions relatives aux politiques de santé, l’OMS publie une série de notes d’information régulière- ment actualisées sur les vaccins et les associations vaccinales contre les maladies qui ont des répercussions sur la santé publi- que internationale. Ces notes d’information, qui portent essen- tiellement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de program- mes de vaccination à grande échelle, résument les considérations générales essentielles sur les maladies et vaccins respectifs et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concer- nant leur utilisation dans le contexte mondial. Ces notes ont été soumises à un certain nombre de spécialistes, à l’OMS et à l’extérieur, et, depuis avril 2006, sont examinées et approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts de la vaccination (SAGE) de l’OMS. Elles sont principalement destinées aux responsables nationaux de la santé publique et aux administra- teurs des programmes de vaccination. Toutefois, elles peuvent également présenter un intérêt pour les organismes internatio- naux de fi nancement, les fabricants de vaccins, la communauté médicale, les médias scientifi ques et le grand public. Il s’agit ici de la première note d’information de l’OMS sur les vaccins contre les maladies dues au papillomavirus humain (PVH). Pour compléter ce texte et les références bibliographiques choisies présentées dans ce document, un document de travail o

  refl ecting evidence available to the end of September 2008. ¹ The fi nal section of this position paper provides links to 5 grading tables for scientifi c evidence and their accompanying references.

  Background

  The epidemiology of HPV and HPV-related diseases Genital HPV infections are primarily transmitted by sexual contact, predominantly but not exclusively through penetrative intercourse. HPVs are highly trans- missible, and most sexually active men and women will acquire an HPV infection at some time in their lives. Whereas most HPV infections are transient and benign, persistent genital infection with certain viral genotypes can lead to the development of anogenital precancers and cancers.

  Diseases caused by HPVs include cancers of the cervix, vagina, vulva, penis and anus; a subset of head and neck cancers; anogenital warts; and recurrent respiratory papillomatosis. In 2005, there were about 500 000 cases of cervical cancer and 260 000 related deaths worldwide. Cervical cancer incidence rates vary from 1–50 per 100 000 females; rates are highest in Latin America and the Caribbean, sub-Saharan Africa, Melanesia, and south-central and South-East Asia. Most cases of cervi- cal cancer are diagnosed in women aged >40 years. ² Countries with well-organized programmes to detect and treat precancerous abnormalities and early stage cervical cancer can prevent up to 80% of these cancers. However, effective screening programmes and follow-up of women with abnormal screening tests have been dif- fi cult to implement in low-resource and middle-resource settings. Mortality rates from cervical cancer are there- fore much higher in the developing world.

  Vulvar, vaginal, penile and anal cancers, and precancer- ous lesions are relatively rare, and most of these cancers occur in adults aged >50 years. HPVs are estimated to cause at least 80% of anal cancer and at least 40–60% of vulvar, vaginal and penile cancers.

  Genital warts are common among sexually active people and usually fi rst occur in adolescence or young adult- hood. Estimates of the global incidence of anogenital warts are not available but prevalence is believed to be high in all parts of the world, especially in people in- fected with HIV.

  The viruses HPVs are non-enveloped, double-stranded deoxyribo- nucleic acid (DNA) viruses in the family of Papilloma- ₁ Human papillomavirus (HPV) vaccine, Background paper, September 2008. Geneva,

  WHO, 2008 (http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/in- dex.html; accessed 24 March 2009). ₂ Human papillomavirus and HPV vaccines: technical information for policy-makers and health professionals. Geneva, WHO, 2007 (http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/ WHO_IVB_07.05_eng.pdf; accessed 25 September 2008).

  complémentaires témoignant des données disponibles à la fi n septembre 2008. ¹ La dernière section de cette note d’information offre des liens avec 5 tableaux de cotation des données scientifi - ques et avec les références qui les accompagnent.

  Généralités

  L’épidémiologie des maladies à PVH ou liées au PVH Les infections génitales à PVH sont principalement transmises par contact sexuel, le plus souvent mais pas exclusivement lors d’un rapport avec pénétration. Les PVH sont hautement trans- missibles et la plupart des hommes et des femmes sexuellement actifs contracteront une infection à PVH à un moment ou à un autre de leur vie. Tandis que la plupart des infections à PVH sont transitoires et bénignes, une infection génitale persistante par certains génotypes viraux peut conduire au développement de lésions précancéreuses et de cancers ano-génitaux.

  Parmi les maladies dues au PVH, on peut citer les cancers du col utérin, du vagin, de la vulve, du pénis et de l’anus; un sous- groupe de cancers de la tête et du cou; des condylomes ano- génitaux et une papillomatose respiratoire récurrente. En 2005, il y a eu dans le monde près de 500 000 cas de cancer du col utérin et 260 000 décès associés. L’incidence du cancer du col se situe entre 1 et 50/100 000 femmes; c’est en Amérique latine et aux Caraïbes, en Afrique subsaharienne, en Mélanésie, dans le sud de l’Asie centrale et en Asie du Sud-Est qu’elle est la plus élevée. La plupart des cas du cancer du col sont diagnostiqués chez des femmes âgées de >40 ans. ² Les pays qui disposent de programmes bien organisés pour dépister et traiter les anomalies précancéreuses du col utérin et le stade précoce du cancer du col peuvent prévenir jusqu’à 80% de ces cancers. Cependant, des programmes effi caces de dépistage et de suivi des femmes présentant des tests anormaux ont été diffi ciles à mettre en œuvre dans les pays disposant de peu de moyens fi nanciers ou de moyens modérés. Les taux de mortalité par cancer du col utérin sont de ce fait bien plus élevés dans le monde en développement.

  Les cancers vulvaires, vaginaux, péniens et anaux et les lésions précancéreuses sont relativement rares, et la plupart d’entre eux apparaissent chez des adultes de >50 ans. On estime que les PVH sont à l’origine d’au moins 80% des cancers de l’anus et d’au moins 40 à 60% des cancers vulvaires, vaginaux et péniens. Les condylomes génitaux sont courants chez les gens sexuellement actifs et apparaissent habituellement pour la première fois à l’ado- lescence ou au début de l’âge adulte. On ne dispose pas d’estima- tions relatives à l’incidence mondiale des condylomes ano-géni- taux, mais l’on pense que leur prévalence est élevée partout dans le monde, surtout chez les sujets infectés par le VIH.

  Les virus Les PVH sont des virus non enveloppés à acide désoxyribonu- cléique ADN double brin qui appartiennent à la famille des ₁ Human papillomavirus (HPV) vaccine, Background paper, September 2008. Geneva, WHO, 2008

  (http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/index.html, consulté le 24 mars 2009). ₂ Human papillomavirus and HPV vaccines: technical information for policy-makers and health professionals. Geneva, WHO, 2007 (http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/WHO_IVB_07.05_eng. pdf, consulté le 25 septembre 2008).

  comprising major (L1) and minor (L2) structural pro- teins. More than 100 HPV genotypes are known. Certain HPV genotypes are associated with cell immortalization and transformation related to carcinogenesis. Of these, at least 13 may cause cervical cancer or are associated with other anogenital and oropharyngeal cancers. HPV types 16 and 18 cause about 70% of all cases of invasive cervical cancer worldwide, with type 16 having the greatest oncogenic potential. The distribution of HPV types varies among geographical regions, but the dom- inant oncogenic type in all regions is HPV-16. ³ Some genotypes rarely cause cancer but may cause benign or low-grade changes in cervical cells that may be indis- tinguishable by cytology or histology from those caused by HPV types with higher oncogenic potential. The low- risk HPV types 6 and 11 are responsible for about 90% of anogenital warts and almost all recurrent respiratory papillomatosis.

  Immunology, pathology and diagnosis HPV infections are restricted to the intraepithelial layer of the mucosa and do not induce a vigorous immune response. Approximately half of all women infected with HPV develop detectable serum antibodies, but these antibodies do not necessarily protect against subse- quent infection by the same HPV type. The best char- acterized and most type-specifi c HPV antibodies are those directed against the L1 protein of the virus. The median time from infection to seroconversion is ap- proximately 8–12 months, although immunological re- sponse varies by individual and HPV type.

  Persistent HPV infection may lead to cervical intraepi- thelial neoplasia (CIN) of moderate (2) grade or severe (3) grade or to adenocarcinoma in situ (AIS), a precan- cerous lesion involving cervical glandular cells. If un- treated, CIN2–3 has a high probability of progressing to squamous cell cancer, and AIS has a high probability of progressing to adenocarcinoma. The time between ini- tial HPV infection and development of cervical cancer averages 20 years. HPV-induced changes in the cervical epithelium can be detected by cytology using a microscopic examination of exfoliated cells, which is also known as a Papanico- laou (Pap) test. Persistent HPV infection can be diag- nosed by repeated tests for HPV DNA. Cytology or test- ing for HPV DNA, or both, are used for cervical cancer screening and diagnostic follow-up in many countries. In low-resource settings that lack a complex health in- frastructure, visual inspection of the cervix with acetic acid or Lugol’s iodine is used to identify cervical lesions, which can be immediately treated by cryotherapy.

  capside constituée de protéines structurelles majeures (L1) et mineures (L2). On connaît plus de 100 génotypes PVH. Certains sont associés à une immortalisation et à une transformation des cellules liées à la cancérogenèse. Parmi eux, au moins 13 sont susceptibles de provoquer un cancer du col ou sont associés à d’autres cancers ano-génitaux et oropharyngiens. Les PVH de type 16 et 18 sont à l’origine de près de 70% de tous les cas de cancer du col invasif dans le monde, le type 16 ayant le potentiel onco- gène le plus important. La répartition des types de PVH varie selon les régions géographiques, mais le type oncogène domi- nant dans l’ensemble des régions est le PVH-16. ³ Certains géno- types sont rarement à l’origine de cancers mais peuvent provo- quer des modifi cations bénignes ou de bas grade des cellules du col utérin, qui peuvent être impossibles à distinguer à la cytologie ou à l’histologie de celles dues aux types de PVH ayant un potentiel oncogène plus important. Les types 6 et 11 de PVH à faible risque sont responsables de près de 90% des condylo- mes ano-génitaux et de presque tous les cas de papillomatose respiratoire récurrente. Immunologie, anatomopathologie et diagnostic Les infections à PVH sont limitées à la couche intra-épithéliale de la muqueuse et ne suscitent pas une réponse immunitaire forte. Près de la moitié de l’ensemble des femmes infectées par le PVH présente des anticorps sériques décelables, mais ceux-ci ne protègent pas nécessairement contre une infection ultérieure par le même type de PVH. Les anticorps anti-PVH les mieux caractérisés et les plus spécifi ques de type sont ceux dirigés contre la protéine L1 du virus. La durée médiane qui s’écoule entre l’infection et la séroconversion est d’environ 8 à 12 mois, bien que la réponse immunologique varie d’une personne à l’autre et en fonction du type de PVH. Une infection à PVH persistante peut conduire à une néoplasie intra-épithéliale cervicale (CIN) de grade modéré (2) à avancé (3) ou à un adénocarcinome in situ (AIS), une lésion précan- céreuse impliquant les cellules glandulaires du col. Non traitée, une CIN2-3 a une probabilité élevée d’évoluer en un cancer de l’épithélium malpighien et l’AIS en un adénocarcinome. La durée qui s’écoule entre l’infection initiale par le PVH et l’ap- parition d’un cancer du col est en moyenne de 20 ans.

  Les modifi cations provoquées par le PVH au niveau de l’épi- thélium cervical peuvent être dépistées par la cytologie, au moyen d’un examen microscopique des cellules exfoliées, égale- ment connu sous le nom de test de Papanicolaou (Pap). Une infection persistante à PVH peut être diagnostiquée au moyen de tests répétés de recherche de l’ADN du PVH. La cytologie ou la recherche de l’ADN du PVH, ou les deux, sont utilisées pour le dépistage du cancer du col et le suivi diagnostique dans de nombreux pays. Les endroits disposant de peu de ressources fi nancières et ne disposant pas d’une infrastructure de santé complexe se serviront de l’inspection visuelle du col à l’acide acétique ou au Lugol pour identifi er les lésions cervicales, qui peuvent être immédiatement traitées par cryothérapie. ₃ Smith JS, et al. Age-specifi c prevalence of infection with human papillomavirus in females: a global review. Journal of Adolescent Health, 2008, 43 (Suppl 4): S5.el-S5.e62.

3 Smith JS et al. Age-specifi c prevalence of infection with human papillomavirus in fema- les: a global review. Journal of Adolescent Health, 2008, 43 (Suppl 4): S5.e1–S5.e62.

  o HPV vaccines

  Vaccins anti-PVH

  4 Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet, 2007, 369: 1861-1868. ₅ Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine, 2006, 24(Suppl. 3): S106-S113. ₆ Olsson SE, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic qua- drivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particule (VLP) vaccine.

  μg d’hydroxyde d’aluminium et 50 μg de lipide A 3-O-désa- cyl-4’-monophosphoryl. Ce vaccin ne contient pas de thiomer- sal, pas d’antibiotiques, ni aucun autre conservateur. Il a reçu une autorisation de mise sur le marché pour être utilisé chez les adolescentes dès l’âge de 10 ans afi n de prévenir les lésions précancéreuses et les cancers du col. Les indications chez l’homme n’ont pas fait l’objet d’une demande d’homologation.

  μg de protéine L1 du PVH-18 adsorbés sur un système d’adjuvant ASO4 de marque contenant 500

  μg d’adjuvant. La formulation ne contient pas d’antibiotique, pas de thiomersal, ni aucun autre conservateur. Ce vaccin a reçu une autorisation de mise sur le marché pour être administré aux jeunes adolescentes (dès 9 ans dans certains pays) afi n de prévenir les lésions précancéreuses et les cancers du col, ainsi que les condylomes ano-génitaux. En outre, ce vaccin quadrivalent est également homologué pour la prévention des lésions précancéreuses et des cancers de la vulve et du vagin, ainsi que des condylomes ano-génitaux chez la femme. Dans certains pays, il est également homologué pour la prévention des condylomes ano-génitaux chez l’homme. Le vaccin bivalent Le vaccin bivalent, homologué pour la première fois en 2007, contient des particules de type viral correspondant aux types 16 et 18 du PVH. Il est produit dans des cellules Trichoplusia ni au moyen d’un nouveau système d’expression du baculovirus. Chaque dose de 0,5 ml du vaccin bivalent contient 20 μg de protéine L1 du PVH-16 et 20

  μg de protéine L1 du PVH-16 et 20 μg de protéine L1 du PVH-18 adsorbés sur 225

  élucidés mais semblent faire intervenir à la fois l’immunité cellulaire et des immunoglobulines G neutralisantes. ^{5, 6} Le vaccin quadrivalent Le vaccin quadrivalent, homologué pour la première fois en 2006, contient des particules de type viral des types 6, 11, 16 et 18 du PVH. Il est produit sur un substrat constitué de levure et contient du sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amor- phe comme adjuvant. Chaque dose de 0,5 ml de ce vaccin contient 20 μg de protéine L1 du PVH-6, 40 μg de protéine L1 du PVH-11, 40

  A l’heure actuelle, 2 vaccins anti-PVH sont largement commer- cialisés au plan international. A l’aide des techniques de recom- binaison, tous deux sont préparés à partir de protéines struc- turelles L1 purifi ées qui s’assemblent entre elles pour former des enveloppes vides ou des particules de type viral spécifi ques du type de PVH. Aucun d’eux ne contient des produits biologi- ques vivants ni de l’ADN viral, de sorte qu’ils ne sont pas infec- tieux. Les vaccins anti-PVH sont uniquement destinés à l’usage prophylactique; ils n’éliminent pas une infection existante ni ne traitent une maladie liée au PVH. ⁴ Les mécanismes par lesquels ces vaccins induisent une protection n’ont pas été entièrement

  Vaccine, 2007, 25:4931–4939.

  Currently, 2 HPV vaccines are widely marketed interna- tionally. Using recombinant technology, both are pre- pared from purifi ed L1 structural proteins that self- assemble to form HPV type-specifi c empty shells or virus-like particles (VLPs). Neither vaccine contains live biological products or viral DNA, so they are non-in- fectious. HPV vaccines are designed for prophylactic use only; they do not clear existing HPV infection or treat HPV-related disease. ⁴ The mechanisms by which these vaccines induce protection have not been fully defi ned but seem to involve both cellular immunity and neutralizing immunoglobulin G antibodies. ^{5, 6} The quadrivalent vaccine The quadrivalent vaccine, which was fi rst licensed in 2006, contains VLPs for HPV types 6, 11, 16 and 18. The vaccine is produced using yeast substrate and includes amorphous aluminium hydroxyphosphate sulfate as ad- juvant. Each 0.5 mL dose of this vaccine contains 20 μg of HPV-6 L1 protein, 40 μg of HPV-11 L1 protein, 40 μg of HPV-16 L1 protein and 20

  Vaccine, 2006, 24(Suppl. 3):S106–S113. ₆ Olsson SE et al. Induction of immune memory following administration of a prophy- lactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like par- ticle (VLP) vaccine.

  Lancet, 2007, 369:1861–1868. ₅ Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms.

  4 Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 vi- rus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials.

  μg of aluminium hy- droxide and 50 μg of 3-O-desacyl-4’-monophosphoryl lipid A. The vaccine contains no thiomersal, antibiotics or other preservatives. This vaccine has been licensed for use in females as young as 10 years of age to prevent cervical precancers and cancers. Registration for indica- tions in males has not been sought.

  μg of HPV-16 L1 protein and 20 μg of HPV-18 L1 protein adsorbed onto a proprietary ASO4 adjuvant system containing 500

  The bivalent vaccine The bivalent vaccine, which was fi rst licensed in 2007, contains the VLPs of HPV types 16 and 18. It is pro- duced using a novel baculovirus expression system in Trichoplusia ni cells. Each 0.5 mL dose of the bivalent vaccine contains 20

  μg of HPV-18 L1 protein adsorbed onto 225 μg of the adjuvant. The formulation contains no antibiotics, thiomersal or other preserva- tives. This vaccine has been licensed for use in young adolescent girls (as young as 9 years of age in some countries) to prevent cervical precancers and cancers and anogenital warts in females. In addition, the qua- drivalent vaccine is licensed for prevention of vulvar and vaginal precancers and cancers as well as anogen- ital warts in females. In some countries, the vaccine is also licensed for the prevention of anogenital warts in males.

  Vaccine, 2007, 25: 4931-4939. Both the bivalent and quadrivalent vaccines are avail- able as a sterile suspension in single-use glass vials or single-use pre-fi lled syringes that should be maintained at 2–8 °C and not frozen. A 2-dose presentation is also available for the bivalent vaccine. The vaccines are to be administered only through intramuscular injections as doses of 0.5 mL each. Current single-dose presentation and packaging of both vaccines result in a higher per-dose volume than multi- dose vaccines commonly used in childhood.

  Both vaccines are intended to be administered to fe- males before the onset of sexual activity – that is, before fi rst exposure to HPV infection. Most countries that have licensed these vaccines, recommend their use in girls aged 10–14 years. Some national programmes also recommend routine or temporary catch-up vaccination of older adolescent females and young women.

  The quadrivalent vaccine is given at baseline and again after 2 months and 6 months. A minimum interval of 4 weeks between the fi rst and second dose, and a min- imum interval of 12 weeks between the second and third dose, are recommended by the manufacturer if fl exibility in the schedule is necessary. ⁷ The bivalent vaccine is given at baseline and again after 1 month and 6 months. If fl exibility in the schedule is necessary, the manufacturer recommends that the sec- ond dose be administered between 1 and 2.5 months after the fi rst dose. ⁸ Alternative schedules are being explored for both the bi- valent and quadrivalent vaccines. Restarting the 3-dose series is not necessary if the programme has been inter- rupted, but remaining vaccine doses should be adminis- tered as close to the recommended schedule as possible. Currently, the manufacturers do not recommend a booster dose following completion of the primary series.

  Immunogenicity studies With both vaccines, practically all adolescent and young female vaccinees who were initially naive to vaccine- related HPV types developed an antibody response to these antigens after 3 doses. ^{9, 10} Data available up to ₇ Merck USA. Highlights of prescribing information: GARDASIL [human papillomavi-

  rus quadrivalent (Types 6, 11, 16, and 18) vaccine, Recombinant], 2008. Whitehouse Station, NJ, 2007 (http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_pi. pdf; accessed 25 September 2008). ₈ GlaxoSmithKline Australia. Cervarix® product information: human papillomavirus vaccine type 16 and 18 (Recombinant AS04 adjuvanted), 2007. Boronia, Victoria,

  Australia, 2007 (http://www.gsk.com.au/resources.ashx/vaccineproductschilddata- proinfo/94/FileName/7A14FBAEA16635A2DD7A68ED78E8FDDC/P1_Cervarix.pdf; accessed 15 May 2008). ₉ Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine. International Journal of Infectious Diseases, 2007,

  11(Suppl 2):S17–S25. ₁₀ Pedersen C et al. Immunization of early adolescent females with human papilloma- virus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. Journal of Adolescent Health, 2007, 40:564–571.

  Ces deux vaccins sont disponibles sous forme de suspension stérile dans des fl acons en verre ou dans des seringues prérem- plies à usage unique, qui doivent être conservés entre 2 et 8°C et ne doivent pas être congelés. Une présentation en 2 doses est également disponible pour le vaccin bivalent. Ces vaccins ne doivent être administrés que par injection intramusculaire à des doses de 0,5 ml. La présentation monodose actuelle et le conditionnement des deux vaccins font que le volume par dose est plus important que pour les vaccins multidoses communément employés au cours de l’enfance.

  Ces 2 vaccins sont destinés à l’administration chez la jeune fi lle avant le début de l’activité sexuelle – c’est-à-dire avant la première exposition à l’infection par le PVH. La plupart des pays qui ont homologué ces vaccins recommandent de les utili- ser chez les fi lles âgées de 10 à 14 ans. Certains programmes nationaux recommandent également la vaccination systémati- que ou une vaccination de rattrapage temporaire chez les adolescentes plus âgées et les jeunes femmes.

  Le vaccin quadrivalent est administré une première fois, puis au bout de 2 et 6 mois. Un intervalle minimum de 4 semaines entre la première et la deuxième dose et un intervalle minimum de 12 semaines entre la deuxième et la troisième dose sont recommandés par le fabricant si une certaine souplesse dans le calendrier est nécessaire. ⁷ Le vaccin bivalent est administré une première fois, puis au bout de 1 et 6 mois. S’il faut introduire de la souplesse dans ce calendrier, le fabricant recommande d’administrer la deuxième dose 4 à 10 semaines après la première dose. ⁸ D’autres calendriers d’administration sont à l’étude pour le vaccin bivalent comme pour le vaccin quadrivalent. Si le programme a été interrompu, il n’est pas nécessaire de recom- mencer la série des 3 doses, mais les doses de vaccin restantes doivent être administrées en se conformant le plus possible au calendrier recommandé. A l’heure actuelle, les fabricants ne recommandent pas de dose de rappel suite à la première série de doses.

  Etudes d’immunogénicité Pratiquement toutes les adolescentes et jeunes femmes vacci- nées qui étaient initialement non exposées aux types de PVH liés au vaccin ont présenté une réponse en anticorps à ces anti- gènes au bout de 3 doses, pour les deux vaccins. ^{9, 10} Les données ₇ Merck USA. Highlights of prescribing information: GARDASIL [human papillomavirus quadriva-

  lent (Types 6, 11,16 et 18) vaccine, Recombinant], 2008. Whitehouse Station, NJ, 2007 (http:// www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_pi.pdf, consulté le 25 septembre 2008). ₈ GlaxoSmithKline Australia. Cervarix® product information: human papillomavirus vaccine type 16 and 18 (Recombinant AS04 adjuvanted), 2007. Boronia, Victoria, Australia, 2007 (http:// www.gsk.com.au/resources.ashx/vaccineproductschilddataproinfo/94/FileName/7A14FBAEA16 635A2DD7A68ED78E8FDDC/P1_Cervarix.pdf, consulté le 15 mai 2008). ₉ Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine. The International Journal of Infectious Diseases, 2007, 11(Suppl 2): S17-S25. ₁₀ Pedersen C, et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. Journal of Adolescent Health,

  2007, 40: 564 571. o

  titres peak after the third dose, decline gradually and then level off by 24 months after the fi rst dose. Geomet- ric mean titres (GMTs) of serum antibodies from ado- lescents aged 10 to 15 years were higher than titres in sera from older females (aged 16–23 years for the qua- drivalent vaccine and 15–25 years for the bivalent vac- cine). To date, information on the immune response to HPV vaccination in HIV-infected individuals is limited to a study of 120 children aged 7–11 years in the United States, some of whom used antiretroviral therapy. Of these children, >99.5% developed antibodies against HPV types 6, 11, 16 and 18 when immunized with the quadrivalent vaccine (Weinberg A et al., unpublished data, 2008). GMTs for all 4 HPV types were lower among HIV-infected children than among non-HIV-infected historical controls of similar age, but differences were statistically signifi cant only for HPV types 6 and 18. Data on the immunogenicity of the bivalent vaccine in young people infected with HIV are not yet available.

  Co-administration of the quadrivalent vaccine with a recombinant hepatitis B vaccine (in females aged 16– 23 years) or a combined diphtheria–tetanus–pertussis– inactivated poliomyelitis vaccine (in females and males aged 11–17 years) and co-administration of the bivalent vaccine with a combined diphtheria–tetanus–pertussis– inactivated poliomyelitis vaccine (in females aged 10– 18 years) did not signifi cantly impair the immune re- sponse to any of the involved antigens. Studies of the co-administration of both HPV vaccines with other vac- cines are ongoing. Clinical effi cacy and duration of protection Since the immunological correlates of vaccine protec- tion are unknown and the development of cervical can- cer may occur decades after HPV infection, regulatory authorities have accepted the use of CIN grade 2 or 3 (CIN2–3) and AIS as clinical end-points in vaccine effi cacy trials instead of invasive cervical cancer. ¹¹ Also, using cervical cancer as the outcome in such trials is precluded for ethical reasons. Precancerous lesions usu- ally develop <5 years after HPV infection.

  Multicentre, randomized, double-blind phase II and III trials that examined the clinical end-points CIN2, CIN3 and/or AIS were conducted in females aged 15–26 years for the quadrivalent vaccine ¹² and in females aged 15– 25 years for the bivalent vaccine. ¹³ Phase II and III tri- ₁₁ Pagliusi SR, Aguado MT. Effi cacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine, 2004, 23:569–578. ₁₂ FUTURE II Study Group. Prophylactic effi cacy of a quadrivalent human papillomavi- rus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. Journal of

  Infectious Diseases, 2007, 196:1438–1446. ₁₃ Paavonen J et al. HPV PATRICIA study group. Effi cacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2007, 369:2161–2170.

  ont montré que les titres d’anticorps atteignent un pic après la troisième dose, diminuent progressivement, puis se stabilisent 24 mois après la première dose. Les titres moyens géométriques des anticorps sériques chez les adolescentes âgées de 10 à 15 ans ont été plus élevés que les titres sériques des femmes plus âgées (16 à 23 ans pour le vaccin quadrivalent et 15 à 25 ans pour le vaccin bivalent). A ce jour, les données sur les réponses immunitaires à la vacci- nation anti-PVH chez les sujets infectés par le VIH se limitent à une étude portant sur 120 enfants âgés de 7 à 11 ans aux Etats-Unis, dont certains étaient sous thérapie antirétrovirale. Plus de 99,5% d’entre eux ont présenté des anticorps contre les types 6, 11, 16 et 18 du PVH après avoir été vaccinés par le vaccin quadrivalent (Weinberg A, et al., données non publiées, 2008). Les titres moyens géométriques des anticorps dirigés contre les 4 types de PVH ont été plus bas chez les enfants infectées par le VIH que chez les témoins historiques non infec- tées ayant le même âge, mais ces différences n’ont été statisti- quement signifi catives que pour les types 6 et 18 du PVH. Les données relatives à l’immunogénicité du vaccin bivalent chez les jeunes femmes infectées par le VIH ne sont pas encore disponibles.

  La coadministration du vaccin quadrivalent avec un vaccin anti-hépatite B recombiné (chez des jeunes femmes âgées de 16 à 23 ans) ou avec un vaccin associé antidiphtérique-antitétani- que-anticoquelucheux-antipoliomyélitique inactivé (chez des fi lles et des garçons âgés de 11 à 17 ans) et la coadministration du vaccin bivalent avec un vaccin associé antidiphtérique-anti- tétanique-anticoquelucheux-antipoliomyélitique inactivé (chez des fi lles âgées de 10 à 18 ans) n’ont pas sensiblement altéré la réponse immunitaire à l’un quelconque des antigènes en jeu. Des études sur la coadministration des 2 vaccins anti-PVH avec d’autres vaccins sont en cours.

  Effi cacité clinique et durée de la protection Comme on ignore quels sont les indicateurs immunologiques de la protection conférée par ces vaccins et que le cancer du col utérin peut apparaître des décennies après une infection par le PVH, les autorités de réglementation ont accepté d’utili- ser comme paramètres cliniques la CIN de grade 2 ou 3 (CIN2+) et l’AIS dans les essais d’effi cacité des vaccins plutôt que le cancer invasif du col utérin. ¹¹ De plus, il est interdit de prendre comme résultat dans ces essais le cancer du col utérin pour des raisons éthiques. Les lésions précancéreuses se développent en général <5 ans après une infection par le PVH.

  Des essais multicentriques randomisés en double aveugle de phases II et III s’intéressant aux paramètres cliniques CIN2, CIN3 et/ou AIS ont été menés chez des jeunes femmes âgées de 15 à 26 ans pour le vaccin quadrivalent ¹² et chez des jeunes femmes âgées de 15 à 25 ans pour le vaccin bivalent. ¹³ Les essais ₁₁ Pagliusi SR, Aguado MT. Effi cacy and other milestones for human papillomavirus vaccine intro- duction. Vaccine, 2004, 23: 569-578. ₁₂ FUTURE II Study Group. Prophylactic effi cacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. The Journal of Infectious Diseases,