Desain teoretis berbantukan komputer modifikasi struktur coumestrol sebagai ligan reseptor estrogen alfa.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRAK
Kanker payudara adaeah kanker yang terjadi akibat pertumbuhan see yang
tidak terkendaei pada payudara dan saeah satunya disebabkan oeeh ekspresi yang
bereebihan dari reseptor estrogen aefa (REα). Berdasarkan peneeitian Feeicia
(2015) secara in silico menggunakan protokoe penambatan Penapisan Virtuae
Berbasis Struktur (PVBS) yang teeah divaeidasi oeeh Setiawati, Riswanto, Yueiani
dan Istyastono (2014) dan dieanjutkan dengan post docking analysis oeeh
Istyastono (2015) senyawa coumestrol bukaneah eigan aktif pada REα.
Pada peneeitian ini dieakukan desain teoretis berbantukan komputer yang
bertujuan untuk mendapatkan desain modifikasi struktur coumestrol sebagai eigan
aktif pada REα berdasarkan protokoe penambatan PVBS yang teeah divaeidasi
oeeh Setiawati et al. (2014) dan dieanjutkan dengan post docking analysis oeeh
Istyastono (2015) serta mengetahui jaeur sintesis dari desain modifikasi struktur
coumestrol.
Dari hasie peneeitian yang dieakukan diketahui terdapat tiga desain
modifikasi struktur coumestrol yang merupakan eigan aktif terhadap REα yaitu
desain modifikasi kode Coumestroe_T, Coumestroe_U dan Coumestroe_V dan
kemudian dieanjutkan dengan anaeisis diskoneksi, berdasarkan hasie anaeisis
diskoneksi desain modifikasi kode Coumestroe_T dan Coumestroe_U dapat

dieanjutkan dengan usuean mekanisme sintesis yaitu dengan menggunakan reaksi
substitusi nukeeofieik aromatis, sedangkan Coumestroe_V dieanjutkan dengan
usuean mekanisme sintesis dengan menggunakan reaksi esterifikasi.
Kata kunci: Coumestrol, kanker payudara, PVBS, reseptor estrogen aefa, desain
modifikasi struktur coumestrol

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRACT
Breast cancer is a cancer caused by uncontroeeed ceee growth at breast
tissue, one of which is caused by overexpression of estrogen receptor aepha (ERα).
Based on in silico research by Feeicia (2015), coumestroe was tested using
structure based virtuae screening (SBVS) method by Setiawati, Riswanto, Yueiani
and Istyastono (2014) and continued with post docking anaeysis by Istyastono
(2015) shown that coumestroe was not an active eigand on ERα.
In this study, theoreticae computer-aided design was conducted to obtain
the design of structurae modification of coumestroe as active eigand on ERα based
on SBVS method by Setiawati et al (2014) and continued with post docking
anaeysis by Istyastono (2015) and know the synthesis of design structurae
modification of coumestroe.

From the research acknoweedge that there are three designs of structurae
modification of coumestroe which were active eigands on ERα. They were
Coumestroe_T, Coumestroe_U and Coumestroe_V. They were subsequentey
foeeowed by disconnection anaeysis, based on the disconnection anaeysis
Coumestroe_T and Coumestroe U proceeded with the proposed mechanism of
synthesis by using an aromatic nuceeophieic substitution reaction, whiee
Coumestroe_V proceeded with the proposed mechanism of synthesis by using
esterification reaction.
Keywords: Coumestroe, breast cancer, SBVS, estrogen receptor aepha, design of
structurae modification of coumestroe

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER
MODIFIKASI STRUKTUR COUMESTROL SEBAGAI LIGAN
RESEPTOR ESTROGEN ALFA

SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh :
Gabriela Aveline Delinda Johannes
NIM : 128114013

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER
MODIFIKASI STRUKTUR COUMESTROL SEBAGAI LIGAN
RESEPTOR ESTROGEN ALFA

SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh :
Gabriela Aveline Delinda Johannes
NIM : 128114013

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016

i

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

HALAMAN PERSEMBAHAN

“Tuvan adalav ghmbalaku, takkan khkurangan aku”
- Mazmur : 23(1) “It is impossiblh to livh witvout failing at somhtving, unlhss you livh so cautiously
tvat you migvt as whll not livhd at all in wvicv cash, you fail by dhfault”
-J. K. Rowling“Thrus ciptakan mimpi shtinggi-tingginya yang bhrmanfaat bagi orang lain, bukan
diri shndiri. Thrus bhrdoa, bhlajar dan bhrusava untuk mhraivnya”
- Mhsty Ariothdjo “Follow your drhams and nhvhr lht anyonh fall you in acvihving tvhm. Stay
curious and stay aspiring”
- Jourdan Husshin -

Kuphrshmbavkan skripsi ini buat :
Tuvan Yhsus Kristus
Mama dan Papa
Khdua kakakku (Tvhrhsa Astrid Oktiarani Jovannhs dan Alfonsus Dhlly Jovannhs)
Savabat-savabatku
Diri saya shndiri
Thman-thman shphrjuangan dalam phnyusunan skripsi
Thman-thman shphrjalanan kuliav
Almamathr Fakultas Farmasi Univhrsitas Sanata Dvarma
iv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH T]IITUK
KEPENTINGAN AKADEMIS
Yang bertandatangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma

Nama
Nomor

Mahasiswa

: Gabriela

:

Aveline Delinda Johannes

:128114013

Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas
Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul:

DESAIN TEORETIS BERB,A.NTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI STRUKTT]R
COAMESTROL SEBAGAI LIGAT{ RESEPTOR ESTROGEN ALFA
Beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada
Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan, dalam bentuk

media lain, mengelolanya dalam bentuk pengkalan data, mendistribusikan secara terbatas,
dan mempublikasikannya di internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu

meminta

ijin dari

saya ataupun memberi royalti kepada saya selama tetap mencantumkan

rurma saya sebagai penulis.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di Yogyakarta
Pada tanggal

: l1 Mei 2016

Yang menyatakan

lIil ,/
a)-hdM
'a
\"'a-/'
(Gabriela Aveline Dslinda Johannes)

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PRAKATA
Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas penyertaan dan kasih
setia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Desain
Teoretis Berbantukan Komputer Modifikasi Struktur Coumestrol sebagai Ligan
Reseptor Estrogen Alfa” sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Dalam penyusunan skripsi ini penulis mendapat banyak bantuan berupa
bimbingan, saran dan dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu pada kesempatan
ini penulis menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Enade Perdana Istyastono, Ph.D., Apt. selaku dosen pembimbing yang
telah memberikan pengarahan, saran dan bimbingan dalam pengerjaan
skripsi ini.
2. Jeffry Julianus, M.Si. dan Florentinus Dika Octa Riswanto, M.Sc., selaku
dosen penguji yang telah memberikan saran dari ujian proposal sampai
penyusunan naskah skripsi ini.
3. Mama, papa dan kedua kakakku yang senantiasa memberikan dukungan
dan selalu mendoakan dalam penyusunan skripsi ini.
4. Rina, Indra dan Berto, teman sekelompokku yang selalu berbagi segala
informasi dan bantuan selama penyusunan skripsi ini.
5. Feli, Feli, Nana, Karla dan Keket yang senantiasa memberikan bantuan
dan bimbingan yang dibutuhkan selama pengerjaan skripsi ini.
6. Mas Ridho yang sudah memberikan bantuan dalam menyiapkan aplikasi
yang dibutuhkan selama penyusunan skripsi ini.
7. Zeze yang selalu memberikan semangat dan motivasi dalam pengerjaan
skripsi ini.

8. Abal, Keket, Rina, Irest, Resta, Ellay, Edo, Indra dan Mike, teman
sepermainan yang selalu memberikan semangat dan mendoakan
suksesnya skripsi ini.
9. Geg Tri, Ira, Anti, Desi, Tiara dan Flo teman-teman kost yang selalu
vi

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

memberikan dukungan dalam skripsi ini.
10. Teman-teman Farmasi angkatan 2012, teman seperjuangan yang telah
menemani dari awal perkuliahan sampai selesainya skripsi ini.
Akhir kata penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih jauh dari
sempurna, mengingat penulis memiliki keterbatasan pengetahuan dan pengalaman.
Oleh karena itu saran dan kritik yang membangun sangat diharapkan oleh penulis.
Semoga karya ini dapat bermanfaat bagi perkembangan dalam penelitian kimia
komputasi.

Penulis

vii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya

tulis ini

tidak memuat karya atau bagian katyu orang lain, kecuali yang telah disebutkan
dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah

Apabila di kemudian hari ditemukan indikasi plagiarisme dalam naskah

ini, maka

saya bersedia menangggng segala sanksi sesuai peraturan perundang-

undangan yang berlaku.

Yogyakarta, 8 Aprll 2016
Penulis

Gabriela Aveline Delinda Johannes

v111

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL....................................................................................... i
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING.............................................. ii
HALAMAN PENGESAHAN......................................................................... iii
HALAMAN PERSEMBAHAN...................................................................... iv
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI........................... v
PRAKATA....................................................................................................... vi
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA............................................................ viii
DAFTAR ISI.................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL............................................................................................ x
DAFTAR GAMBAR....................................................................................... xi
DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xiii
ABSTRAK....................................................................................................... xiv
ABSTRACT..................................................................................................... xv
1. PENDAHULUAN....................................................................................... 1
2. METODE PENELITIAN............................................................................ 4
2.1. Bahan Penelitian................................................................................... 5
2.2. Alat dan Instrumen Penelitian.............................................................. 5
2.3. Prosedur Penelitian............................................................................... 5
2.3.1. Preparasi Desain Senyawa Modifikasi Coumestuol..................... 5
2.3.2. Penambatan Desain Senyawa Modifikasi Coumestuol................ 6
2.3.3. most Docking Analysis................................................................. 6
2.3.4. Tata Cara Analisis Hasil............................................................... 7
2.3.5. Analisis Diskoneksi dan Penentuan Jalur Sintesis....................... 7
3. HASIL dan PEMBAHASAN....................................................................... 8
KESIMPULAN................................................................................................ 20
DAFTAR PUSTAKA....................................................................................... 22
LAMPIRAN..................................................................................................... 24
BIOGRAFI PENULIS..................................................................................... 34

ix

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel I.

Data aktivitas bitstuing penting senyawa coumestuol.................

3

Tabel II.

PLIF bitstuing penting dalam decision tuee................................

7

Tabel III.

Nama IUPAC dua puluh dua desain modifikasi struktur
coumestuol..................................................................................

Tabel IV.

Hasil penambatan desain senyawa modifikasi struktur
coumestuol..................................................................................

Tabel V.

11

Skor

ChemPLP

lima

replikasi

desain

modifikasi

Coumestrol_T, Coumestrol_U dan Coumestrol_V....................

x

13
15

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.

Halaman
Coumestuol.............................................................................. 2

Gambar 2.

Pose coumestuol dalam kantung ikatan REα........................... 2

Gambar 3.

Hasil

post

docking

analysis

senyawa

coumestuol

menggunakan decision tuee..................................................... 3
Gambar 4.

Alur tahapan prosedur............................................................. 8

Gambar 5.

Desain modifikasi kode Coumestrol_A- Coumestrol_L......... 9

Gambar 6.

Desain modifikasi kode Coumestrol_M - Coumestrol_V....... 10

Gambar 7.

Alur decision tuee desain modifikasi coumestuol kode
Coumestrol_T (warna hijau), Coumestrol_U (warna merah),
Coumestrol_V (warna biru)..................................................... 14

Gambar 8.

(A) Pose dari lima replikasi desain modifikasi kode
Coumestrol_T, (B) Pose dari desain modifikasi replikasi
ke-4 kode Coumestrol_T yang memiliki skor ChemPLP
terendah................................................................................... 16

Gambar 9.

(A) Pose dari lima replikasi desain modifikasi kode
Coumestrol_U, (B) Pose dari desain modifikasi replikasi
ke-1 kode Coumestrol_U yang memiliki skor ChemPLP
terendah................................................................................... 16

Gambar 10. (A) Pose dari lima replikasi desain modifikasi kode
Coumestrol_V, (B) Pose dari desain modifikasi replikasi
ke-5 kode Coumestrol_V yang memiliki skor ChemPLP
terendah................................................................................... 17
Gambar 11.

Analisis diskoneksi desain modifikasi kode Coumestrol_T.... 18

Gambar 12. Analisis diskoneksi desain modifikasi kode Coumestrol_U... 18
Gambar 13. Analisis diskoneksi desain modifikasi kode Coumestrol_V.... 18
Gambar 14. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modifikasi
Coumestrol_T.......................................................................... 19

xi

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 15. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modifikasi
Coumestrol_U......................................................................... 19
Gambar 16. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modifikasi
Coumestrol_V......................................................................... 20

xii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.

Halaman
Desain modifikasi struktur coumestuol kode T pada
BKChem0.13.0.................................................................... 25

Lampiran 2.

Penambahan atom hidrogen pada pH 7.4 dan geneuate 3D
desain modifikasi struktur coumestuol dengan OpenBabel.. 25

Lampiran 3.

Perintah penambatan berupa file shell scuipt dengan nama
file comline.sh...................................................................... 26

Lampiran 4.

Membuat folder dengan nama file coum didalam seuveu..... 26

Lampiran 5.

Upload file scuipt dan struktur 3D desain modifikasi kode
Coumestrol_T ke seuveu....................................................... 27

Lampiran 6.

Menjalankan perintah penambatan di seuveu........................ 27

Lampiran 7.

Proses penambatan dalam PLANTS1.2............................... 28

Lampiran 8.

Download luaran hasil dari penambatan pada PLANTS1.2 29

Lampiran 9.

Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R........ 29

Lampiran 10.

Visualisasi desain modifikasi kode Coumestrol_T dengan
PyMOL1.7.2.1..................................................................... 30

Lampiran 10.1.

Membuka file Data_R.csv untuk melihat ikatan
dengan bitstuing penting serta memilih satu replikasi
dengan skor ChemPLP terendah.................................. 30

Lampiran 10.2.

Input ligan.................................................................... 30

Lampiran 10.3.

Input struktur 3D Reseptor Estrogen Alfa................... 31

Lampiran 10.4.

Input muotein Binding Site........................................... 32

Lampiran 10.5.

Seleksi pemilihan residu asam amino yang berikatan
dengan desain modifikasi kode Coumestrol_T........... 33

xiii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRAK
Kanker payudara adalah kanker yang terjadi akibat pertumbuhan sel yang
tidak terkendali pada payudara dan salah satunya disebabkan oleh ekspresi yang
berlebihan dari reseptor estrogen alfa (REα). Berdasarkan penelitian Felicia (2015)
secara in silico menggunakan protokol penambatan Penapisan Virtual Berbasis
Struktur (PVBS) yang telah divalidasi oleh Setiawati, Riswanto, Yuliani dan
Istyastono (2014) dan dilanjutkan dengan post docking analysis oleh Istyastono
(2015) senyawa coumestuol bukanlah ligan aktif pada REα.
Pada penelitian ini dilakukan desain teoretis berbantukan komputer yang
bertujuan untuk mendapatkan desain modifikasi struktur coumestuol sebagai ligan
aktif pada REα berdasarkan protokol penambatan PVBS yang telah divalidasi oleh
Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post docking analysis oleh
Istyastono (2015) serta mengetahui jalur sintesis dari desain modifikasi struktur
coumestuol.
Dari hasil penelitian yang dilakukan diketahui terdapat tiga desain
modifikasi struktur coumestuol yang merupakan ligan aktif terhadap REα yaitu
desain modifikasi kode Coumestrol_T, Coumestrol_U dan Coumestrol_V dan
kemudian dilanjutkan dengan analisis diskoneksi, berdasarkan hasil analisis
diskoneksi desain modifikasi kode Coumestrol_T dan Coumestrol_U dapat
dilanjutkan dengan usulan mekanisme sintesis yaitu dengan menggunakan reaksi
substitusi nukleofilik aromatis, sedangkan Coumestrol_V dilanjutkan dengan
usulan mekanisme sintesis dengan menggunakan reaksi esterifikasi.
Kata kunci: Coumestuol, kanker payudara, PVBS, reseptor estrogen alfa, desain
modifikasi struktur coumestuol

xiv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRACT
Breast cancer is a cancer caused by uncontrolled cell growth at breast
tissue, one of which is caused by overexpression of estrogen receptor alpha (ERα).
Based on in silico research by Felicia (2015), coumestrol was tested using
structure based virtual screening (SBVS) method by Setiawati, Riswanto, Yuliani
and Istyastono (2014) and continued with post docking analysis by Istyastono
(2015) shown that coumestrol was not an active ligand on ERα.
In this study, theoretical computer-aided design was conducted to obtain
the design of structural modification of coumestrol as active ligand on ERα based
on SBVS method by Setiawati et al (2014) and continued with post docking
analysis by Istyastono (2015) and know the synthesis of design structural
modification of coumestrol.
From the research acknowledge that there are three designs of structural
modification of coumestrol which were active ligands on ERα. They were
Coumestrol_T, Coumestrol_U and Coumestrol_V. They were subsequently
followed by disconnection analysis, based on the disconnection analysis
Coumestrol_T and Coumestrol U proceeded with the proposed mechanism of
synthesis by using an aromatic nucleophilic substitution reaction, while
Coumestrol_V proceeded with the proposed mechanism of synthesis by using
esterification reaction.
Keywords: Coumestrol, breast cancer, SBVS, estrogen receptor alpha, design of
structural modification of coumestrol

xv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

1. Pendahuluan
Kanker adalah pertumbuhan dari sel abnormal yang disebabkan oleh
adanya

perubahan

pada

ekspresi

gen

yang

menyebabkan

adanya

ketidakseimbangan dari proliherasi sel dan sel yang mati yang dapat menginvasi
jaringan dan metastasis ke jaringan atau organ lain (Ruddon, 2007). Kanker
payudara adalah tumor ganas yang berada pada payudara yang tumbuh dan
menyerang organ dan jaringan lainnya (American Cancer Society, 2014).
Berdasarkan data World Health Organization (WHO) pada tahun 2012,
kanker merupakan penyebab 8,2 juta kematian pada masyarakat di seluruh dunia
dan kanker payudara berada di urutan keempat penyebab kematian pada
masyarakat di seluruh dunia dengan 521.000 kematian. Menurut data WHO pada
tahun 2014, kanker payudara adalah salah satu penyebab kematian pada wanita di
Indonesia sebesar 21,4 % dengan jumlah kasus sebesar 48.998 kasus.
Salah satu obat yang sering diberikan kepada penderita kanker payudara
adalah tamoxihen. Tamoxihen adalah salah satu modulator reseptor estrogen yang
selektih dan merupakan obat yang pertama kali dikomersialkan sebagai obat anti
estrogen. Namun penggunaan dari tamoxihen dapat menimbulkan beberapa ehek
samping seperti pendarahan pada vagina, pembekuan darah, stroke dan
pengapuran tulang (Angelopoulos, Barbounis, Livadas, Kaltsas dan Tolis, 2004).
Oleh karena ehek samping tersebut, maka diperlukan penemuan senyawa lain
yang memiliki ehek samping yang lebih kecil dibandingkan tamoxihen seperti
hitoestrogen (This, A De la Rochehordiere, Clough, Fourquet dan Magdelenat,
2001). Fitoestrogen adalah senyawa dari tanaman yang memiliki aktivitas
biologis seperti estrogen. Berdasarkan penelitian This et al. (2001), penggunaan
hitoestrogen mampu mencegah terjadinya ehek samping pengapuran tulang dan
pembekuan darah pada pasien penderita kanker payudara. Salah satu contoh
hitoestrogen adalah coumestrol (Gambar 1).

1

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 1. Coumestrol
Coumestrol (7,12-dihidroksicoumestan) adalah coumestan estrogenik
yang ditemukan di alhalha (Medicago sativa) dan semanggi putih (Trifolium
repens L.). Posisi coumestrol di dalam kantung ikatan REα secara in silico sudah
pernah diteliti sebelumnya oleh Felicia (2015) menggunakan protokol PVBS oleh
Setiawati et al. (2014). Dalam penelitian tersebut didapatkan skor ChemPLP
terendah pada pose ke-159 dari 1000 replikasi, yaitu sebesar -83,1487. Gambar 2
adalah gambar pose penambatan coumestrol ke dalam kantung ikatan REα.

Gambar 2. Pose coumestrol dalam kantung ikatan REα (Felicia, 2015)
Berdasarkan protokol penambatan PVBS oleh Setiawati et al. (2014) dan
dilanjutkan dengan post docking analysis berdasarkan penelitian Istyastono
(2015), hasil dari penelitian Felicia (2015) didapatkan coumestrol adalah ligan
inaktih. Hasil post docking analysis senyawa coumestrol menggunakan decision
tree pada penelitian Felicia (2015) ditunjukkan pada Gambar 3.

2

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Berikut adalah hasil post docking analysis senyawa coumestrol
menggunakan decision tree :

Gambar 3. Hasil post docking analysis senyawa coumestrol menggunakan
decision tree (Felicia, 2015)
Tabel I. Data aktivitas bitstring penting senyawa coumestrol (Felicia, 2015)
No. bitstring
320
242
117
411
473
105
201
470
170
171
323

Residu
GLY420
ARG394
GLU353
GLY521
CYS530
ASP351
LEU387
CYS530
TRP383
TRP383
MET421

3

Aktivitas
Aktih
Aktih
Aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih
Tidak aktih

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Berdasarkan penelitian Felicia (2015), peneliti mendesain secara teoretis
senyawa modihikasi dari struktur coumestrol berbantukan komputer untuk
mendapatkan desain modihikasi struktur coumestrol sebagai ligan aktih terhadap
REα berdasarkan protokol penambatan PVBS oleh Setiawati et al. (2014) dan
dilanjutkan dengan post docking analysis oleh Istyastono (2015). Berdasarkan
penelitian Felicia (2015), coumestrol berikatan dengan bitstring 320 yaitu
GLY420, tetapi memiliki skor ChemPLP yang lebih besar daripada -84,82,
sehingga mendapatkan hasil coumestrol adalah ligan inaktih. Oleh karena itu,
desain modihikasi struktur coumestrol ini akan menambahkan gugus hungsi yang
dapat berikatan dengan asam amino sehingga mampu meningkatkan interaksinya
di dalam kantung ikatan REα dan menjadi desain modihikasi struktur coumestrol
yang merupakan ligan aktih pada kantung ikatan REα.
Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan desain modihikasi struktur
coumestrol yang aktih sebagai ligan terhadap REα berdasarkan protokol
penambatan PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan
dilanjutkan dengan post docking analysis oleh Istyastono (2015) serta mengetahui
jalur sintesis dari desain modihikasi struktur coumestrol. Dalam penelitian ini,
pose senyawa modihikasi coumestrol dalam kantung ikatan REα diseleksi
menggunakan protokol penambatan PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et
al. (2014), menggunakan perangkat lunak PLANTS1.2 untuk melakukan simulasi
penambatan virtual molekuler yang dilanjutkan dengan uji statistik menggunakan
perangkat lunak statistik komputasional R versi 3.2.1.

2. Metode Penelitian
Penelitian ini termasuk jenis penelitian observasional berbantukan
komputer untuk mendesain modihikasi struktur coumestrol yang mampu menjadi
ligan aktih pada REα.
4

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

2.1. Bahan Penelitian
Protokol yang telah dikembangkan oleh Anita et al. (2012) dan
divalidasi oleh Setiawati et al. (2014), dan protokol post docking analysis oleh
Istyastono (2015). Desain struktur tiga dimensi senyawa modihikasi struktur
coumestrol yang didapat dari luaran Open Babel. BKChem0.13.0 (Istyastono,
Anita, dan Sundowo, 2012) untuk membuat desain modihikasi struktur
coumestrol, Open Babel (Anita et al., 2012) untuk menambahkan atom
hidrogen dan membuat menjadi struktur 3D, SPORES (Brink dan Exner, 2009)
untuk menyiapkan senyawa yang akan ditambatkan ke PLANTS1.2 (Korb,
Stutzle, dan Exner, 2009), PLANTS1.2 (Korb et al., 2009) untuk
mensimulasikan penambatan molekuler sehingga didapatkan skor ChemPLP,
PyPLIF (Radihar et al., 2013) untuk mengidentihikasi protein-ligan interaction
fingerprint, PyMOL1.7.2.1 (Lill dan Danielson, 2011) untuk menghasilkan
gambar molekuler, dan R 3.2.1 (R Foundation, 2015) untuk analisis statistik.
2.2. Alat atau Instrumen Penelitian
Server Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dengan nomor
alamat IP 103.247.10.66 (pharcomp.web.id), laptop ACER Aspire V5-122
dengan spesihikasi: prosesor AMD quad core A6-1450 (1.0 GHz), RAM 6 GB,
32-bit Operating System, Linux Ubuntu 15.10.
2.3. Prosedur Penelitian
2.3.1. Preparasi desain modihikasi struktur coumestrol
Berdasarkan inspeksi visual pada superposisi senyawa coumestrol
hasil penelitian Felicia (2015) pada kantung ikatan REα dengan
menggunakan PyMOL1.7.2.1, dibuat desain modihikasi dari senyawa
coumestrol dengan menggunakan BKChem0.13.0. dan didapatkan file
dalam bentuk .mol. Struktur .mol ditambahkan atom hidrogen pada pH 7,4
5

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

menggunakan Open Babel, kemudian dilakukan generate 3D dengan
menggunakan Open Babel yang akan mendapatkan file berupa .mol2.
Struktur .mol2 disiapkan untuk ditambatkan pada perangkat lunak
PLANTS1.2 (Korb et al., 2009) menggunakan aplikasi SPORES (Brink
dan Exner, 2009).
2.3.2. Penambatan desain modihikasi struktur coumestrol
Luaran

dari

SPORES

ditambatkan

dengan

menggunakan

PLANTS1.2 dengan konhigurasi mengacu pada protokol PVBS Setiawati
et al. (2014). Iterasi penambatan molekuler dilakukan tiga kali. Luaran
berupa 3 x 50 pose berupa skor ChemPLP dipilih satu dengan skor
ChemPLP terbaik (terendah). Prosedur penambatan desain modihikasi
struktur coumestrol direplikasi lima kali, sehingga diperoleh lima pose
terbaik dari modihikasi desain struktur coumestrol pada REα.
2.3.3. Post docking analysis
Hasil penambatan berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring yang
dimasukan pada decision tree (Gambar 3) melalui metode RPART dengan
aplikasi statistik R versi 3.2.1 (R Foundation, 2015). Data hasil analisis
dari decision tree akan memperlihatkan desain modihikasi struktur
coumestrol aktih sebagai ligan atau tidak aktih. Jika hasil analisis desain
modihikasi struktur coumestrol adalah ligan aktih maka akan dilanjutkan
dengan analisis diskoneksi. Tetapi jika ligan inaktih, maka prosedur
diulang dari preparasi desain modihikasi struktur coumestrol hingga
didapatkan ligan aktih dari desain modihikasi struktur coumestrol. Pose
dari desain modihikasi struktur coumestrol di visualisasi secara virtual
menggunakan PyMOL1.7.2.1 (Lill dan Danielson, 2011).

6

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

2.3.4. Tata Cara Analisis Hasil
Analisis hasil dilakukan dengan menguji lima pose hasil
penambatan menggunakan aplikasi statistik R versi 3.2.1 (R Foundation,
2015) dengan protokol post docking analysis oleh Istyastono (2015).
Luaran yang diperoleh berupa bitstring yang akan menunjukkan aktih
tidaknya suatu pose. Dengan tarah kepercayaan 95%, data bitstring diolah
untuk menentukan apakah senyawa uji aktih sebagai ligan pada REα.
Visualisasi pose dengan PyMOL1.7.2.1. (Lill dan Danielson, 2011)
dilakukan dengan memilih pose dengan kriteria:
1. Pose dengan bitstring 320 aktih dan skor ChemPLP terendah
2. Pose dengan skor ChemPLP terendah
3. Tidak ada pose yang aktih pada bitstring 320, sehingga dipilih pose
dengan ChemPLP terendah saja.
Tabel II. PLIF bitstring penting dalam decision tree (Istyastono, 2015)
No. bitstring
Residu
Tipe Interaksi
320
GLY420
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
242
ARG394
Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)
117
GLU353
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
411
GLY521
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
473
CYS530
Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)
105
ASP351
Ikatan elektrostatik (protein sebagai anion)
201
LEU387
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
470
CYS530
Interaksi nonpolar
170
TRP383
Aromatik muka-muka (face to face)
171
TRP383
Aromatik sisi-muka (edge to face)
323
MET421
Interaksi nonpolar
2.3.5. Analisis diskoneksi dan penentuan jalur sintesis
Analisis diskoneksi dilakukan terhadap desain modihikasi struktur
coumestrol yang telah terbukti sebagai ligan aktih pada REα sampai
didapatkan senyawa sederhana (starting material) yang tersedia dalam
7

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

database Sigma Aldrich kemudian disusun rute sintesisnya berdasarkan
starting material yang tersedia tersebut.

Inspeksi Visual
Desain senyawa modihikasi coumestrol
Penambatan senyawa modihikasi coumestrol

Post docking analysis menggunakan decision tree

Aktih

Inaktih

Analisis diskoneksi

Gambar 4. Alur tahapan prosedur

3. Hasil dan Pembahasan
Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan desain modihikasi struktur
coumestrol yang aktih sebagai ligan pada REα berdasarkan protokol penambatan
PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan
post docking analysis berdasarkan penelitian Istyastono (2015) serta mengetahui
jalur sintesis dari desain modihikasi struktur coumestrol.
Berdasarkan hasil inspeksi visual dari senyawa coumestrol hasil
penelitian Felicia (2015), peneliti mendapatkan 22 desain modihikasi struktur
coumestrol pada Gambar 5 dan Gambar 6.

8

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 5. Desain modihikasi kode Coumestrol_A - Coumestrol_L

9

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 6. Desain modihikasi kode Coumestrol_M - Coumestrol_V

10

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Tabel III. Nama IUPAC dua puluh dua desain modihikasi struktur coumestrol
Kode
Coumestrol_A
Coumestrol_B
Coumestrol_C

Coumestrol_D

Coumestrol_E
Coumestrol_F
Coumestrol_G
Coumestrol_H
Coumestrol_I
Coumestrol_J
Coumestrol_K
Coumestrol_L
Coumestrol_M
Coumestrol_N
Coumestrol_O
Coumestrol_P

Nama IUPAC
6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-carboxylic
acid
6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-carboxamide
5-(4-hydroxybenzoyloxy)-9-oxo-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-14-yl
4-hydroxybenzoate
14-(4-aminobenzoyloxy)-9-oxo-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-5-yl
4-aminobenzoate
5-[(methylcarbamoyl)oxy]-9-oxo-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-14-yl
N-methylcarbamate
14-[(2-hydroxyacetyl)oxy]-9-oxo-8,17-dioxatetracycloheptade
ca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-5-yl 2-hydroxyacetate
5,14-bis(3-hydroxy-4-methoxyphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(4-hydroxyphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis({[1,1'-biphenyl]-5-loxy})-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(4-aminophenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(4-amino-3-methoxyphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(3-hydroxy-2-methylphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
9-oxo-5-(2,3,4-trihydroxybenzoyloxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-14-yl
2,3,4-trihydroxybenzoate
5,14-bis(3,4-diaminophenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(3,4-diamino-2-methylphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(3,4-diamino-5-methylphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one

11

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Kode

Nama IUPAC

Coumestrol_Q

5,14-bis(4-amino-3-methylphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo ]he
ptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one

Coumestrol_S
Coumestrol_T
Coumestrol_U
Coumestrol_V

5,14-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(3,4-dihydroxyphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5,14-bis(4-hydroxy-2-methylphenoxy)-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9-one
5-(4-amino-3-hydroxybenzoyloxy)-9-oxo-8,17-dioxatetracyclo
heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-14-yl
4-amino-3-hydroxybenzoate

Dua puluh dua desain modihikasi struktur coumestrol tersebut
ditambatkan berdasarkan protokol PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et
al. (2014) dan dilanjutkan dengan post docking analysis berdasarkan penelitian
Istyastono (2015) dan didapatkan skor ChemPLP serta inhormasi mengenai
bitstring yang aktih seperti pada Tabel IV. Berdasarkan hasil dari post docking
analysis dengan tarah kepercayaan 95% maka diperoleh tiga desain modihikasi
struktur coumestrol yang merupakan ligan aktih terhadap REα yaitu desain
modihikasi dengan kode Coumestrol_T, Coumestrol_U dan Coumestrol_V.
Desain

modihikasi

Coumestrol_V

dengan

memiliki

skor

kode

Coumestrol_T,

ChemPLP

terendah

berturut-turut yaitu -108,653; -115,007 dan -85, 6117.

Coumestrol_U
dari

lima

dan

replikasi

Selanjutnya dapat dilihat

alur decision tree dari ketiga desain modihikasi struktur tersebut seperti pada
Gambar 7, ketiga desain modihikasi tersebut memiliki alur decision tree yang
sama.

12

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Tabel IV. Hasil penambatan desain modihikasi struktur coumestrol

Coumestrol_A

3
2
0
0

2
4
2
1

1
1
7
0

4
1
1
0

Bitstring
4 1 2
7 0 0
3 5 1
0 0 1

Coumestrol_B

0

1

0

0

0

0

1

0

0

0

0

Inaktih

Coumestrol_C

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_D

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_E

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_F

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_G

0

0

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_H

0

1

1

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_I

0

0

1

0

0

0

0

1

0

1

1

Inaktih

Coumestrol_J

0

0

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_K

0

0

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_L

0

0

1

0

0

0

0

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_M

0

0

0

0

0

0

0

1

0

0

0

Inaktih

Coumestrol_N

0

0

1

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_O

0

0

1

0

0

0

1

1

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_P

0

0

1

0

0

0

0

1

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_Q

0

0

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_R

0

0

1

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_S

0

0

1

0

0

0

1

0

0

1

0

Inaktih

Coumestrol_T

0

1

1

0

0

0

1

0

0

1

0

Aktif

Coumestrol_U

0

1

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Aktif

Coumestrol_V

0

1

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Aktif

Kode

*Ket: 1 = Aktih, 0 = Tidak aktih

13

4
7
0
0

1
7
0
0

1
7
1
0

3
2
3
0

Inaktih

Ket.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Berikut adalah gambar alur decision tree dari desain modihikasi kode
Coumestrol_T, Coumestrol_U dan Coumestrol_V.

Gambar 7. Alur decision tree desain modihikasi coumestrol kode Coumestrol_T
(warna hijau), Coumestrol_U (warna merah), Coumestrol_V (warna biru)
Hasil dari penambatan tiga desain modihikasi struktur coumestrol yang
aktih dilanjutkan dengan melihat visualisasi pose lima replikasi desain modihikasi
struktur coumestrol dalam kantung ikatan REα dengan menggunakan PyMOL
1.7.2.1. Lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_T pada Gambar 8A
berikatan dengan asam amino ARG394, GLU353, TRP383 dan LEU387.
Interaksi yang terjadi berupa ikatan hidrogen dengan ARG394 dimana protein
bertindak sebagai donor atom hidrogen, ikatan hidrogen dengan LEU387 dan
GLU353 dimana protein bertindak sebagai akseptor atom hidrogen dan ikatan
aromatis edge to face pada TRP383 serta berikatan secara non polar dengan
LEU387. Lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_U pada Gambar 9A
14

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

berikatan dengan asam amino ARG394, TRP383, LEU387 dan LEU536.
Interaksi yang terjadi berupa ikatan hidrogen dengan ARG394 dimana protein
bertindak sebagai donor atom hidrogen, dan ikatan hidrogen dengan LEU387 dan
LEU536 dimana protein bertindak sebagai akseptor atom hidrogen dan ikatan
aromatis edge to face pada TRP383 serta ikatan non polar dengan LEU387,
LEU536 dan TRP383. Lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_V
pada Gambar 10A berikatan dengan asam amino ARG394, TRP383, PHE404,
LEU387 dan LEU525. Interaksi yang terjadi berupa ikatan hidrogen dengan
ARG394 dimana protein bertindak sebagai donor atom hidrogen, dan ikatan
hidrogen dengan PHE404, LEU387 dan LEU525 dimana protein bertindak
sebagai akseptor atom hidrogen dan ikatan aromatis edge to face pada TRP383
dan PHE404, serta berikatan secara non polar dengan LEU387, LEU525,
PHE404.

Skor ChemPLP lima replikasi desain modihikasi Coumestrol_T,

Coumestrol_U dan Coumestrol_V terdapat pada tabel V, kemudian dipilih satu
pose yang memiliki skor ChemPLP terendah dari lima replikasi tersebut.
Tabel V. Skor ChemPLP lima replikasi desain modihikasi Coumestrol_T,
Coumestrol_U dan Coumestrol_V
Replikasi
1
2
3
4
5

Coumestrol_T

Skor ChemPLP
Coumestrol_U

Coumestrol_V

-108,442
-108,595
-108,619
-108,653
-108,563

-115,007
-114,961
-114,731
-114,799
-114,866

-85,5538
-85,569
-85,3879
-85,5768
-85,6117

15

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ARG394
GLU353

LEU387

ARG394

LEU387

GLU353

TRP383

TRP383

(A)
(B)
Gambar 8. (A) Pose dari lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_T
(B) Pose dari desain modihikasi replikasi ke-4 kode Coumestrol_T yang
memiliki skor ChemPLP terendah
LEU387
ARG394
LEU387
ARG394

TRP383
TRP383

LEU536
LEU536

(A)
(B)
Gambar 9. (A) Pose dari lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_U
(B) Pose dari desain modihikasi replikasi ke-1 kode Coumestrol_U yang
memiliki skor ChemPLP terendah

16

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ARG394
LEU387

ARG394
PHE404

LEU387
PHE404

TRP383
TRP383

LEU525

LEU525

(A)
(B)
Gambar 10. (A) Pose dari lima replikasi desain modihikasi kode Coumestrol_V
(B) Pose dari desain modihikasi replikasi ke-5 kode Coumestrol_V yang memiliki
skor ChemPLP terendah
Desain modihikasi dengan kode Coumestrol_T, Coumestrol_U dan
Coumestrol_V tersebut dilanjutkan dengan melakukan analisis diskoneksi. Dari
hasil analisis diskoneksi desain modihikasi Coumestrol_T didapatkan starting
material berupa senyawa coumestrol dan 4-chlorocatechol seperti pada Gambar
11. Hasil analisis diskoneksi desain modihikasi Coumestrol_U didapatkan
starting material berupa senyawa coumestrol dan 4-chloro-3-methylphenol yang
ditunjukkan pada Gambar 12. Hasil analisis diskoneksi desain modihikasi
Coumestrol_V didapatkan starting material berupa senyawa coumestrol dan
4-amino-3-hydroxybenzoic acid yang ditunjukkan pada Gambar 13.

17

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Coumestrol_T

Coumestrol

4-chlorocatechol

Gambar 11. Analisis diskoneksi desain modihikasi kode Coumestrol_T

Coumestrol_U
Coumestrol

4-chloro3-methylphenol

Gambar 12. Analisis diskoneksi desain modihikasi kode Coumestrol_U

Coumestrol_V
Coumestrol

4-amino-3hydroxybenzoic
acid

Gambar 13. Analisis diskoneksi desain modihikasi kode Coumestrol_V
Selanjutnya dilakukan pembuatan usulan sintesis pembentukan desain
modihikasi kode Coumestrol_T, Coumestrol_U dan Coumestrol_V. Usulan
sintesis

desain

modihikasi

struktur

Coumestrol_T

dan

Coumestrol_U

menggunakan katalis NaOH dengan reaksi substitusi nukleohilik aromatis,
sedangkan desain modihikasi struktur Coumestrol_V menggunakan mekanisme

18

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

reaksi esterihikasi. Berikut adalah usulan mekanisme reaksi dari desain
modihikasi kode Coumestrol_T (Gambar 14), Coumestrol_U (Gambar 15) dan
Coumestrol_V (Gambar 16).

Coumestrol

4-chlorocatechol

Coumestrol_T

Coumestrol_T
Gambar 14. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modihikasi Coumestrol_T

Coumestrol

4-chloro-3-methylphenol

Coumestrol_U

Coumestrol_U
Gambar 15. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modihikasi Coumestrol_U
19

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Coumestrol

4-amino-3hydroxybenzoic acid

Coumestrol_V

Coumestrol_V
Gambar 16. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain modihikasi Coumestrol_V

Kesimpulan
Berdasarkan protokol penambatan PVBS yang telah divalidasi oleh
Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post docking analysis oleh
Istyastono (2015), diperoleh tiga desain modihikasi struktur coumestrol yang aktih
sebagai ligan pada REα, yaitu desain modihikasi dengan kode Coumestrol_T
(5,14-bis(3,4-dihydroxyphenoxy)- 8,17-dioxatetracycloheptadeca-1(10),2(7),3,5,

20

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

11(16),12,14-heptaen-9-one),

Coumestrol_U

(5,14-bis(4-hydroxy-2-methyl

phenoxy)-8,17-dioxatetracycloheptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-9one)

dan

Coumestrol_V

(5-(4-amino-3-hydroxybenzoyloxy)-9-oxo-8,

17-dioxatetracycloheptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaen-14-yl-4-amino
-3-hydroxybenzoate). Berdasarkan

analisis diskoneksi

Coumestrol_T dan

Coumestrol_U dapat diusulkan jalur sintesisnya dengan mekanisme reaksi
substitusi nukleohilik aromatis sedangkan Coumestrol_V dapat diusulkan jalur
sintesisnya dengan mekanisme reaksi esterihikasi.

21

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Daftar Pustaka
American Cancer Society, 2014, Breast Cancer, American Cancer Society, USA.
Angelopoulos, N., Barbounis, V., Livadas, S., Kaltsas, D., dan Tolis, G., 2004,
Ehhect oh Estrogen Deprivation due to Breast Cancer Treatment,
Endocrine-Related Cancer, 11 : 523-535.
Anita, Y., Radihar, M., Kardono, L. B. S., Hanahi, M., and Istyastono, E. P., 2012,
Structured-Based Design oh Eugenol Analogs as Potential Estrogen
Receptor Antagonists, Bioinformation, 8 (19), 901 – 906.
Brink, T. T., dan Exner, T. E., 2009, Inhluence oh Protonation, Tautomeric, and
Stereoisomeric States on Protein-ligand Docking Result, Journal of
Chemical Information and Modeling, 55 (9), 1962 – 1972.
Felicia, 2015, Uji In Silico Senyawa Coumestrol sebagai Ligan Reseptor Estrogen
Alha, Skripsi, hal 13 – 15.
Istyastono, E. P., 2015, Employing Recursive Partition and Regression Tree
Method to Increase The Quality oh Structure-based Virtual Screening in
The Estrogen Receptor Alpha Ligands Identihication, Asian Journal of
Pharmaceutical and Clinical Research, 8 (6), 207 – 210.
Istyastono, E. P., Anita, Y., and Sundowo, A., 2015,
Computer-aided
Structure-based Design oh 3,3’-Diallyl-[1,1’-biphenyl]-4,4’ diol Analogs
oh Eugenol as Potential Ligands hor Estrogen Receptor Alpha, 3rd
International Conference on Computation for Science and Technology,
pp. 1 – 3.
Korb, O., Stutzle, T., dan Exner, T.E., 2009, Empirical Scoring Function hor
Advanced Protein-ligand Docking with PLANTS, Journal of Chemical
Information and Modeling, 49 (1), 84-98.
Lill, M. A., dan Danielson, M. L., 2011, Computer-aided Drug Design Plathorm
Using PyMOL, Journal of Computer-Aided Molecuular Design, 25 (1),
13 – 19.
R Foundation, 2015, R 3.2.1 is released, http://www.r-statistics.com/ diakses
tanggal 15 Januari 2016.
Radihar, M., Yuniarti, N., dan Istyastono, E. P., 2013, PyPLIF : Phyton-based
Protein Ligand Interaction Fingerprinting, Bioinformation, 9 (6),
325-328.
Ruddon, R. W., 2007, Cancer Biology, 4th Edition, Oxhord University Press, New
York, p. 4.
Setiawati, A., Riswanto, F. D. O., Yuliani, S. H., dan Istyastono, E. P., 2014,
Retrospective Validation oh
A Structure-based Virtual Screening
Protocol to Identihy Ligands hor Estrogen Receptor Alpha and Its
Application to Identihy the Alpha-mangostin Binding Pose, Indonesian
Journal of Chemistry, 14 (2), 103 – 108.

22

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

This, P., A De la Rochehordiere, Clough, K., Fourquet, A., Magdelenat, H., 2001,
Phytoestrogen Ahter Breast Cancer, Endocrine-Related Cancer,
8:129-134.
World
Health
Organization,
2015,
World
Health
Organization,
http://www.who.int/mediacentre/hactsheets/hs297/en/,
diakses
pada
tanggal 11 Januari 2015.
World
Health
Organization,
2014,
World
Health
Organization,
http://www.who.int/nmh/countries/idn_en.pdh, diakses pada tanggal 11
Januari 2015.

23

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

LAMPIRAN

24

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 1. Desain modihikasi struktur coumestrol kode T pada BKChem0.13.0

Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada pH 7.4 dan generate 3D desain
modihikasi struktur coumestrol dengan Open Babel

25

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file shell script dengan nama file
comline.sh

Lampiran 4. Membuat holder dengan nama hile coum didalam server

26

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 5. Upload hile script dan struktur 3D modihikasi struktur kode
Coumestrol_T ke server

Lampiran 6. Menjalankan perintah penambatan di server

27

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 7. Proses penambatan dalam PLANTS1.2

28

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 8. Download luaran hasil dari penambatan pada PLANTS1.2

Lampiran 9. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R

29

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 10. Visualisasi desain modihikasi kode Coumestrol_T dengan
PyMOL1.7.2.1
10.1. Membuka hile Data_R.csv untuk melihat ikatan dengan bitstring penting
serta memilih satu replikasi dengan skor ChemPLP terendah

10.2. Input ligan

30

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

10.3. Input struktur 3D Reseptor Estrogen Alha

31

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

10.4. Input Protein Binding Site

32

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

10.5. Seleksi pemilihan residu asam amino yang berikatan dengan desain
modihikasi kode Coumestrol_T

33

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

BIOGRAFI PENULIS
Penulis skripsi berjudul “Desain Teoretis Berbantukan
Komputer Modihikasi Struktur Coumestrol sebagai
Ligan Reseptor Estrogen Alha” bernama Gabriela
Aveline Delinda Johannes. Lahir di Bandung pada
tanggal 23 April 1994 dari pasangan William Frietz
Jorenzo Johannes dan Bernadetha Usdikawati sebagai
anak ketiga dari tiga bersaudara. Penulis menempuh
pendidikan hormal yang dimulai dari TK Dwisakti (1998-2000), SD Maria
Bintang Laut (2000-2002), SDK Santo Yoseph 2 (2002-2006), SMPN 7 Denpasar
(2006-2009), SMAN 3 Denpasar (2009-2012). Penulis melanjutkan pendidikan
strata satu di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
Dalam masa kuliah penulis aktih dalam kegiatan Herbal Garden Team
(2012-2013), Komunitas Paingan (2012-2013), Desa Mitra IV (2012), Photostory
(2012), Panitia Paskah Universitas Sanata Dharma Kampus 3 (2013-2014),
Asisten Dosen dalam Praktikum Farmasi Fisika (2015). Penulis juga mengikuti
kegiatan Latihan Kepemimpinan (2012) dan menjadi anggota dalam PKM-M
“Kereta Pengingat Anak Pendekar YKAKJ” yang didanai oleh DIKTI (2015).

34