Desain teoretis berbantukan komputer modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan reseptor estrogen alfa.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRAK
Kanker payudara adalah suatu tumor ganas yang menyerang sel pada
payudara dan dapat tumbuh di sekitar jaringan atau bermetastasis ke bagian tubuh
lainnya. Ekspresi reseptor estrogen alfa (REα) yang melebihi normal merupakan
salah satu penyebab terjadinya kanker payudara. Setiawan (2015) telah melakukan
penelitian mengenai uji in silico senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan
pada REα menggunakan protokol Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS)
yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan post-docking
analysis oleh Istyastono (2015). Hasil penelitian menunjukkan senyawa 2,6dihidroksiantraquinon tidak aktif sebagai ligan pada REα. Penelitian ini bertujuan
untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif
sebagai ligan pada REα menggunakan protokol PVBS yang telah divalidasi oleh
Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh
Istyastono (2015).
Kemampuan senyawa desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan pada REα diuji menggunakan protokol PVBS. Hasil
penambatan dianalisis menggunakan decision tree melalui metode Recursive
Partition and Regression Tree (RPART). Visualisasi pose ikatan desain modifikasi
struktur 2,6-dihidroksiantraquinon pada kantung ikatan REα menggunakan
PyMOL1.7.0.0. Apabila telah didapatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan, dilanjutkan dengan analisis
diskoneksi dan penentuan jalur sintesis.

Hasil penelitian menunjukkan senyawa 2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)7-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 6-hydroxy-2(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, dan 2,6-bis(4hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione merupakan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα.
Kata kunci: kanker payudara, reseptor estrogen alfa, desain modifikasi struktur,
2,6-dihidroksiantraquinon

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRACT
Breast cancer is a malignant tumor which attacks cell in breast and can
grow around tissues and metastasize to other parts of body. The over expression of
estrogen receptor alpha (ERα) is one of the causes of breast cancer. Setiawan (2015)
has done a research about in silico test compound 2,6-dihydroxyanthraquinone as
ligand on ERα using Structure-Based Virtual Screening (SBVS) protocol which has
been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis
by Istyastono (2015). The result of the research shows that compound 2,6dihydroxyanthraquinone is not active as ligand in ERα. The aim of this research is
to obtain structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone which is
active as ligand in ERα using SBVS protocol which has been validated by Setiawati
et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015).
The ability of structural modification design compound 2,6dihydroxyanthraquinone as a ligand in ERα was tested using SBVS protocol. The
docking result was analyzed by using decision tree through Recursive Partition and
Regression Tree (RPART) methods. Pose visualization bond of structural

modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone in binding pocket ERα using
PyMOL1.7.0.0. If structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone
which was active as a ligand has been got, then it was continued with disconnected
analysis and synthetic pathway determination.
Research result shows that compounds 2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)7-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 6-hydroxy-2(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, and 2,6-bis(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione were an active structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone as a ligand in ERα. The proposed
synthetic pathway of 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene9,10-dione and 2,6-bis(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
can be made, so can be developed further as potential ligands towards ERα.
Keywords: breast cancer, estrogen receptor alpha, structural modification design,
2,6-dihydroxyanthraquinone

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI
STRUKTUR 2,6-DIHIDROKSIANTRAQUINON SEBAGAI LIGAN
RESEPTOR ESTROGEN ALFA
SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi

Oleh:
Katarina Sherly Herlynda
NIM : 128114043

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI
STRUKTUR 2,6-DIHIDROKSIANTRAQUINON SEBAGAI LIGAN
RESEPTOR ESTROGEN ALFA
SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi

Oleh:
Katarina Sherly Herlynda
NIM : 128114043

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016

i

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

HALAMAN PERSEMBAHAN

Kupersembahkan karya kecil ini untuk
Yesus Kristus dan Bunda Maria
Papah, Mamah, dan keluarga besar tercinta
Sahabat serta almamaterku

iv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas
berkat dan penyertaan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang
berjudul “Desain Teoritis Berbantukan Komputer Modifikasi Struktur 2,6Dihidroksiantraquinon sebagai Ligan Reseptor Alfa” dengan baik. Skripsi ini
disusun sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.
Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
Selama proses penelitian hingga penyusunan skripsi ini, penulis mendapat
banyak dukungan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis ingin
menyampaikan terima kasih kepada:

1. Ibu Aris Widayati, M.Si., Ph.D., Apt. dan Ibu Dr. Sri Hartati Yuliani, M.Si.,
Apt. selaku Dekan dan Ketua Program Studi Fakultas Farmasi Universitas
Sanata Dharma.
2. Bapak Enade Perdana Istyastono, Ph.D., Apt. selaku dosen pembimbing
yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan selama proses penelitian
hingga penyusunan skripsi ini.
3. Bapak Jeffry Julianus, M.Si., dan Bapak Florentinus Dika Octa Riswanto,
M.Sc., selaku dosen penguji yang telah memberikan waktu, masukan, kritik
dan saran kepada penulis.
4. Papah, Mamah dan segenap keluarga besar yang senantiasa mendoakan,
memberikan semangat, dukungan dan perhatian selama menjalani
perkuliahan hingga penyusunan skripsi.
5. Gabriela Aveline Delinda Johannes, Pius Pradana Bekti Indramawan dan
Marselinus Alberto Moa selaku teman seperjuangan dalam penyusunan
skripsi atas segala dukungan dan kerjasama selama penyusunan skripsi dari
awal hingga akhir.
6. Joanito Hervian Jatmika Bimantoro, atas kesabaran, pengertian, dukungan,
semangat, dan doa yang diberikan kepada penulis selama proses penelitian
hingga penyusunan skripsi.

vi

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

7. Annie, Keket, Ella, Resta, Irest, Edo, Mike yang senantiasa mendukung dan
memberi motivasi.
8. Novi, Anis, Yaya, Ela, Een yang selalu memberikan dukungan.
9. Teman-teman FSM A 2012, FST A 2012 dan seluruh angkatan 2012 atas
kebersamaannya selama ini.
10. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu yang telah
membantu selama proses penyusunan skripsi.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi
ini, sehingga penulis mengharapkan adanya kritik dan saran yang membangun dari
semua pihak. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu
pengetahuan, khususnya di bidang farmasi.

Penulis

vii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .......................................................................................... i
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................ ii
HALAMAN PENGESAHAN ............................................................................ iii
HALAMAN PERSEMBAHAN ........................................................................ iv
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI.............................. v
PRAKATA .......................................................................................................... vi
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ............................................................ viii
DAFTAR ISI ....................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL .............................................................................................. xi
DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... xii
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xiii
ABSTRAK ......................................................................................................... xiv
ABSTRACT ......................................................................................................... xv
1. Pendahuluan ................................................................................................... 1

2. Metode Penelitian .......................................................................................... 4
2.1. Bahan Penelitian ..................................................................................... 4
2.2. Alat atau Instrumen Penelitian ............................................................... 5
2.3. Prosedur Penelitian ................................................................................. 5
2.3.1. Preparasi desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon............................................................................................ 5
2.3.2. Penambatan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon ........................................................................................... 5
2.3.3. Post-docking analysis ................................................................. 6
2.3.4. Tata cara analisis hasil ................................................................ 7
2.3.5. Analisis diskoneksi dan penentuan jalur sintesis ........................ 8
3. Hasil dan Pembahasan ................................................................................... 8
4. Kesimpulan ..................................................................................................... 25
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 26
LAMPIRAN ....................................................................................................... 28

ix

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

BIOGRAFI PENULIS ........................................................................................ 36

x

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR TABEL

Tabel I.

Aktivitas bitstring penting 2,6-dihidroksiantraquinon ...................... 3

Tabel II. Bitstring PLIF yang digunakan pada decision tree (Istyastono,
2015) ................................................................................................. 7
Tabel III. Nama IUPAC desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon ................................................................................................ 10
Tabel IV. Hasil penambatan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon ................................................................................................ 11
Tabel V. Bitstring 320 pada Antraflavin_G ..................................................... 12
Tabel VI. Skor ChemPLP lima replikasi Antraflavin_F, Antraflavin_G, Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan Antraflavin_L .......................................... 14

xi

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur 2,6-dihidroksiantraquinon ................................................. 2
Gambar 2. Visualisasi pose senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon di REα ......... 2
Gambar 3. Analisis 2,6-dihidroksiantraquinon dengan decision tree oleh
Setiawan (2015) ............................................................................. 3
Gambar 4. Decision tree RPART (Istyastono, 2015) ...................................... 7
Gambar 5. Desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon dan skor
ChemPLP terendah.......................................................................... 10
Gambar 6. Alur decision tree pada Antraflavin_F ........................................... 12
Gambar 7. Alur decision tree pada Antraflavin_G ........................................... 13
Gambar 8. Alur decision tree pada Antraflavin_H .......................................... 13
Gambar 9. Alur decision tree pada Antraflavin_I dan Antraflavin_L ............. 14
Gambar 10. Visualisasi pose Antraflavin_F pada REα ...................................... 16
Gambar 11. Visualisasi pose Antraflavin_G pada REα ...................................... 16
Gambar 12. Visualisasi pose Antraflavin_H pada REα ..................................... 17
Gambar 13. Visualisasi pose Antraflavin_I pada REα ...................................... 17
Gambar 14. Visualisasi pose Antraflavin_L pada REα ..................................... 17
Gambar 15. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_F ........................................... 18
Gambar 16. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_G ........................................... 19
Gambar 17. Mekanisme reaksi benzil alkohol dan karbon dioksida pada Antraflavin_G .............................................................................................. 20
Gambar 18. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_H ........................................... 21
Gambar 19. Mekanisme reaksi benzil alkohol dan karbon dioksida pada Antraflavin_H .............................................................................................. 22
Gambar 20. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_I ............................................ 22
Gambar 21. Usulan mekanisme reaksi sintesis Antraflavin_I ........................... 23
Gambar 22. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_L ........................................... 24
Gambar 23. Usulan mekanisme reaksi sintesis Antraflavin_L .......................... 25

xii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1.

Desain

modifikasi

struktur

Antraflavin_L

menggunakan

BKChem0.13.0 ........................................................................... 29
Lampiran 2.

Penambahan atom hidrogen pada pH 7,4 dan generate 3D desain
modifikasi struktur Antraflavin_L menggunakan Open Babel ... 29

Lampiran 3.

Perintah penambatan berupa file shell script, dengan nama file
comline.sh .................................................................................. 30

Lampiran 4.

Mengunggah file script dan struktur 3D desain modifikasi struktur
Antraflavin_L ke server ............................................................. 30

Lampiran 5.

Menjalankan perintah penambatan pada server ......................... 31

Lampiran 6.

Proses penambatan desain modifikasi struktur Antraflavin_L pada
PLANTS1.2................................................................................. 31

Lampiran 7.

Download luaran hasil penambatan desain modifikasi struktur
Antraflavin_L pada PLANTS1.2 ............................................... 32

Lampiran 8.

Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R3.0.2 ....... 33

Lampiran 9.

Visualisasi desain modifikasi struktur Antraflavin_L dengan
PyMOL (input ligan) .................................................................. 33

Lampiran 10. Input Protein Binding Site ........................................................... 34
Lampiran 11. Input Protein Binding Site ........................................................... 34
Lampiran 12. Seleksi desain modifikasi struktur Antraflavin_L yang berikatan
dengan residu asam amino ........................................................... 35

xiii

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRAK
Kanker payudara adalah suatu tumor ganas yang menyerang sel pada
payudara dan dapat tumbuh di sekitar jaringan atau bermetastasis ke bagian tubuh
lainnya. Ekspresi reseptor estrogen alfa (REα) yang melebihi normal merupakan
salah satu penyebab terjadinya kanker payudara. Setiawan (2015) telah melakukan
penelitian mengenai uji in silico senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan
pada REα menggunakan protokol Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS)
yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan post-docking
analysis oleh Istyastono (2015). Hasil penelitian menunjukkan senyawa 2,6dihidroksiantraquinon tidak aktif sebagai ligan pada REα. Penelitian ini bertujuan
untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif
sebagai ligan pada REα menggunakan protokol PVBS yang telah divalidasi oleh
Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh
Istyastono (2015).
Kemampuan senyawa desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan pada REα diuji menggunakan protokol PVBS. Hasil
penambatan dianalisis menggunakan decision tree melalui metode Recursive
Partition and Regression Tree (RPART). Visualisasi pose ikatan desain modifikasi
struktur 2,6-dihidroksiantraquinon pada kantung ikatan REα menggunakan
PyMOL1.7.0.0. Apabila telah didapatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan, dilanjutkan dengan analisis
diskoneksi dan penentuan jalur sintesis.
Hasil penelitian menunjukkan senyawa 2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)7-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 6-hydroxy-2(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, dan 2,6-bis(4hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione merupakan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα.
Kata kunci: kanker payudara, reseptor estrogen alfa, desain modifikasi struktur,
2,6-dihidroksiantraquinon

xiv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

ABSTRACT
Breast cancer is a malignant tumor which attacks cell in breast and can
grow around tissues and metastasize to other parts of body. The over expression of
estrogen receptor alpha (ERα) is one of the causes of breast cancer. Setiawan (2015)
has done a research about in silico test compound 2,6-dihydroxyanthraquinone as
ligand on ERα using Structure-Based Virtual Screening (SBVS) protocol which has
been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis
by Istyastono (2015). The result of the research shows that compound 2,6dihydroxyanthraquinone is not active as ligand in ERα. The aim of this research is
to obtain structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone which is
active as ligand in ERα using SBVS protocol which has been validated by Setiawati
et al. (2014) and continued with post-docking analysis by Istyastono (2015).
The ability of structural modification design compound 2,6dihydroxyanthraquinone as a ligand in ERα was tested using SBVS protocol. The
docking result was analyzed by using decision tree through Recursive Partition and
Regression Tree (RPART) methods. Pose visualization bond of structural
modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone in binding pocket ERα using
PyMOL1.7.0.0. If structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone
which was active as a ligand has been got, then it was continued with disconnected
analysis and synthetic pathway determination.
Research result shows that compounds 2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)7-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 6-hydroxy-2(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione, and 2,6-bis(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione were an active structural modification design 2,6-dihydroxyanthraquinone as a ligand in ERα. The proposed
synthetic pathway of 2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10-dihydroanthracene9,10-dione and 2,6-bis(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
can be made, so can be developed further as potential ligands towards ERα.
Keywords: breast cancer, estrogen receptor alpha, structural modification design,
2,6-dihydroxyanthraquinone

xv

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

1. Pendahuluan
Kanker adalah suatu penyakit yang menyebabkan sel pada tubuh berubah
dan tumbuh di luar kendali (American Cancer Society, 2015). Kanker payudara
adalah suatu tumor ganas yang menyerang sel pada payudara dan dapat tumbuh di
sekitar jaringan atau bermetastasis ke bagian tubuh lainnya (American Cancer
Society, 2016).
Berdasarkan data GLOBOCAN, pada tahun 2012 kanker payudara
merupakan jenis kanker dengan persentase kasus baru tertinggi dan penyebab
kematian tertinggi kedua setelah kanker paru di dunia yaitu sebesar 43,1% dan
12,9% (Kementerian Kesehatan RI, 2015). Di Indonesia, angka kejadian dan angka
kematian yang disebabkan oleh kanker payudara diperkirakan sekitar 48.998 kasus
dan 19.750 kasus (Youlden, Cramb, Yip, dan Baade, 2014).
Estrogen merupakan hormon seks primer pada wanita dan memiliki
peranan penting pada organ reproduksi, salah satunya yaitu jaringan mammae
(Wang dan Di, 2014). Reseptor estrogen alfa (REα) memiliki peranan penting pada
perkembangan biologis kelenjar mammae maupun pada perkembangan kanker
payudara. Ekspresi REα yang melebihi normal merupakan salah satu penyebab
terjadinya kanker payudara (Roy dan Vadlamudi, 2012).
Tamoxifen merupakan salah satu jenis obat yang digunakan pada terapi
kanker payudara. Namun, penggunaan tamoxifen sebagai terapi memiliki berbagai
efek samping, antara lain penggumpalan darah, stroke, kanker rahim, dan katarak,
sehingga diperlukan pengembangan obat baru yang memiliki efek samping lebih
kecil dibandingkan tamoxifen, salah satunya yaitu fitoestrogen (Suganya, Radha,
Naorem, dan Nishandhini, 2014).
Fitoestrogen merupakan suatu senyawa yang berasal dari tanaman yang
secara struktur maupun fungsinya memiliki kemiripan dengan estrogen (Duffy,
Perez, dan Partridge, 2007). Adanya kemiripan struktur dan fungsi tersebut
menunjukkan bahwa fitoestrogen memiliki peran potensial untuk mencegah
perkembangan kanker payudara.
Salah satu contoh fitoestrogen yaitu 2,6-dihidroksiantraquinon, yang
memiliki nama lain antraflavin, merupakan fitoestrogen yang dapat ditemukan pada
1

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

tanaman Polygonum cuspidatum (Matsuda, Shimoda, Morikawa, dan Yoshikawa,
2001).

Senyawa

ini

memiliki

nama

IUPAC

yaitu

2,6-dihydroxy-9,10-

dihydroanthracene-9,10-dione.

Gambar 1. Strukur 2,6-dihidroksiantraquinon

Setiawan (2015) telah melakukan penelitian mengenai uji in silico
senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon sebagai ligan pada REα menggunakan protokol
Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS) yang telah divalidasi oleh Setiawati,
Riswanto, Yuliani, dan Istyastono (2014) dan dilanjutkan post-docking analysis
oleh Istyastono (2015). Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa senyawa 2,6dihidroksiantraquinon tidak aktif sebagai ligan pada REα, dengan skor ChemPLP
terendah pada replikasi ke-680, yaitu -76,9761. Visualisasi pose senyawa 2,6dihidroksiantraquinon pada REα dan analisis dengan decision tree pada penelitian
Setiawan (2015) ditunjukkan pada Gambar 2 dan Gambar 3.

Gambar 2. Visualisasi pose senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon di REα berdasarkan penelitian
Setiawan (2015)
Senyawa ditunjukkan oleh struktur berwarna ungu. Interaksi polar ditunjukkan garis putus-putus
berwarna kuning. Rantai utama ditampilkan dalam mode cartoon sementara residu ditampilkan
dalam mode stick.

2

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 3. Analisis 2,6-dihidroksiantraquinon dengan decision tree oleh Setiawan (2015)
Garis biru menunjukkan alur pembuatan keputusan senyawa 2,6-dihidroksiantraquinon merupakan
ligan atau pengecoh.

Tabel I. Aktivitas bitstring penting 2,6-dihidroksiantraquinon (Setiawan, 2015)
Bitstring
Residu
Aktivitas
320
GLY420
Inaktif
242
ARG394
Inaktif
117
GLU353
Inaktif
411
GLY521
Inaktif
473
CYS530
Inaktif
105
ASP351
Inaktif
201
LEU387
Inaktif
470
CYS530
Inaktif
170
TRP383
Aktif
171
TRP383
Inaktif
323
MET421
Inaktif
Berdasarkan hasil penelitian Setiawan (2015), peneliti mendesain secara
teoretis

modifikasi

struktur

senyawa

2,6-dihidroksiantraquinon

dengan

berbantukan komputer untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon yang mampu bertindak sebagai ligan aktif pada REα dengan
3

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

menggunakan protokol PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan
dilanjutkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Berdasarkan penelitian
Setiawan (2015), 2,6-dihidroksiantraquinon hanya berikatan dengan bitstring 170
yaitu residu TRP383 sehingga diperoleh hasil 2,6-dihidroksiantraquinon tidak aktif
sebagai ligan. Oleh karena itu, desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
dilakukan dengan menambah gugus fungsi agar desain modifikasi struktur tersebut
dapat berikatan dengan residu asam amino sehingga didapatkan desain modifikasi
stuktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα. Desain
modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon akan dilakukan hingga diperoleh
desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang mampu dikenali sebagai
ligan aktif menurut protokol PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014)
dan dilanjutkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015).
Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα dengan menggunakan
protokol PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan
post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Perangkat lunak PLANTS1.2 untuk
mensimulasikan penambatan molekuler, dan dilanjutkan uji statistik menggunakan
perangkat lunak R3.0.2.

2. Metode Penelitian
Penelitian ini termasuk jenis penelitian observasional berbantukan
komputer untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
yang dapat bertindak sebagai ligan aktif pada REα menggunakan protokol PVBS
yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan post-docking
analysis oleh Istyastono (2015).
2.1. Bahan Penelitian
Protokol yang telah dikembangkan oleh Anita et al. (2012) dan divalidasi
oleh Setiawati et al. (2014), serta protokol post-docking analysis yang
dikembangkan oleh Istyastono (2015). Desain struktur tiga dimensi senyawa
modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang didapatkan dari luaran Open
Babel. BKChem0.13.0 (Istyastono, Anita, dan Sundowo, 2015) untuk mendesain
4

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon, Open Babel (Anita et al., 2012)
untuk menambahkan atom hidrogen dan membuat menjadi struktur 3D,
SPORES (Brink dan Exner, 2009) untuk menyiapkan senyawa yang akan
ditambatkan ke PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, dan Exner, 2009), PLANTS1.2
(Korb et al., 2009) untuk mensimulasikan penambatan molekuler sehingga
didapatkan skor ChemPLP, PyPLIF (Radifar, Yuniarti, dan Istyastono, 2013)
untuk mengidentifikasi protein-ligan interaction fingerprint, PyMOL1.2 (Lill
dan Danielson, 2011) untuk menghasilkan gambar molekuler, dan R3.0.2 (R
Foundation, 2013) untuk analisis statistik.
2.2. Alat atau Instrumen Penelitian
Server Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dengan nomor
alamat IP 103.247.10.66 (pharcomp.web.id). Laptop Dell inspiron 3458 dengan
spesifikasi: CPU Intel® CoreTM i3-4005U Processor (1.70 GHz), RAM 4GB,
64-bit Operating system, dengan sistem operasi Ubuntu versi 14.04.
2.3. Prosedur Penelitian
2.3.1. Preparasi desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
Berdasarkan inspeksi visual pada superposisi senyawa 2,6dihidroksiantraquinon pada penelitian Setiawan (2015) pada kantung ikatan
REα dengan menggunakan PyMOL1.2, dibuat desain modifikasi struktur
2,6-dihidroksiantraquinon dengan menggunakan BKChem0.13.0. dan
didapatkan file dalam bentuk .mol. Struktur .mol ditambahkan atom
hidrogen pada pH 7,4 dan generate 3D menggunakan Open Babel dan
didapatkan file berupa .mol2. Struktur .mol2 disiapkan untuk ditambatkan
pada perangkat lunak PLANTS1.2 (Korb et al., 2009) menggunakan
aplikasi SPORES (Brink dan Exner, 2009).
2.3.2. Penambatan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
Luaran

dari

SPORES

ditambatkan

dengan

menggunakan

PLANTS1.2 dengan konfigurasi mengacu pada protokol PVBS yang telah
divalidasi oleh Setiawati et al. (2014). Iterasi penambatan molekuler
dilakukan sebanyak tiga kali. Luaran berupa 3x50 pose berupa skor
ChemPLP yang kemudian dipilih satu pose dengan skor ChemPLP terbaik
5

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

(terendah). Prosedur penambatan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon direplikasi sebanyak lima kali, sehingga diperoleh
data lima pose terbaik.
2.3.3. Post-docking analysis
Hasil penambatan berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring yang
dimasukkan pada decision tree (gambar 4) melalui metode RPART dengan
aplikasi statistik R3.0.2 (R Foundation, 2013). Data hasil analisis dari
decision tree akan memperlihatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon aktif sebagai ligan yang ditunjukkan dengan angka 1
atau tidak aktif sebagai ligan yang ditunjukkan dengan angka 0. Apabila
hasil analisis desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiatraquinon adalah
aktif sebagai ligan, maka dilanjutkan analisis diskoneksi. Sedangkan apabila
desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon tidak aktif sebagai
ligan, maka prosedur diulang dari preparasi desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon hingga didapatkan ligan aktif dari desain modifikasi
struktur 2,6-dihidroksiantraquinon. Visualisasi pose desain modifikasi
struktur 2,6-dihidroksiantraquinon dilakukan menggunakan PyMOL1.2
(Lill dan Danielson, 2011).

6

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 4. Decision tree RPART (Istyastono, 2015)
Jika jawaban pada pertanyaan dalam box “ya” maka menuju ke arah kiri, jika “tidak” menuju ke
arah kanan

Tabel II. Bitstring PLIF yang digunakan pada decision tree (Istyastono, 2015)
Bitstring
Residu
Interaksi
320
GLY420
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
242
ARG394
Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)
117
GLU353
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
411
GLY521
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
473
CYS530
Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)
105
ASP351
Interaksi elektrostatik (protein sebagai anion)
201
LEU387
Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)
470
CYS530
Interaksi nonpolar
170
TRP383
Aromatis muka-muka
171
TRP383
Aromatis sisi-muka
323
MET421
Interaksi nonpolar
2.3.4. Tata cara analisis hasil
Analisis hasil dilakukan dengan menguji lima pose hasil penambatan
menggunakan aplikasi statistik R3.0.2 (R Foundation, 2013) dengan
protokol post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Luaran yang
7

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

diperoleh berupa bitstring yang akan menunjukkan aktif atau tidaknya suatu
pose. Dengan taraf kepercayaan 95%, data bitstring diolah untuk
menentukan apakah senyawa uji aktif sebagai ligan pada REα.
Visualisasi pose dengan PyMOL1.2 (Lill dan Danielson, 2011)
dilakukan dengan memilih pose dengan kriteria:
a. Pose dengan bitstring 320 aktif dan skor ChemPLP terkecil.
b. Pose dengan skor ChemPLP terendah.
c. Tidak ada pose yang aktif pada bitstring 320, sehingga dipilih pose
dengan ChemPLP terkecil saja.
2.3.5. Analisis diskoneksi dan penentuan jalur sintesis
Analisis diskoneksi dilakukan terhadap desain modifikasi struktur
2,6-dihidroksiantraquinon yang telah terbukti sebagai ligan aktif pada REα
hingga didapatkan starting material yang tersedia dalam database Sigma
Aldrich. Setelah itu, disusun rute sintesis berdasarkan starting material
tersebut.
3. Hasil dan Pembahasan
Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan desain modifikasi struktur 2,6dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα berdasarkan protokol
PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan postdocking analysis oleh Istyastono (2015).
Berdasarkan hasil inspeksi visual pada penelitian yang dilakukan oleh
Setiawan (2015),

maka diperoleh

14

desain

modifikasi

struktur 2,6-

dihidroksiantraquinon beserta hasil penambatan berupa skor ChemPLP terendah
pada Gambar 5.

8

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

9

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 5. Desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon dan skor ChemPLP
terendah

Tabel III. Nama IUPAC desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
Kode
Nama IUPAC
Antraflavin_A
2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_B
2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_C
2,6-dihydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_D
6-hidroxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_E
2-hidroxy-3,6-bis(hydroxymethyl)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_F
2,6-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-7-(3hydroxypropyl)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_G
2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_H
6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3-(3-hydroxypropyl)9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_I
2-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_J
2-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropoxy)-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_K
2,6-diphenoxy-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_L
2,6-bis(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene9,10-dione
Antraflavin_M
2,6-bis[(4-(hydroxymethyl)phenoxy]-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
Antraflavin_N
2,6-bis[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-9,10dihydroanthracene-9,10-dione
10

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Tabel IV. Hasil penambatan desain modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon
Kode

320 242 117 411
A
0
0
1
0
B
0
0
1
0
C
0
1
0
0
D
0
0
1
0
E
0
0
1
0
F
0
1
1
1
G
0
1
1
0
H
1
1
1
0
I
0
1
0
1
J
0
0
0
0
K
0
0
0
0
L
0
1
0
0
M
0
0
1
0
N
0
0
1
0
*Ket: 1= Aktif, 0= Tidak aktif

473
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

Bitstring
105 201
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0

470
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1

170
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

171
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
1

323
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
0
0
0
0

Aktivitas
Inaktif
Inaktif
Inaktif
Inaktif
Inaktif
Aktif
Aktif
Aktif
Aktif
Inaktif
Inaktif
Aktif
Inaktif
Inaktif

Berdasarkan hasil post-docking analysis oleh Istyastono (2015) yang
ditunjukkan pada Tabel IV dengan taraf kepercayaan 95%, desain modifikasi
struktur Antraflavin_F, Antraflavin_G, Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan
Antraflavin_L merupakan ligan aktif pada REα karena memperoleh hasil 100%
aktif.
Skor ChemPLP terendah dari lima replikasi desain modifikasi struktur
Antraflavin_F, Antraflavin_G, Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan Antraflavin_L
diperoleh berturut-turut, yaitu -92,6822; -90,0452; -93,8816; -92,211; dan
-97,5751. Antraflavin_F, Antraflavin_G, dan Antraflavin_H memiliki alur yang
berbeda pada decision tree, yang ditunjukkan berturut-turut pada Gambar 6, 7, dan
8. Antraflavin_I dan Antraflavin_L memiliki alur yang sama pada decision tree dan
ditunjukkan pada Gambar 9.

11

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 6. Alur decision tree pada Antraflavin_F
Garis merah menunjukkan alur pembuatan keputusan apakah senyawa merupakan ligan aktif atau
inaktif.

Pada Antraflavin_G terdapat perbedaan pada bitstring 320, yaitu replikasi
1, 2, 4, dan 5 menunjukkan bitstring 320 tidak aktif, sedangkan pada replikasi 3
menunjukkan bitstring 320 aktif. Perbedaan bitstring 320 ditunjukkan pada tabel
V.
Tabel V. Bitstring 320 pada Antraflavin_G
318
319
320
321
322
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Perbedaan tersebut menyebabkan Antraflavin_G memiliki dua jalur berbeda pada
decision tree yang ditunjukkan pada Gambar 7. Berdasarkan analisis menggunakan
metode RPART dengan aplikasi statistik R, Antraflavin_G merupakan ligan aktif
karena memiliki hasil 100% aktif sehingga memenuhi taraf kepercayaan 95%.

12

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 7. Alur decision tree pada Antraflavin_G
Garis merah menunjukkan bitstring 320 yang tidak aktif pada replikasi 1, 2, 4, dan 5, sedangkan
garis biru menunjukkan bitstring 320 yang aktif pada replikasi 3.

Gambar 8. Alur decision tree pada Antraflavin_H
Garis merah menunjukkan alur pembuatan keputusan apakah senyawa merupakan ligan aktif atau
inaktif.

13

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 9. Alur decision tree pada Antraflavin_I dan Antraflavin_L
Garis merah menunjukkan alur pembuatan keputusan apakah senyawa merupakan ligan aktif atau
inaktif.

Visualisasi ikatan antara senyawa desain modifikasi struktur yang aktif
dengan reseptor pada kantung ikatan REα dilakukan menggunakan perangkat lunak
PyMOL1.7.0.0. Visualisasi pose dilakukan dengan memilih satu pose terbaik dari
lima replikasi, yaitu skor ChemPLP terendah, serta visualisasi pose lima replikasi
dari desain modifikasi struktur tersebut. Interaksi polar ditunjukkan garis putusputus berwarna hitam. Rantai utama ditampilkan dalam mode cartoon, sedangkan
residu ditampilkan dalam mode stick. Skor ChemPLP terendah masing-masing
replikasi pada Antraflavin_F, Antraflavin_G, Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan
Antraflavin_L ditunjukkan pada Tabel VI.

Tabel VI. Skor ChemPLP lima replikasi Antraflavin_F, Antraflavin_G,
Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan Antraflavin_L
Skor ChemPLP Antraflavin_
Replikasi
F
G
H
I
L
1
-92,6793
-90,045
-93,8647
-92,21
-97,5388
2
-92,6822
-90,0452
-93,8816
-92,2001
-87,5251
3
-92,6711
-89,0015
-93,8772
-92,2012
-97,5693
4
-92,6787
-90,0402
-93,8699
-92,211
-97,5751
5
-92,6706
-90,0413
-93,8742
-92,2039
-97,5633
14

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lima replikasi desain modifikasi struktur Antraflavin_F berinteraksi ikatan
hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen, ikatan
hidrogen dengan residu GLU353 dan residu GLY521 yang bertindak sebagai
akseptor hidrogen, serta berinteraksi nonpolar dengan residu MET421 (Gambar
10).
Lima replikasi desain modifikasi struktur Antraflavin_G berinteraksi
ikatan hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen,
ikatan hidrogen dengan residu GLU353 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen,
serta berinteraksi nonpolar dengan residu MET421. Namun, pada replikasi ketiga,
Antraflavin_G juga berinteraksi ikatan hidrogen dengan residu GLY420 yang
bertindak sebagai akseptor hidrogen (Gambar 11).
Lima replikasi desain modifikasi struktur Antraflavin_H berinteraksi
ikatan hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen,
ikatan hidrogen dengan residu GLY420 dan residu GLU353 yang bertindak sebagai
akseptor hidrogen, serta berinteraksi nonpolar dengan residu MET421 (Gambar
12).
Lima replikasi desain modifikasi struktur Antraflavin_I berinteraksi ikatan
hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen dan ikatan
hidrogen dengan residu GLY521 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen. Selain
itu, Antraflavin_I juga berinteraksi ikatan hidrogen dengan backbone pada residu
LEU387 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen, serta berinteraksi nonpolar
dengan residu MET421 (Gambar 13).
Lima replikasi modifikasi struktur Antraflavin_L berinteraksi ikatan
hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen.
Antraflavin_L juga berinteraksi ikatan hidrogen dengan backbone pada residu
LEU387 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen, serta berinteraksi nonpolar
dengan residu CYS530. Selain itu, Antraflavin_L juga berinteraksi aromatis sisimuka dengan residu TRP383 (Gambar 14).

15

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

.

(a)
(b)
Gambar 10. (a) Visualisasi pose replikasi ke-dua Antraflavin_F pada REα yang memiliki skor
ChemPLP terendah (b) Visualisasi pose lima replikasi Antraflavin_F pada REα

(a)

(b)

(c)
Gambar 11. (a) Visualisasi pose replikasi ke-dua Antraflavin_G pada REα yang memiliki skor
ChemPLP terendah (b) Visualisasi pose replikasi ke-tiga Antraflavin_G (bitstring 320 aktif) pada
REα (c) Visualisasi pose lima replikasi Antraflavin_G pada REα

16

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

(a)
(b)
Gambar 12. (a) Visualisasi pose replikasi ke-dua Antraflavin_H pada REα yang memiliki skor
ChemPLP terendah (b) Visualisasi pose lima replikasi Antraflavin_H pada REα

(a)
(b)
Gambar 13. (a) Visualisasi pose replikasi ke-empat Antraflavin_I pada REα yang memiliki skor
ChemPLP terendah (b) Visualisasi pose lima replikasi Antraflavin_I pada REα

(a)
(b)
Gambar 14. (a) Visualisasi pose replikasi ke-empat Antraflavin_L pada REα yang memiliki skor
ChemPLP terendah (b) Visualisasi pose lima replikasi Antraflavin_L pada REα

Lima desain modifikasi struktur yang aktif sebagai ligan, yaitu
Antraflavin_F, Antraflavin_G, Antraflavin_H, Antraflavin_I, dan Antraflavin_H
selanjutnya dilakukan analisis diskoneksi. Hasil analisis diskoneksi desain
17

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

modifikasi struktur Antraflavin_F diperoleh starting material yaitu iodometanol,
2,6-dihidroksiantraquinon, dan 3-iodo-1-propanol. 2,6-dihidroksiantraquinon dan
3-iodo-1-propanol tersedia di Sigma Aldrich, sedangkan iodometanol tidak tersedia
di Sigma Aldrich, sehingga tidak ada usulan jalur sintesis Antraflavin_F (Gambar
15).

Gambar 15. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_F

Hasil analisis diskoneksi desain modifikasi struktur Antraflavin_G
diperoleh starting material yaitu benzil alkohol, karbon dioksida, fenol, dan 3-iodo1-propanol (Gambar 16). Antraflavin_G tidak dibuat usulan jalur sintesis karena
ketika benzil alkohol direaksikan dengan karbon dioksida, pengarah gugus yang
dihasilkan tidak sesuai dengan teoritis, yaitu meta dan para. Gugus hidroksil secara
teoritis merupakan pengarah orto atau para (Gambar 17).

18

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 16. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_G

Mekanisme reaksi:
(i)

meta

19

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

(ii)

para
Gambar 17. Mekanisme reaksi benzil alkohol dan karbon dioksida pada Antraflavin_G

Hasil analisis diskoneksi desain modifikasi struktur Antraflavin_H
diperoleh starting material yaitu fenol, karbon dioksida, benzil alkohol dan 3-iodo1-propanol (Gambar 18). Antraflavin_H tidak dibuat usulan jalur sintesis karena
ketika fenol direaksikan dengan karbon dioksida, pengarah gugus yang dihasilkan
tidak sesuai dengan teoritis, yaitu meta dan para. Gugus hidroksil secara teoritis
merupakan pengarah orto atau para (Gambar 19).

20

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 18. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_H

Mekanisme reaksi:
(i)

meta

21

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

(ii)

para

Gambar 19. Mekanisme reaksi fenol dan karbon dioksida pada Antraflavin_H

Hasil analisis diskoneksi desain modifikasi struktur Antraflavin_I
diperoleh starting material yaitu 2,6-dihidroksiantraquinon dan 2-iodoetanol yang
tersedia di Sigma Aldrich. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_I ditunjukkan pada
Gambar 20. Berdasarkan analisis diskoneksi tesebut, maka dibuat usulan rute
sintesis Antraflavin_I dengan reaksi substitusi nukleofilik aromatis antara 2,6dihidroksiantraquinon dan 2-iodoetanol menggunakan katalis NaOH yang
ditunjukkan pada Gambar 21.

Gambar 20. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_I

22

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Mekanisme reaksi:
(i)

(ii)

Gambar 21. Usulan mekanisme reaksi sintesis Antraflavin_I

Hasil analisis diskoneksi desain modifikasi struktur Antraflavin_L
diperoleh starting material yaitu 2,6-dihidroksiantraquinon dan 4-iodofenol yang
tersedia di Sigma Aldrich. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_L ditunjukkan pada
Gambar 22. Berdasarkan analisis diskoneksi tesebut, maka dibuat usulan rute
sintesis Antraflavin_L dengan reaksi substitusi nukleofilik aromatis antara 2,6dihidroksiantraquinon dan 4-iodofenol menggunakan katalis NaOH yang
ditunjukkan pada Gambar 23.

23

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 22. Mekanisme diskoneksi Antraflavin_L

Mekanisme reaksi:
(i)

(ii)

24

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Gambar 23. Usulan mekanisme reaksi sintesis Antraflavin_L

4. Kesimpulan
Berdasarkan protokol PVBS yang telah divalidasi oleh Setiawati et al.
(2014) dan dilanjutkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015), lima desain
modifikasi struktur 2,6-dihidroksiantraquinon yang aktif sebagai ligan pada REα,
yaitu Antraflavin_F (2,6-dihydroxy-3-[(hydroxymethyl)]-7-[(3-hydroxypropyl)]9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), Antraflavin_G (2-hydroxy-6-[(hydroxymethyl)]-3-[(3-hydroxypropyl)]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), Antraflavin_H
(6-hydroxy-2-[(hydroxymethyl)]-3-[(3-hydroxypropyl)]-9,10-dihydroanthracene9,10-dione), Antraflavin_I (2-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), dan Antraflavin_L (2,6-bis[(4-hydroxyphenoxy)]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione). Antraflavin_I dan Antraflavin_L dapat dibuat usulan jalur
sintesisnya sehingga dapat dikembangkan lebih lanjut sebagai ligan yang potensial
terhadap REα.

25

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR PUSTAKA
American Cancer Society, 2015, Breast Cancer Facts & Figures 2015-2016,
American Cancer Society, Inc., Atlanta, pp. 1-2.
American
Cancer
Society,
2016,
Breast
Cancer
Overview,
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003037pdf.pdf, diak-ses tanggal 15 Januari 2016.
Anita, Y., Radifar, M., Kardono, L. B. S., Hanafi, M., dan Istyastono, E. P., 2012,
Structure-Based Design of Eugenol Analogs as Potential Estrogen Receptor
Antagonist, Bioinformation, 8(19), 901-906.
Brink, T. T., dan Exner, T. E., 2009, Influence of Protonation, Tautomeric, and
Stereoisomeric States on Protein-Ligand Docking Results, J Chem Inf
Model, 49(6), 1535-1546.
Duffy, C., Perez, K., dan Partridge, A., 2007, Implications of Phytoestrogen Intake
for Breast Cancer, CA Cancer J Clin, 57(5), 260-277.
Istyastono, E. P., Anita, Y., dan Sundowo, A., 2015, Computer-aided Structurebased Design of 3,3’-Diallyl-[1,1’-biphenyl]-4,4’-diol Analogs of Eugenol
as Potential Ligands for Estrogen Receptor Alpha, ICCST-3, 89-91.
Istyastono, E. P., 2015, Employing Recursive Partition and Regression Tree
Method to Increase The Quality of Structure-based Virtual Screening in
The Estrogen Receptor Alpha Ligands Identification, Asian J Pharm Clin
Res, 8(6), 207-210.
Kementerian Kesehatan RI, 2015, Buletin Jendela Data dan Informasi Kesehatan:
Kanker, Kementerian Kesehatan RI, Jakarta, hal. 2-9.
Korb, O., Stutzle, T., dan Exner, T. E., 2009, Empirical Scoring Function for
Advanced Protein-Ligand Docking with PLANTS, J Chem Inf Model,
49(1), 84-96.
Lill, M. A., dan Danielson, M.L., 2011, Computer-Aided Drug Design Platform
using PyMOL, J Comput Aided Mol Des, 25(1), 13-19.
Matsuda, H., Shimoda, H., Morikawa, T., dan Yoshikawa, M., 2001,
Phytoestrogens from the Roots of Polygonum cuspidatum (Polygonaceae):
Structure-Requirement of Hydroxyanthraquinones for Estrogenic
Activity, Bioorg Med Chem Lett, 11(14), 1839-1842.
Radifar, M., Yuniarti, N., dan Istyastono, E. P., 2013, PyPLIF: Python-based
Protein-Ligand Interaction Fingerprinting, Bioinformation, 9(6), 325-328.
R Foundation, 2013, R 3.0.2 and RStudio 0.9.8 are Released, http://www.rstatistics.com/, diakses tanggal 15 Januari 2016.
Roy, S. S., dan Vadlamudi, R. K., 2012, Role of Estrogen Receptor Signaling in
Breast Cancer Metastasis, Int J Breast Cancer, 1-8.
Setiawan, F. F., 2015, Uji In Silico Senyawa 2,6-Dihidroksiantraquinon sebagai
Ligan pada Reseptor Estrogen Alfa, Universitas Sanata Dharma,
Yogyakarta.
Setiawati, A. S., Riswanto, F. D. C., Yuliani, S. H., dan Istyastono, E. P., 2014,
Retrospective Validation of a Structure-Based Virtual Screening Protocol
to Identify Ligands for Estrogen Receptor Alpha and its Application to
Identify the Alpha-Mangostin Binding Pose, Indo J Chem, 14(2), 103-108.
26

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Suganya, J., Radha, M., Naorem, D. L., dan Nishandhini, M., 2014, In Silico
Docking Studies of Selected Flavonoids-Natural Healing Agents against
Breast Cancer, Asian Pac J Cancer Prev, 15(19), 8155-8159.
Wang, L., dan Di, L. J., BRCA1 and Estrogen/Estrogen Receptor in Breast Cancer:
Where They Interact?, Int J Biol Sci, 10(5), 566-575.
Youlden, D. R., Cramb, S. M., Yip, C. H., dan Baade, P. D., 2014, Incidence and
Mortality of Female Breast Cancer in the Asia-Pacific Region, Cancer Biol
Med, 11(2), 101-115.

27

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

LAMPIRAN

28

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 1. Desain modifikasi struktur Antraflavin_L pada BKChem0.13.0

Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada pH 7,4 dan generate 3D desain
modifikasi struktur Antraflavin_L menggunakan Open Babel

29

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file shell script

Lampiran 4. Mengunggah file script dan struktur 3D desain modifikasi struktur
Antraflavin_L ke server

30

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

Lampiran 5. Menjalankan perintah penambatan pada server

Lampiran 6. Proses penambatan desain modifikasi struktur Antraflavin_L pada
PLANTS1.2

31

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK