Biologi Molekular dan Genetik

KELOMPOK
GRAMEDIA

Bhuana Ilmu Populer (Kelompok Gramedia)
Jl. Palmerah Barat 29-37, Unit 1 - Lantai 2, Jakarta10270
T: (021) 53677834, F: (021) 53698138
E: redaksi_bip@gramediabooks.com
www.bhuanailmupopuler.com

Cover Meningioma.indd 1

ISBN 10: 602-0885-13-5
ISBN 13: 978-602-0885-13-1

9/15/15 10:17:38 AM

Buku Teks Komprehensif

Meningioma
Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)
Ketua Departemen Ilmu Bedah Saraf

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H. Adam Malik
Medan – Sumatera Utara
Indonesia

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 1

9/15/15 11:11:15 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma
Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)

ISBN 10: 602-0885-13-5
ISBN 13: 978-602-0885-13-1

Editor Kepala: Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)
Pengayakan Bahasa: Dr. Dwi Widayati, M.Hum
Editing Radiologi: dr. Elvita Rahmi Daulay, M.Ked(Rad), SpRad(K)
Editing Patologi: dr. Sufitni, M.Kes, SpPA. dr. Sufida, SpPA
Penata Letak: Maria Theresa & Aditya Ramadita

©2015, PT Bhuana Ilmu Populer
Jl. Palmerah Barat 29–37, unit 1, lantai 2, Jakarta 10270

Diterbitkan pertama kali oleh
Penerbit PT Bhuana Ilmu Populer
No. Anggota IKAPI: 246/DKI/04

Kuipan Pasal 72:
Sanksi Pelanggaran Undang-Undang Hak Cipta (UU No. 19 Tahun 2002)
1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan se bagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat
(2) dipidana dengan pidana penjara masing-masing paling singkat 1 (satu)
bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau
pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak
Rp5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).
2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau
menjual kepada umum suatu Ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak
Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan
pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak
Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).

© Hak Cipta dilindungi Undang-Undang.
Diterbitkan oleh PT Bhuana Ilmu Populer
Kelompok Gramedia
Jakarta, 2015

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 2

9/15/15 11:11:15 AM

DAFTAR ISI
Kata Pengantar ............................................................................................................................... v
Bab 1 Asal Meningioma ................................................................................................................ 1
Iskandar Japardi
Bab 2 Biologi Meningioma .......................................................................................................... 25
Iskandar Japardi
Bab 3 Biologi Molekular dan Genetik .......................................................................................... 40
Rr Suzy Indharty
Bab 4 Neuropatologi Meningioma .............................................................................................. 61
Iskandar Japardi
Bab 5 Meningioma dan Edema Otak ........................................................................................... 91

Iskandar Japardi
Bab 6 Gejala Klinis Meningioma ............................................................................................... 109
Iskandar Japardi
Bab 7 Angiogenesis Meningioma .............................................................................................. 120
Iskandar Japardi
Bab 8 Prinsip Umum Operasi Meningioma ................................................................................ 143
Julius July
Bab 9 Meningioma Olfactory Groove ........................................................................................ 153
Iskandar Japardi
Bab 10 Meningioma Fossa Media ............................................................................................... 179
Iskandar Japardi
Bab 11 Meningioma Petroclival Teknik Transpetrosal Fossa Media Anterior ................................ 188
Iskandar Japardi
Bab 12 Meningioma Petroclival Teknik Petrosal Posterior ........................................................... 198
Iskandar Japardi
Bab 13 Meningioma Petroclival Teknik Retrosigmoid Suboccipital ................................................. 209
Eka Julianta Wahjoepramono

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 3

9/15/15 11:11:15 AM

Bab 14 Meningioma Petroclival .................................................................................................. 219
Iskandar Japardi
Bab 15 Meningioma Suprasellar ................................................................................................. 229
Iskandar Japardi
Bab 16 Meningioma Tuberculum Sellae ...................................................................................... 240
Iskandar Japardi
Bab 17 Meningioma Clinoidalis Anterior .................................................................................... 258
Iskandar Japardi
Bab 18 Meningioma Clinoidalis Posterior ................................................................................... 278
Iskandar Japardi
Bab 19 Meningioma Intrasellar dan Diaphragma Sellae .............................................................. 281
Iskandar Japardi
Bab 20 Meningioma Sphenoid Wing ........................................................................................... 290
Iskandar Japardi
Bab 21 Meningioma Foramen Magnum ...................................................................................... 324
Iskandar Japardi
Bab 22 Meningioma Konveksitas ................................................................................................ 346
Rr Suzy Indharty

Bab 23 Meningioma Konveksitas Serebellar ............................................................................... 377
Iskandar Japardi
Bab 24 Meningioma Parasagittal ................................................................................................ 384
Iskandar Japardi
Bab 25 Meningioma Falx ............................................................................................................ 406
Iskandar Japardi
Bab 26 Meningioma Sinus Cavernosus ....................................................................................... 427
Iskandar Japardi
Bab 27 Meningioma Tentorial..................................................................................................... 453
Iskandar Japardi
Bab 28 Meningioma Cerebellopontine Angle .............................................................................. 475
Abdul Gofar Sastrodiningrat
Bab 29 Meningioma Falcotentorial ............................................................................................. 486
Iskandar Japardi
Bab 30 Meningioma Torcular dan Peritorcular ............................................................................ 500
Iskandar Japardi

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 4

9/15/15 11:11:15 AM

Bab 31 Meningioma Intraventrikular .......................................................................................... 518
Iskandar Japardi
Bab 32 Meningioma Multipel Intrakranial .................................................................................. 527
Iskandar Japardi
Bab 33 Meningioma pada Anak .................................................................................................. 544
Iskandar Japardi
Bab 34 Invasi Sinus Dural pada Meningioma ............................................................................... 555
Iskandar Japardi
Bab 35 Invasi Meningioma pada Sinus Sagitalis Superior ............................................................ 562
Iskandar Japardi
Bab 36 Meningioma Metastasis .................................................................................................. 573
Iskandar Japardi
Bab 37 Meningioma Orbita ........................................................................................................ 586
Rr Suzy Indharty
Bab 38 Meningioma Spinal ......................................................................................................... 601
Rr Suzy Indharty
Bab 39 Terapi Radiasi dan Radiosurgery Meningioma Intrakranial .............................................. 627
Iskandar Japardi
Bab 40 Kemoterapi pada Intrakranial Meningioma ..................................................................... 644

Iskandar Japardi
Bab 41 Peneliian Meningioma ................................................................................................... 652
Adril Arsyaad Hakim dan kawan-kawan
Index

...................................................................................................................................... 665

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 5

9/15/15 11:11:16 AM

3
BIOlOGI MOlEKulAR
DAN GENETIK
Rr Suzy Indharty

P E N DA h u luA N
Meningioma merupakan suatu tumor central
nervous system (CNS) kedua terbanyak pada dewasa dan kebanyakan jinak, serta pertumbuhan
lambat yang berasal dari arachnoid cap cell. Insiden meningioma pertahun 2,3 per 100.000,

bertambah dengan usia dan puncaknya pada
dekade ketujuh dari kehidupan. 1 Identifikasi tumor meningioma dengan ukuran yang kecil biasanya ditemukan secara kebetulan saat dilakukan pemeriksaan radiologis. Meningioma lebih
sering pada wanita dengan perbandingan lakilaki dan wanita sekitar 1:2 untuk semua jenis
meningioma pada semua posisi dan tingkatan
meningioma yang tinggi lebih sering pada lakilaki,2 sedangkan pada tulang belakang perbandingannya adalah 1:10. Berdasarkan karakteristik histologi, ditemukan bahwa meningioma
tipe jinak ditemukan sekitar 80% dari semua
jenis meningioma, dan sisanya, yaitu tipe atypical sebesar 15-20% dan anaplastic/malignant
sebesar 1-3%. Angka rekuren 5 tahun, 5% set-

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 40

elah reseksi total. Angka rekuren 5 tahun pada
tipe atypical 40%, dan anaplastic meningioma
sampai 80%.1 Kelainan genetik penting adalah
pada proses tumorigenesis meningioma, terutama loss of heterozygosity (LOH) pada kromosom 22 dan tumor herediter, seperti neurofibromatosis tipe 2 (NF2).
Tipe meningioma yang agresif dan ganas
lebih sering ditemukan pada laki-laki. Beberapa
jenis faktor pertumbuhan antara lain growth
factor–mediated growth dysregulation atau
oncogene, tumor angiogenesis dan vascular endothelial growth factor (VEGF).

Peranan hormon seks pada meningioma
berhubungan dengan pertumbuhan tumor,
seperti hubungan antara progresivitas tumor
dan hilangnya reseptor progesteron. 3 Risiko
bertambah berhubungan dengan hilangnya gen
neurofibromatosis tipe 2 (NF2), radiasi ionisasi,
dan cedera kepala, sedangkan peranan hormon seks terhadap perkembangan meningioma
masih belum pasti. 4

9/15/15 11:11:18 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

Meningioma melekat pada dura dan da-

gen NF2. Hampir semua NF2 berhubungan de-

pat terletak dimana saja di ruang kepala atau

ngan meningioma, dan 54-78% meningioma

kanalis spinalis. Ada banyak tipe meningioma

sporadik memunyai hilangnya pada daerah ini. 5

berdasarkan klasifikasi menurut World Health

Walaupun gambaran patologi pada tumor

Organization (WHO), yaitu meningioma grade

meningioma telah diketahui sejak awal, patofi-

I, seperti meningothelial, fibrous, transitional,

siologi meningioma masih belum diketahui de-

psammomatous, angiomatous, microcystic, se-

ngan baik. Petunjuk awal perubahan genetik

cretory, lymphoplasmacyte-rich, dan metaplas-

pada meningioma berawal dari pemeriksaan

tic, meningioma derajat II, seperti chordoid,

genetik penderita dengan NF2. Pada awal 1970

clear cell, dan atypical, dan yang lebih agresif

telah dikloning calon gen NF2 yang disebut

adalah meningioma derajat III, yaitu papillary,

schwannomin/ moesin-ezrin-radixin-like pro-

rhabdoid, dan anaplastic. Meningioma atypical

tein (MERLIN). Kemudian, dengan mengguna-

dan anaplastic termasuk pada tipe histologis,

kan analisis linkage diketahui bahwa gen terse-

seperti di atas, tetapi harus memenuhi beberapa

but terletak pada kromosom 22.6 Struktur yang

kriteria tambahan, yaitu seluleritas dan indeks

mirip antara merlin dan protein ERM (ezrin, ra-

mitosis yang bertambah, adanya nekrosis, dan

dixin, dan moesin), merlin memunyai implikasi

adanya keganasan pada sitologi. Meningioma

dalam mengatur berbagai proses membran dan

jarang metastasis dan umumnya pertumbuhan

cytoskeleton-based cellular, termasuk migrasi

meningioma bersifat ekspansi dan lokal invasi.

sel, kontak sel-sel, dan proliferasi sel. 7 Merlin
terletak pada sel membran dan terdiri atas tiga
domain utama, termasuk suatu amino-terminal

K E l A I N A N A N K R O M O S O M DA N
GEN SuPRESI TuMOR
Perubahan yang paling sering dialami pada
meningioma adalah monosomi dari kromosom
22 dan ini merupakan perubahan cytogenetic
pertama yang ditemukan pada tumor padat. Ini
berhubungan antara lengan panjang kromosom
22 (22q) dan meningioma yang pertama pada
penderita dengan NF2. Penderita dengan NF2,
dominan kelainan inherited, sering ditemukan
dengan bilateral vestibular schwannoma, meningioma multiple, dan lain tumor sistem saraf.
Sekitar 50% meningioma memunyai allelic yang
hilang pada 22q12.2, suatu daerah encoding

protein 4.1 permukaan sel glycoprotein-binding
domain (FERM domain).1 NF2 merupakan bagian
dari tumor suppressor dan famili protein 4.1. Loss
of heterozygosity (LOH) dari kromosom 22 pada
meningioma fibroblastic ditemukan sebanyak
95%, tetapi pada meningioma mengingothelial
hanya 33%. Analisis dari protein NF2 memperlihatkan adanya perbedaan ekspresi yang berhubungan dengan histologi meningioma dan
berkurangnya ekspresi NF2 pada 28,5% meningioma meningothelial, tetapi 86% pada subtipe yang lain.8 Pemeriksaan molekular modern
menunjukan bahwa mutasi tidak hanya ditemukan pada meningioma dengan NF2, tetapi juga
41

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 41

9/15/15 11:11:18 AM

biologi Molekular dan Geneik

banyak ditemukan pada meningioma sporadik. 9

in situ hybridizatuion (FISH), comparative ge-

Umumnya, mutasi yang terjadi adalah hilang-

nomic hybridization, dan spectral karyotyping.

nya satu alel kromosom 22 dan ini mendukung

Kelainan kromosom 22 dalam bentuk LOH atau

hipoptesis “two-hit” untuk tumorgenesis.10

hilangnya sebagian kromosom 22q merupakan

Namun, terdapat kontroversi dengan ber-

kelainan yang paling sering ditemukan pada se-

bagai penjelasan yang menyatakan bahwa meni-

mua tipe meningioma. Meningioma yang terjadi

ngioma tidak berhubungan dengan mutasi NF2.

pada penderita NF2 selalu memperlihatkan ke-

Pada beberapa pemeriksaan dengan teknik kon-

lainan kromosom 22q, tetapi pada meningioma

vensional ditemukan kesalahan penentuan mu-

sporadik hanya sekitar 50%. Mutasi gen famili,

tasi NF2 atau NF2 yang tidak aktif akibat proses

seperti 1p, 9q, 10q, dan 17q lebih sering ditemu-

metilasi. Selain itu, pada sebagian besar meni-

kan pada meningioma akibat radiasi dibanding-

ngioma tidak ditemukan adanya mutasi NF2.

kan dengan meningioma sporadik.12

Para peneliti telah menemukan bahwa supresi
gen lain pada berbagai lokasi kromosom juga
berhubungan dengan tumorgenesis pada meningioma, seperti lengan panjang kromosom 22
dan kromosom lainnya. Perubahan ekspresi dari
anggota famili protein 4.1 lain pada kromosom
18, yaitu DAL-1 telah teridentifikasi lebih dari
tiga perempat meningioma dengan immunohistokimia serta selalu berhubungan dengan hilangnya NF2. Pemeriksaan lebih lanjut menunjukan bahwa kurangnya protein DAL-1 yang
sedikit atau tidak signifikan lebih sering ditemukan pada meningioma anaplastik (87%) dibandingkan dengan meningioma atypical (70-76%).
Hal ini memberi kesan bahwa hilangnya DAL-1
merupakan awal proses tumorigenesis pada
meningioma. Mekanisme terjadinya inaktivasi
DAL-1 masih belum diketahui.

11

Meningioma

merupakan tumor pertama yang dianalisis untuk mencari kelainan genetik. Analisis ini pertama kali dilakukan dengan menggunakan pewarnaan Giemsa dan semakin berkembang dengan
metode yang lebih baik, seperti fluorescence

KROMOSOM 1
Berhubungan dengan fenotipe tumor yang lebih agresif. Kelainan kromosom kedua yang paling sering pada meningioma adalah hilangnya
1p. Secara umum, penambahan aberasi karyotype, yaitu 1p sesuai dengan tingkatan tumor
meningioma antara lain 13-26 % pada tumor
derajat I, 40-76 % pada tumor derajat II, dan
70-100 % pada tumor derajat III. Hilangnya kromososm 1p ditemukan berhubungan dengan
progresivitas tumor pada beberapa penderita
dengan meningioma rekuren.13 Hal ini memberi
kesan bahwa hilangnya informasi genomik dari
1p berhubungan dengan progresivitas meningioma daripada pembentukan tumor. Hilangnya 1p juga berhubungan dengan progresivitas
keganasan pada rekuren meningioma, memberi
kesan bahwa hilangnya 1p berhubungan dengan
progresif meningioma dari pada pembentukan
tumor. Hilangnya 1p juga berhubungan dengan
angka rekuren 30%, dan hanya 4,3% rekuren

42

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 42

9/15/15 11:11:18 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

meningioma apabila 1p masih baik. Tambahan

sis LOH atau CGH mendeteksi hilangnya lengan

kelainan kromosom yang berhubungan dengan

panjang kromosom 10. Namun, tidak ditemukan

meningioma high-grade selain hilangnya 1q

gen supresi tumor yang spesifik pada kromosom

adalah 6q, 10p, 14q, dan 18q.14 Gen untuk tis-

10.17 Pada studi mapping, beberapa perbedaan

sue inhibitor metalloproteinase 3 (TIMP3) pada

sering hilangnya daerah pada kromosom 10,

22q12.3 telah digambarkan sebagai suatu gen

tetapi studi ini indikasi bahwa susunan hilang-

supresi tumor pada semua perbedaan tumor. 15

nya alel pada kromosom 10 sangat kompleks

Hipermetilasi dari gen TIMP3 merupakan gen

dan konsisten tidak ada satupun daerah yang

supresi tumor yang telah terdeteksi lebih sering

hilang dapat diidentifikasi. 19

pada meningioma dengan hilangnya 1p. 5

K R O M O S O M 14
KROMOSOM 9

Pada pemeriksaan sitogeneik meningioma, hi-

Hilangnya materi genetik pada kromosom 9 se-

langnya kromosom 14 ditemukan keiga terba-

ring ditemukan pada meningioma ganas, tetapi

nyak setelah aberasi kromosom 22 dan 1.20 Ke-

jarang pada yang jinak atau atypical. Lengan

nyataannya, kelainan kromosom 14 ditemukan

pendek kromosom 9 menarik perhatian karena

pada semua meningioma derajat III dibandingkan

gen supresi tumor CDKN2A (p16/NK4a/MTS1),

dengan meningioma grade I yaitu sebesar 31%,

p14ARF, dan CDKN2B (p15INK4b/MTS2) pada

grade II 40-70%, dan sampai 100% pada meni-

9p21 mengalami inaktivasi pada tumor manu-

ngioma grade III.21 Hilangnya 1p dan 14q sering

sia. Hilangnya kromosom 9p dapat ditentukan

pada meningioma anaplasic dan berhubungan

dengan kombinasi comparative genomic hy-

dengan memburuknya prognosis. Tingginya

bridization (CGH) dan analisis microsatellite

frekuensi hilangnya kromosom 14q pada meni-

yang ditemukan sebesar 38% pada meningioma

ngioma derajat inggi memberi kesan adanya

16

keterlibatan pada progresivitas meningioma. Hi-

Analisis dengan fluorescent in situ hybridization

langnya lengan kromosom ini merupakan suatu

(FISH) memperlihatkan seringnya hilang 9p21

parameter prognosik independen yang jelek

atau monosomy 9 dua sampai tiga kali lebih

dan bila dikombinasikan dengan ingkat histolo-

derajat III dan 5% pada meningioma derajat I.

tinggi pada agresi tumor.

17

gis dan usia penderita, akan dapat diideniikasi
kemungkinan rekurensi yang inggi.22
Hilangnya kromosom 9 pada meningioma

K R O M O S O M 10
Rempel et al (1993) menemukan adanya hubungan antara hilangnya alel pada kromosom
10 dengan progresivitas meningioma.18 Anali-

cenderung identifikasi dari sejumlah calon gen.
Hilangnya 9p pada meningioma ditemukan 5%
pada grade I, 18% grade II, dan 38% grade III
dan kuat berhubungan dengan anaplastic dari43

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 43

9/15/15 11:11:18 AM

biologi Molekular dan Geneik

pada meningioma jinak atau atypical.23 Target

meningioma setelah aberasi dari kromosom 22

gen dan mekanisme tumorigenic dari berbagai

dan 1. Kelainan kromosom 14 ditemukan 100%

hilangnya kromosom pada meningioma masih

pada meningioma grade III dibandingkan 31%

belum jelas. Perubahan 9p berhubungan de-

pada grade I.20 Frekuensi yang sangat tinggi dari

ngan spesifik hilangnya CDKN2A/p16 (encoding

hilangnya 14q pada tumor high grade memberi

p16), p14ARF (encoding p14), dan CDKN2B p15 ARF

kesan bahwa keterlibatan meningioma pro-

(encoding p15).24 Semua tiga tumor supresor

gresif. Hilangnya lengan kromosom ini indepen-

terletak pada 9p21. Pada p14 merupakan tu-

den tidak sesuai dengan parameter prognosis,

mor supresor yang terlibat dengan pengaturan

apabila dikombinasi dengan tingkat histologis

apoptosis sel melalui modulasi jaras p53 dan

dan usia penderita, dapat diidentifikasi pen-

p16 dan p15 kontrol progresif siklus sel melalui

derita pada risiko tinggi untuk kambuh kemba-

G1/S-fase checkpoint.25

li.21 Gen supresi meningioma yang spesifik telah

Hilangnya CDKN2A, p14ARF, dan CDKN2B

diidentifikasi dari kromosom 14 pada 14q11.2

pada meningioma diperoleh 0% pada grade

dengan ekspresi NDGR2 yang berkurang 40%

I, 3% grade II, dan 38% grade III.23 Yang mirip,

dari meningioma anaplastic dan atypical de-

meningioma grade III dengan CDKN2A yang baik

ngan sifat agresif.27

memunyai hasil akhir yang baik daripada hilangnya CDKN2A. Ini memberi kesan bahwa hilangnya regulasi siklus sel pada G1/S-fase checkpoint
berhubungan dengan klinis tumor agresif dan
komponen kritis dari progresivitas keganasan.
Hilangnya kromosom 10 berhubungan dengan progresivitas meningioma. Hilangnya kromosom 10 pada meningioma ditemukan 5-12%
grade I, 29-40% grade II, dan 40-58% grade III.
Beberapa studi mengatakan bahwa frekuensinya tinggi. 26 Sejumlah anggota calon gen telah
diidentifikasi pada daerah kromosom 10q23q25, disebut gen PTEN, MXII, dan DMBT1. Perubahan PTEN telah ditemukan pada sindroma
Cowden, tetapi jarang pada meningioma. Studi
juga gagal identifikasi mutasi MXII atau DMBT1
pada meningioma.25
Sitogenetik hilangnya kromosom 14 merupakan ketiga paling sering deteksi kelainan pada

K R O M O S O M 17
Frekuensi yang tinggi dari amplifikasi kromosom 17q pada meningioma ganas atau anaplastik 42% dibandingkan dengan meningioma low
grade 0%, cenderung studi dari ribosomal protein S6 kinase (RPS6K), suatu proto-oncogene
yang terletak pada 17q23.18 Tumor supresi gen
TP53 yang terletak pada lengan pendek kromosom 17 merupakan salah satu dari mutasi gen
yang umum ditemukan pada kanker manusia
terutama astrocytoma. Mutasi gen TP53 jarang
ditemukan pada meningioma. Mutasi TP53
sering menambah stabilitas protein p53 yang
berlawanan dengan wild-type p53 dan deteksi
melalui

immunohistochemistry.

Mekanisme

stabilisasi juga cenderung meningkatkan penumpukan p53 dan terdapat hubungan antara

44

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 44

9/15/15 11:11:18 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

penumpukan p53 dengan tingkat keganasan. 28

Perubahan sitogenetik juga dapat termasuk

Namun, peranan biologi dari penumpukan p53

perubahan dalam nomor kromosom, yaitu 60%

pada meningioma masih tidak jelas.

dari meningioma ditemukan hypodiploid, 33%
diploid, 4,5% hyperdiploid, dan 2,5% hypotriploid. Karyotype yang kompleks dengan hypo-

K R O M O S O M 18
Hilangnya kromosom 18 sering pada meningioma atypical dan anaplastic, tetapi jarang pada
meningioma jinak. Pada pemeriksaan memberi
kesan bahwa MADH2, MADH4, APM-1, dan DCC
tidak sebagai target inaktivasi gen pada hilangnya 18q pada progresivitas meningioma. 29
Banyak kelainan Sitogenik yang berhubungan dengan progresivitas dan histologis meningioma. Aberasi kromosom ini termasuk ada-

diploid memunyai susunan, seperti ring chromosome, dicentric, double minute, dan satelit
yang tampaknya berhubungan dengan karakteristik tumor agresif. Selain itu, diidentifikasi juga
bahwa terdapat suatu fenotipe mikrosatelit
yang tidak stabil pada meningioma. Bertambahnya bukti memberi kesan bahwa umumnya tumor ini berbeda, sehingga dapat menerangkan
sifat yang lebih agresif dari familial, radiationinduced, dan meningioma anak-anak. 30,31

nya dicentric atau ring chromosome, hilangnya
kromosom lengan 1p, 6q, 7, 9p, 10, 14q, 18q,
19, atau 20 dan amplifikasi dari 1q, 9q, 12q,

M E N I N G I O M A DA N h O R M O N S E K S

15q, 17q, atau 20q. Bagaimana perubahan kro-

Meningioma sellar berhubungan dengan defek

mosom dapat menyebabkan kecenderungan

lapangan pandang, yaitu atrofi optik bitempo-

progresivitas tumor, masih belum diketahui,

ral. Cushing menemukan seorang penderita

walaupun beberapa mutasi kromosom dan gen

dengan gejala penglihatan yang jelek selama

yang timbul berhubungan khas dengan derajat

kehamilan, tetapi membaik setelah melahirkan.

meningioma baik jinak, atypical, maupun ana-

Hubungan antara kehamilan atau menstruasi

plastic. Sebagai contoh, hilangnya kromosom

dengan jeleknya gejala neurologi (biasanya

14q lebih bertanggung jawab menyebabkan se-

penglihatan) dilaporkan kembali oleh peneliti

seorang memperoleh meningioma jinak. Sekitar

lain dan didukung dengan bukti nyata bahwa

dua pertiga meningioma anaplastic memperli-

dua pertiga atau mayoritas penderita meni-

hatkan perubahan supresi tumor gen yang ter-

ngioma adalah wanita. Hal ini memicu perta-

letak pada kromosom 9p. Kelainan molekular

nyaan mengenai ketergantungan hormon de-

lain yang jarang adalah seperti hilangnya fos-

ngan meningioma. Pertumbuhan meningioma

fatase dan tensin yang sama dengan delesi gen

bertambah selama kehamilan dan fase luteal

cyclin-dependent kinase inhibitor 2c dan ampli-

dari siklus menstruasi.32 Sebagai tambahan, in-

fikasi gen ribosomal protein S6 kinase. 6,8

siden meningioma bertambah pada penderita
dengan kanker mammae.33 Sebagai tambahan,
45

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 45

9/15/15 11:11:18 AM

biologi Molekular dan Geneik

secara statistik terdapat hubungan antara obe-

huBuNGAN KlINIS MENINGIOMA

sitas dengan meningioma. Hipotesis hubungan

D E N G A N FA M I l I A l T u M O R

ini lebih mengarah pada berkembangnya hormone-related tumor.34

samaan dengan bilateral acoustic schwanno-

Reseptor steroid telah ditemukan pada
meningioma. reseptor estrogen dan androgen
ditemukan pada meningioma, expressi reseptor
progesteron lebih sering. Expressi reseptor progesteron 81% ditemukan pada wanita dan 40%
pada laki-laki dengan meningioma, dan sedikit
ditemukan pada sel arachnoid normal. Expressi
reseptor progesteron tinggi pada meningioma
jinak (50-80%), dan proporsi sebaliknya terhadap proliferasi tumor dan tingkatannya. Penelitian mendapatkan adanya persentasi yang
tinggi dari sel meningioma yang memunyai
reseptor progesteron dan androgen.

Telah lama diketahui bahwa meningioma ber-

32

Resep-

tor progesteron telah diidentifikasi dari sitosol
sel granulasi arachnoid manusia (diperkirakan
sebagai asal meningioma). Dari pengukuran
terhadap semua reseptor hormon ditemukan
22% dari meningioma positif untuk reseptor
estrogen, 75% positif untuk reseptor progesteron, dan 63% positif untuk reseptor androgen.

ma merupakan suatu gambaran dari sindroma
NF2.10 Secara genetik molekular diperoleh
bahwa tidak terdapat hubungan antara tingkat
penyakit dengan lokus NF2. Tipe meningioma
yang paling sering berkembang pada gen famili
ini adalah meningothelial. Namun, insiden tipe
meningothelial pada meningioma sporadik lebih
rendah dibandingkan dengan mutasi NF2. 12,35
Sindroma tumor inherited lain yang memunyai
insiden yang sama dengan meningioma adalah
Werneer, Cowden, Gorlin, dan multiple endocrine neoplasia (MEN) tipe 1.36,37 Meningioma
juga ditemukan pada penderita yang mengalami
Li-Fraumeni, Turner, dan Hunter-MacDonald.
Meningioma kebanyakan menunjukan adanya
kelainan kromosom 22. Pemeriksaan DNA jaringan tumor dengan metode genetik molekular
menggunakan marker polymorphic DNA mendapati bahwa hilangnya kromosom 22 sering terjadi pada penderita tumor meningioma. 38

Yang menarik adalah bahwa ekspresi reseptor
progesteron pada meningioma memberikan
hasil akhir klinis yang lebih baik dibandingkan
dengan yang tanpa reseptor progesteron atau

I D E N T I F I K A S I G E N N F2
SEBAGAI TuMOR SuPRESI GEN

adanya reseptor estrogen pada meningioma.
Hal ini berhubungan dengan banyaknya jumlah
kelainan karyotype. Peningkatan keterlibatan
kromosom 14 dan 22 pada tumor akan menambah bertambahnya potensi sifat klinis yang lebih agresif dan rekurensi. 34

Sekitar 50% dari meningioma derajat I (WHO)
memunyai monosomi kromosom 22, yaitu 10%
diantaranya menunjukan hilangnya interstitial
allelic yang melibatkan kromosom 22q12. 39 Insiden hilangnya alel pada kromosom 22 berbeda diantara tipe-tipe meningioma. Dengan

46

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 46

9/15/15 11:11:18 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

pemeriksaan array-CGH, ditemukan bahwa

bukti.43 Yang menarik adalah adanya variasi mu-

kromosom 22 sering hilang pada meningioma

tasi gen NF2 di antara subtipe meningioma. Di

fibroblastic (80%) dan meningioma transitional

antara tiga subtipe meningioma menurut WHO

(>60%), tetapi relatif jarang pada meningioma

derajat I, mutasi gen NF2 paling sering terjadi

meningothelial (70% terjadi pada ekspresi
proto-onkogen mRNA untuk c-myc dan c-fos.
Mutasi gen supresi tumor TP53 adalah penanda

Pada meningioma, progresivitas histologi
dari jinak menjadi anaplastik berhubungan
dengan aktivitas telomerase.62 Telomerase adalah enzim ribonucleoprotein yang bertanggung
jawab terhadap replikasi telomerik DNA. Reaktivasi tampak terjadi pada beberapa kanker,
termasuk glioma ganas. Aktivitas telomerase
terjadi pada sekitar setengah dari menigioma
atypical dan malignant, tetapi sebaliknya jarang pada tumor jinak. Aktivitas telomerase
seperti juga ekspresi hTERT mRNA (encode subunit katalitik dari telomerase manusia, yaitu kebalikan dari transkripsi), sangat banyak ditemukan pada meningioma anaplastic dan atypical,
serta diketahui secara pasti aktivitasnya kurang
pada meningioma jinak. 63 Komponen katalitik
dari kompleks telomerase bertambah sesuai
dengan tingkatan meningioma. Kemungkinan
hal ini berhubungan dengan up regulation gen
ini. Sel-sel normal berhenti memisah apabila
telomerase DNA yang memendek akibat proses
mitosis. Dengan terus bertambahnya telomerase DNA, sel-sel kanker dapat mencegah
diferensiasi terminal dan penuaan. Penelitian
memperlihatkan bahwa tidak ditemukan satu
jenis onkogen yang berimplikasi langsung pada
perkembangan meningioma. Kemungkinan hal
ini disebabkan oleh onkogen multipel. 64

untuk transformasi meningioma malignan dan
proto-onkogen bcl-2 yang juga berhubungan
dengan grade yang tinggi. Lebih lanjut, ekspresi
onkogen ROS1 untuk reseptor tyrosine kinase
sering ditemukan pada meningioma. Hal ini

E P i d E r M a l G r o w t h Fa C to r (EG F)
ATAu T R A N S F O R M I N G G R O w T h
Fa C to r-α (tG F-α)

mengindikasikan adanya kemungkinan peranan

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) me-

dari asal tumor ini.

munyai ekspresi yang luas pada meningioma

50

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 50

9/15/15 11:11:19 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

manusia. Namun, tidak ditemukan hubungan

kan bahwa PDGF merupakan suatu komponen

antara subtipe histopatologi atau tingkatan

dari “conditioned media” yang diproduksi dari

tumor dengan EGFR pada meningioma. 65 Pada

kultur meningioma dan dapat merangsang

selaput otak manusia dan tikus dewasa tidak

pertumbuhan sel meningioma dan neuroblasto-

memperlihatkan adanya EGFR, tetapi seba-

ma pada kultur sel serum-free. Efek autokrin ini

liknya tampak pada meninges tikus yang baru

dapat dihambat oleh antibodi terhadap PDGF,

lahir. Hal ini memberi kesan adanya suatu per-

terutama antibodi terhadap PDGF-BB. 68

anan dalam pertumbuhan meningens. Resep-

Ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuh-

tor ini juga telah ditunjukan pada kultur sel-sel

an yang disebabkan oleh disregulasi produksi

meningioma. Transforming growth factor-α

autocrine loop dapat menyebabkan proliferasi

(TGF- α) merupakan suatu agonis EGFR yang

sel-sel tumor meningkat. Penelitian mengenai

poten dan protein ini telah terbukti ditemu-

proses pertumbuhan ini sangat menarik karena

kan pada penderita meningioma. Pertambahan

memberi peluang penghambatan berbagai re-

ekspresi TGF-α ditemukan pada tumor rekuren

septor faktor pertumbuhan dengan terapi sis-

seiring dengan bertambahnya waktu, walaupun

temik.

histologis tumornya jinak. 66
Aktivasi jaras sinyal transduksi EGF dapat
merangsang proliferasi sel dan sintesis DNA
pada meningioma manusia. Tampak bahwa jaras sinyal transduksi EGF dapat dihambat dengan terapi calcium channel antagonist secara
in vitro dan in vivo.

F i b r o b l a s t G r o w t h Fa C to r (F G F)
Reseptor Fibroblast Growth Factor (FGF) dan
juga protein FGF ditemukan pada semua meningioma. FGF telah dilaporkan mampu merangsang proliferasi sel dan sintesis DNA pada kultur
meningioma manusia. 69

P l at E l E t-d E r i v E d G r o w t h
Fa C to r (P d G F)
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) diproduksi oleh meningioma. PDGF dapat merangsang proliferasi dan sintesis DNA melalui mekanisme yang melibatkan onkogen c-fos.67 Analisis
dengan Northern blot menunjukan adanya proto-onkogen c-sis/PDGF-2 dan gen PDGF pada
meningioma manusia, tetapi pada meningens
normal hanya ditemukan gen PDGF tanpa adanya proto-oncogen. Penelitian memperlihat-

i n s u l i n-l i k E G r o w t h Fa C to r (i G F)
DA N S O M ATO S TAT I N
Penderita dengan akromegali memunyai insiden tinggi menderita meningioma dibandingkan
dengan populasi umum. Reseptor I dan II dari
Insulin-like Growth Factor (IGF) telah ditemukan pada meningioma, yaitu IGF-I positif pada
77% meningioma dan IGF-II pada 69%. Glick
(1989) adalah yang pertama kali menunjukan
bahwa meningioma dalam media serum-free
51

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 51

9/15/15 11:11:19 AM

biologi Molekular dan Geneik

meningkat pertumbuhannya dengan pembe-

laporan lainnya menunjukan tidak ada hubung-

rian insulin. 70

annya. Penelitian lebih lanjut memperlihatkan

Reseptor somatostatin terdapat pada me-

tidak adanya hubungan VEGF dan tingkat meni-

ningioma dengan densitas tinggi, dan pening-

ngioma dengan pertambahan densitas mirko-

katan somatostatin secara in vitro menghambat

vaskular dan kemampuan invasi. Sebaliknya,

proliferasi sel-sel meningioma. Schulz (2000)

pada penelitian lain memperlihatkan adanya

memperlihatkan bahwa 73% meningioma positif

hubungan yang kuat antara ekspresi VEGF dan

adalah untuk reseptor somatostatin subtipe

neovaskularisasi pada meningioma. Pada prin-

sst2A.71 Garcia-Luna (1993) melaporkan peng-

sipnya VEGF diatur oleh faktor transkripsi hy-

gunaan klinis dari octreotide, yaitu suatu agonis

poxia inducible factor-1 (HIF-1). Tampak bahwa

somatostatin kerja panjang pada tiga penderita

HIF-1 dan VEGF meningkat pada emboli meni-

meningioma yang tidak dapat direseksi. Peme-

ngioma.72 Data memberi kesan bahwa VEGF

riksaan subjektif memperlihatkan perbaikan

memiliki fungsi lain selain angiogenesis pada

gejala tetapi tidak ditemukan perubahan ukur-

meningioma, seperti merangsang pertumbuh-

an meningioma pada CT scan. Hal ini memberi

an tumor.

kesan bahwa octreotide aman diberikan, tetapi
belum dapat disimpulkan peranannya. 66

VA S c u l A R E N D OT h E l I A l G R O w T h

T E R l I B AT N yA G E N DA l A M
P R O G R E S I V I TA S M E N I N G I O M A
AT y P I c A l DA N A N A P l A S T I c

Fa C to r (v EG F)

Pada meningioma atypical dan anaplastic, hi-

VEGF disekresi oleh meningioma dan dua dari

langnya satu alel dan mutasi dari alel NF2 me-

reseptor VEGF terdapat pada pembuluh darah

nimbulkan frekuensi yang sama pada tumor

intratumoral dari tumor ini. 65 Umumnya meni-

WHO derajat I. Meningioma atypical dan ana-

ngioma memberikan hasil positif untuk peme-

plastic memperlihatkan tambahan sejumlah

riksaan protein VEGF dan reseptor VEGF. Pada

gen abnormal yang terdiri atas tambahan, am-

meningioma VEGF berimplikasi menyebabkan

plifikasi atau hilangnya gen yang memengaruhi

edema peritumoral dan angiogenesis. Beberapa

banyak kromosom. Hilangnya kromosom ter-

penelitian mengenai hubungan edema peritu-

jadi pada 1p, 6q, 10, 14q, dan 18q, sedangkan

moral pada meningioma dengan ekspresi VEGF

pertambahannya terjadi pada 1q, 9q, 12q, 15q,

dideteksi melalui transkripsi mRNA dan immu-

17q, dan 20. Namun, pada meningioma atypi-

niohistokimia protein dalam tumor. Hubungan

cal sering disertai hilangnya 9p dan bertambah

derajat meningioma dan ekspresi VEGF kurang

atau amplikasi jumlah rendah kromosom 17q23

jelas, tetapi beberapa laporan menunjukan

pada meningioma atypical.

adanya suatu hubungan yang positif, sedangkan
52

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 52

9/15/15 11:11:19 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

Kehilangan pada kromosom 1p merupa-

Walaupun sering terjadi hilangnya kromo-

kan kelainan kedua yang tersering. Peta daerah

som 10, gen target yang defenitif belum da-

yang sering mengalami kehilangan kromosom

pat diidentifikasi. Gen PTEN yang pada 10q23

adalah pada 1p36 dan 1p33-34. 73 Beberapa gen

sangat jarang diidentifikasi mengalami mutasi.

tumor supresi pada daerah ini telah diketahui

Calon gen target yang telah diidentifikasi me-

termasuk P73, CDKN2C, RAD54L, dan ALPL de-

ngalami delesi pada 14q, yaitu gen NDRG2. Hi-

ngan hasil yang tidak meyakinkan. Kebanyakan

permetilasi pada duplikat pertahanan tampak

gen pada daerah ini memunyai kecenderungan

bersamaan dengan hilangnya ekspresi gen. 75

untuk mengalami mutasi atau hipermetilasi.

Walaupun mutasi TP53 (17p13.1) sangat ja-

Hilangnya kromosom 9p berhubungan

rang ditemukan, pertambahan jumlah duplikat

dengan progresivitas meningioma anaplastic,

pada daerah 17q21 dan gen RPS6KB1 memberi

yaitu hilangnya satu duplikat homozygous dan

harapan sebagai target potensial.

mutasi dari duplikat CDKN2A, CDKN2B, dan
p14ARF pada 9p21. CDKN2A dan p14ARF umumnya terjalin dengan baik. Keduanya memunyai
promoter sendiri pada ekson pertama, dengan
p14ARF terpotong pada ekson kedua dan ketiga
dari CDKN2A. Ketiga gen ini juga sering terlibat
dalam glioblastoma primer yang sering disertai

T E R A P I M E N I N G I O M A K E D E PA N
Terapi meningioma ke depan dengan metode baru mengandalkan pengetahuan biologi
molekular dari tumor ini untuk menghentikan
pertumbuhannya.

dengan hilangnya satu homozygous.74 Protein
di encode oleh CDKN2A dan CDKN2B. Keduanya
menghambat jaras RB1 dengan cara mengikat

I N h I B I TO R A N G I O G E N E S I S

dan menghambat pembentukan CDK4 dan CDK6
heterodimer dengan cyclin D1 yang diperlukan
untuk fosforilasi RB1 pada titik batas siklus sel.
Hilangnya deregulasi proses ini menyebabkan
sel yang masuk ke dalam fase S tidak sesuai
dengan siklus sel. Jika ini terjadi dengan jaras
p53 yang normal, selnya akan mengalami apoptosis. P14ARF adalah suatu regulator negatif dari
protein MDM2 yang terlibat dalam degradasi
p53. Hilangnya p14 ARF menyebabkan deregulasi
kontrol protein MDM2, yaitu degradasi protein
p53 yang tidak tepat dan deregulasi jaras p53.

Salah

satu

Inhibitor

angiogenesis

adalah

interferon-α, yaitu suatu sitokain produksi leukosit yang berhubungan dengan Transforming
Growth Factor-β (TGF- β) dan Tumor Necrosis
Factor (TNF). Inhibitor ini telah diteliti memunyai mekanisme untuk menghambat pertumbuhan meningioma. Interferon bekerja dengan
menghambat angiogenesis dan juga proliferasi
sel-sel tumor. Penelitian in vivo dan in vitro
menunjukan bahwa interferon memunyai efek
pada meningioma. Kaba (1997) menggunakan
terapi interferon-α pada meningioma ganas dan
rekuren,76 sedangkan Muhr (2001) memeriksa
53

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 53

9/15/15 11:11:19 AM

biologi Molekular dan Geneik

metabolisme meningioma yang diberikan terapi

lipid spesifik dalam sel yang diketahui meninggi

interferon-α.76 Hasil penelitian tersebut mem-

pada beberapa jenis kanker. Reseptor Verotoxin

perlihatkan stabilitas meningioma dan toleransi

ditemukan pada meningioma ganas.79

toksisitas terhadap terapi interferon dengan
efek samping berupa flu dan leukopenia. 76,77
Endothelin (ET) merupakan suatu pepida
y