PERBEDAAN SENSITIVITAS DAN SPESIFISITAS ANTARA PEMERIKSAAN NMP22 BLADDERCHEK DAN SITOLOGI URIN PADA PASIEN YANG DICURIGAI MENDERITA KANKER KANDUNG KEMIH

PERBEDAAN SENSITIVITAS DAN SPESIFISITAS ANTARA

  

PEMERIKSAAN NMP22 BLADDERCHEK DAN SITOLOGI

URIN PADA PASIEN YANG DICURIGAI MENDERITA KANKER KANDUNG KEMIH TESIS

  Disusun untuk memenuhi sebagai persyaratan mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik

  Disusun oleh : Ndaru Bintang Ahmadan NIM : S501108057 Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta 2017

  

PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN

PUBLIKASI

  Penulis menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa: 1.

  Tesis yang berjudul: “Perbedaan Sensitivitas dan Spesifisitas Antara

  

Pemeriksaan NMP22 BladderChek dan Sitologi Urin pada Pasien

yang Dicurigai Menderita Kanker Kandung Kemih ”, ini adalah

  karya penelitian penulis sendiri dan tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan yang disebutkan sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka. Apabila ternyata di dalam naskah tesis ini dapat dibuktikan terdapat unsur-unsur plagiasi, maka penulis bersedia menerima sanksi, baik Tesis beserta gelar magister penulis dibatalkan serta diproses sesuai dengan peraturan perundang-undangan yang berlaku.

  2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Tesis pada jurnal atau forum ilmiah harus menyertakan ijin tim promotor sebagai author dan Perpustakaan UNS sebagai institusinya. Apabila penulis melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka penulis bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.

  Surakarta, Maret 2017 Mahasiswa

  Ndaru Bintang Ahmadan S501108057

KATA PENGANTAR

  Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, yang telah memberikan pertolongan Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir dengan judul

  “Perbedaan Sensitivitas dan Spesifisitas Antara Pemeriksaan NMP22 BladderChek dan Sitologi Urin pada Pasien yang Dicurigai Menderita Kanker Kandung Kemih ”.

  Karya akhir ini disusun sebagai salah satu persyaratan untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Bedah di Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta. Perkenankan penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:

  1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan belajar pada program pascasarjana Universitas Sebelas Maret.

  2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd., selaku direktur Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah berkenan memberikan fasilitas dalam menempuh pendidikan pada Program Pascasarjana.

  3. Prof. Dr. Hartono, dr, M.Si, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  4. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

  5. Prof. Dr.A.A. Subijanto, dr., MS, selaku Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Pendidikan Profesi Kesehatan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  6. Soebandrijo, dr., SpB, SpBTKV, selaku Kepala SMF Bedah RSUD Dr.

  Moewardi Surakarta.

  7. Amru Sungkar, dr, Sp.B, Sp.BP-RE(K), selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

  8. Dr. Suharto Wijanarko, dr., Sp.U, selaku pembimbing utama yang telah membimbing dan mendorong penulis dalam menyelesaikan karya akhir ini.

  9. Dr. Untung Alifianto, dr, Sp.BS, selaku pembimbing pendamping tesis yang telah membimbing penulis dalam menyelesaikan karya akhir ini.

  10. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr. Sp.PA, dan Brian Wasita, dr., Ph.D.,Sp.PA selaku dewan penguji, atas masukan dan saran sehingga karya akhir ini menjadi lebih baik.

  11. Seluruh Senior Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  12. Paramedis dan non paramedis di RSUD Dr.Moewardi Surakarta.

  13. Seluruh residen bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  14. Pasien-pasien yang sudah bersedia menjadi sampel dalam penelitian.

  15. Keluarga yang memberikan semangat, doa dan dukungannya hingga selesainya karya akhir ini. Penulis menyadari bahwa karya akhir ini masih jauh dari sempurna oleh karena itu setiap kritik dan saran yang membangun akan penulis terima dengan senang hati. Semoga Tuhan Yang Maha Esa merestui segala langkah dalam menuntut ilmu, dan menjadi pribadi yang lebih berguna dalam membantu sesama. Amin.

  Surakarta, Maret 2017 Penulis NDARU BINTANG AHMADAN. NIM: S501108057. 2017. Perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih. TESIS. Pembimbing I : Dr. Suharto Wijanarko, dr. Sp.U. Pembimbing II : Dr. Untung Alfianto, dr. Sp.BS. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta

  

ABSTRAK

Latar Belakang : Diagnosis dini dari kanker kandung kemih sangat

  mempengaruhi prognosis pasien. Gold standart yang digunakan untuk mendeteksi kanker kandung kemih adalah pemeriksaan sistoskopi yang dikombinasikan dengan histopatologi. Sedangkan skrining dengan sitologi urin dan penanda tumor salah satunya adalah NMP22 BladderCheck

  

Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara

  pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih

  

Metode : Penelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik cross sectional.

  Teknik pengambilan sampel pada penelitian ini adalah dengan accidental sampling yang sudah disesuaikan dengan kriteria restriksi. Uji Sensitivitas dan Spesifisitas dengan menggunakan Tabel 2 X 2 antara

  NMP22 Bladdercheck dan sitologi urin dengan hasil histopatologinya

Hasil : Berdasarkan jenis kelamin didapatkan 23 orang (76,66%) berjenis kelamin

  laki-laki dan 7 orang (23,33%) berjenis kelamin perempuan. Berdasarkan usia, didapatkan 28 orang (93,33%) berusia diatas 50 tahun, dan 2 orang berusia dibawah 50 tahun (6,66%). Sebanyak 23 orang (76,66%) adalah perokok, dan hanya 7 orang (23,33%) yang bukan perokok. Berdasarkan hasil histopatologi, hampir seluruh kasus kanker kandung kemih adalah karsinoma sel transisional yang terdiri dari 1 kasus (3,33%) grade I, 12 kasus (40%) grade II, dan 10 kasus (33,33%) grade III. 7 kasus (23,33%) hasil patologinya tidak ganas.

  

Simpulan : Didapatkan perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara

  pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin. NMP22 BladderChek memiliki sensitivitas sebesar 91,30% (baik), dan spesifisitas sebesar 71,43% (sedang). Sedangkan sensitivitas sitologi urin sebesar 73,9% (sedang) dan spesifisitas sebesar 57,1% (rendah). NMP22 BladderChek memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan dengan sitologi urin. Namun keduanya belum bisa digunakan sebagai pengganti dari pemeriksaan histopatologi sebagai pemeriksaan gold standart.

  Kata Kunci : Kanker kandung kemih, sitologi urin, NMP22 Bladdercheck, Histopatologi

  NDARU BINTANG AHMADAN. NIM: S501108057. 2017. The difference in sensitivity and specivicity between NMP22 Bladderchek and urinary citology examination in patients suspected with bladder cancer. THESIS. Councelor I: Dr. Suharto Wijanarko, dr. Sp.U. Supervisor II: Dr. Untung Alfianto, dr. Sp.BS. Master of Family Medicine, Postgraduate program, Sebelas Maret University Surakarta

  

ABSTRACT

Background : Early diagnosis in bladder cancer significantly related to patient

  prognosis. Gold standard examination in detecting bladder cancer is cystoscopy combined with histopathology examination. Whereas screening might be performed by urinary citology and tumor marker i.e. NMP22 Bladderchek

  

Objective : To determine the difference in sensitivity and specivicity between

  NMP22 Bladderchek and urinary citology examination in patients suspected with bladder cancer

  

Metode : This study is a diagnostic test with cross sectional approach. We are

  using accidental sampling, as sampling method in the present study, adjusted with restrictive criterias. Sensitivity and specivicity test was performed by using table 2x2 between NMP22 Bladderchek and urinary citology with its histopathology test result

  

Result : Based on gender, they were 23 males (76,66%), and 7 females (23,33%).

  Based on age, 28 of all subjects were over 50 y.o (93,33%), while the rest 2 subjects (6,66%) were younger than 50 y.o. Of all subjects 23 (76,66%) were smokers, and others, 7 subjects (23,33%) were non smokers. Based on histopathology test results, most of all subjects with bladder cancer were transitional cell carcinoma where 1 subject belonged to grade I (3,33%), 12 subjects (40%) belonged to grade II, and 10 subjects (33,33%) belonged to grade

  III. Meanwhile, we found benign histopathology result in 7 subjects (23,33%).

  

Conclusion : We found the difference in sensitivity and specivicity between

  NMP22 bladderchek and urinary cytology. NMP22 Bladderchek sensitivity was 91,30% (good), and specivicity 71,43% (moderate). While sensitivity of urinary cytology was 73,9% (moderate), and specivicity was 57,1% (low). NMP22 Bladderchek showed better sensitivity and specivicity compared to urinary cytology. However both examinations can not be used as replacement of histopathology as gold standart examination.

  Bladder cancer, urinary citology, NMP22 Bladderchek, Histopathology Key words :

  

DAFTAR ISI

  HALAMAN JUDUL ................................................................................................i HALAMAN PENGESAHAN ................................................................................ ii DAFTAR ISI ...........................................................................................................iv DAFTAR GAMBAR ..............................................................................................vi DAFTAR TABEL ................................................................................................. vii DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... viii

  BAB I. PENDAHULUAN ....................................................................................... 1 A. Latar Belakang ............................................................................................... 1 B. Rumusan Masalah .......................................................................................... 2 C. Tujuan Penelitian ............................................................................................ 2 D. Manfaat Penelitian .......................................................................................... 2 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................ 3 A. Kajian Teori ................................................................................................... 3 a. Kanker Kandung Kemih ................................................................................. 3 1. Definisi ......................................................................................................... 3 2. Epidemiologi ................................................................................................ 3 3. Etiologi dan Faktor Risiko ........................................................................... 4 4. Patogenesis ................................................................................................... 4 5. Gejala Klinis ................................................................................................ 6 6. Diagnosis ...................................................................................................... 6 b. Biomarker Kanker Kandung Kemih ............................................................. 13 1. Bladder Tumor Antigen (BTA) Test .......................................................... 17 2. Nuclear Matrix Proteine 22 (NMP22) ....................................................... 18 3. ImmunoCyt ................................................................................................ 18 4. Urovysion ................................................................................................... 18 c. NMP22 ......................................................................................................... 19 1.

  2. NMP22 Sebagai Penanda Keganasan ........................................................ 19 3.

  Hubungan NMP22 dengan Status Penyakit ............................................... 20 4. Sensitivitas dan Spesifisitas NMP22 ......................................................... 21 5. Tahap dan Kelas Kinerja Spesifik dari NMP22 ......................................... 23 6. NMP22 dengan Uji Lain Berbasis Urin ..................................................... 23 d. Sitologi Urin ................................................................................................. 25 1.

  Definisi ....................................................................................................... 25 2. Analisis Sitomorfologi Urin ....................................................................... 25 3. Indikasi Umum untuk Pemeriksaan Sitologi Urin ..................................... 26 4. Jenis Sampel Urin ...................................................................................... 27 5. Sel dan Material Lain ................................................................................. 28 6. Pemrosesan Sampel Urin ........................................................................... 30 7. Nilai Kecukupan Spesimen ........................................................................ 30 8. Susunan Kategori Diagnostik Spesimen Sitologi Urin .............................. 30 9. Sumber Potensial Misdiagnosis ................................................................. 35 e. Sensitivitas dan Spesifisitas.......................................................................... 36 B.

  Kerangka Konseptual ................................................................................... 40 C. Hipotesis ....................................................................................................... 41

  BAB III. METODE PENELITIAN ....................................................................... 42 A. Desain Penelitian ....................................................................................... 42 B. Tempat dan Waktu ..................................................................................... 42 C. Populasi Penelitian ..................................................................................... 42 D. Teknik Sampling dan Besar Sampel .......................................................... 43 E. Kriteria Restriksi ........................................................................................ 43 F. Variabel dan Definisi Operasional ............................................................. 43 G. Cara Penelitian ........................................................................................... 45 H. Analisa Statistik ......................................................................................... 47 BAB IV. HASIL PENELITIAN ............................................................................ 48 .................................................................................................... A.

  48 Deskrpsi Data ........................................................................................

  B.

  48 Karakteristik Subyek ......................................................................................................

  C.

  52

  D.

  Pembahasan .......................................................................................................

  55 BAB V. SIMPULAN DAN SARAN ..................................................................... 59 A. Simpulan ............................................................................................................

  59 B. Saran ...................................................................................................................

  59 DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

  

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Pembentukan dan Progresi Karsinoma Sel Transisional .................... 6Gambar 2.2 Gambaran Sistoskopi dari Lesi Papiler Kandung Kemih ................... 7Gambar 2.3 Karsinoma Kandung Kemih ................................................................ 8Gambar 2.4 Karsinoma Urothelial .......................................................................... 9Gambar 2.5 Gambaran Fotomikroskopik Leiomyosarkoma Kandung Kemih ..... 10Gambar 2.6 Stadium Kanker Kandung Kemih ..................................................... 13Gambar 2.7 Jumlah Peningkatan Publikasi pada Medline .................................... 16Gambar 2.8 NMP22 BladderChek ........................................................................ 20Gambar 2.9 Komponen Sel Normal pada Urin ..................................................... 29Gambar 2.10 Sel Vesikular Seminalis ................................................................... 29Gambar 2.11 Sel Terinfeksi Polioma Virus .......................................................... 31Gambar 2.12 Sel Urothelial dengan Perubahan Terapeutik ................................. 32Gambar 2.13 Neoplasia Urothelial Derajat Rendah ............................................. 33Gambar 2.14 Karsinoma Urothelial Derajat Tinggi ............................................. 33Gambar 2.15 Perubahan Sel Skuamosa Akibat HPV ............................................ 34Gambar 2.16 Karsinoma Sel Skuamosa ................................................................ 34Gambar 2.17 Karsinoma Sel Renal ....................................................................... 35Gambar 2.18 Efek Instrumentasi .......................................................................... 35Gambar 2.19 Skema Kerangka Konseptual .......................................................... 39Gambar 3.1 Rancangan Penelitian ........................................................................ 42Gambar 3.2 Cara Penelitian .................................................................................. 46Gambar 4.1 Karakteristik Subyek Berdasarkan Jenis Kelamin ............................ 49Gambar 4.2 Karakteristik Subyek Berdasarkan Usia ........................................... 49Gambar 4.3 Karakteristik Subyek Berdasarkan Kebiasaan Merokok ................... 50Gambar 4.4 Hasil Histopatologi ........................................................................... 50

  

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Gambaran Klasifikasi Morfologis Kanker Sel Transisional ................. 10Tabel 2.2 Klasifikasi WHO/ISUP 2004 Karsinoma Urothelial ............................ 11Tabel 2.3 Klasifikasi TNM pada Kanker Kandung Kemih ................................... 12Tabel 2.4 Biomarker Diagnostik dan Skrining ..................................................... 18Tabel 2.5 Komparasi dari Tumor Marker dalam Urin .......................................... 25Tabel 2.6. Tabel Analisa Statistik Uji Validitas 2 X 2 .......................................... 36Tabel 2.7. Tabel 2 X 2 dengan Simbol a,b,c,d ....................................................... 37Tabel 3.1 Analisa Statistik Uji Validitas Sitologi Urin ......................................... 47Tabel 3.2 Analisa Statistik Uji Validitas NMP 22 BladderChek .......................... 47Tabel 4.1 Hasil Pemeriksaan Sitologi Urin, NPM22, dan Histopatologi .............. 51Tabel 4.2 Tabel Analisa Statistik Uji Validitas NPM22 BladderCheck ............... 53Tabel 4.3 Tabel Analisa Statistik Uji Validitas Sitologi Urin ............................... 54Tabel 4.4 Tabel Perbandingan Sensitivitas dan Spesifisitas antara pemeriksaan

  NMP22 BladderCheck dengan Sitologi Urin………………………….54

DAFTAR SINGKATAN

  13g Gen Kromosom 13 17p Gen Kromosom 17 AA Aromatic Acid BCG Bacillus Calmette Guerin BPH Benign Prostat Hiperplasia BTA Bladder Tumor Antigen C-erb-B2 Proto Onkogen C-er-B2 CIS Carsinoma In Situ CMV Cytomegalo Virus CT-scan Computerized Tomography Scanner DNA Deoxyribo nucleic acid EGF Epidermal Growth Factor EGFR Epidermal Growth Factor Receptor ELISA Enzim Linked Immuno Sorbant Assay ER Estrogen Reseptor FDA Food and Drugs Administration FISH Fluoresecence In Sito Hybridization Her2 Human Epidermal Growth Factor reseptor 2 HPV Human Papiloma Virus H-ras Harvey Rat Sarcoma

  ISK Infeksi Saluran Kemih

  ISUP International Society of Urologica Pathology K-ras Kristan rat sarkoma NMP22 Nuclear Matrix Protein 22 NuMA Nuclear Mitotic Apparatus PAHs Polyhydroxyalkanoates pH potential of Hydrogen PR Progesteron Reseptor PSA Prostatic Spesific Agent

  Rb Retinoblastoma RNA Ribonucleic acid T1 Derajat Tumor 1 T2 Derajat Tumor 2 T3 Derajat Tumor 3 T4 Derajat Tumor 4 Ta Derajat Tumor TCCA Transisional Cell Carcinoma TNM Tumor Nodul Metastase TRAp Telomer Repeat Amplification P TUR Trans Urethral Resection TUR-B Trans Urethral Resection Buli UICC Union for International Cancer Control WHO World Health Organization βHCG β Human Chorionic Gonadotropin

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Sampai saat ini, kanker kandung kemih masih merupakan penyebab

  signifikan morbiditas dan mortalitas. Diperkirakan bahwa 50-80 % dari pasien yang didiagnosis dengan kanker kandung kemih akan mengalami rekurensi dalam waktu 5 tahun dari pengobatan awal, dengan 10-30 % dari kasus akan terjadi invasi ke jaringan otot. Sekitar 380.000 kasus kanker kandung kemih terjadi di seluruh dunia tiap tahunnya. Di Negara-negara Eropa, kanker kandung kemih menempati urutan keempat kanker tersering pada pria. Di Amerika Serikat terdapat sekitar 56.000 kasus kanker kandung kemih baru yang didiagnosis setiap tahun, mengakibatkan sekitar 13.000 kematian. Merupakan kanker genitourinaria paling umum pada pria setelah kanker prostat (Kirkali, 2005).

  Diagnosis dini dari kanker kandung kemih sangat mempengaruhi prognosis pasien. Gold standart yang digunakan untuk mendeteksi kanker kandung kemih saat ini adalah pemeriksaan sistoskopi yang biasanya dikombinasikan dengan histopatologi. Namun sistoskopi merupakan pemeriksaan yang invasif dengan potensi morbiditas yang signifikan. Sedangkan sitologi urin selama ini telah digunakan sebagai tambahan untuk sistoskopi. Akurasinya tergantung pada penilaian ahli patologi anatomi yang bervariasi. Meskipun sitologi telah terbukti spesifitasnya dan dalam beberapa laporan dikatakan spesifisitasnya mendekati 95 %, namun memiliki sensitivitas rendah untuk low

  

grade tumor , dan dari data terakhir terbukti memiliki sensitivitas yang sama

  rendahnya untuk high grade tumor. Beberapa kekurangan metode sistoskopi dan sitologi tersebut menjadi pendorong dalam pencarian metode alternatif lain yang lebih efektif dalam mendiagnosis kanker kandung kemih (Babjuk, 2008; Sylvester, 2006).

  Dalam dekade terakhir telah ditemukan tumor marker kandung kemih dengan dasar pemeriksaan urin, diantaranya urinary bladder cancer antigen,

  

fibronectin, telomerase , dan nuclear matrix protein (misalnya, NMP22). NMP22 adalah komponen dari matriks nuklear yang menyediakan kerangka untuk beberapa proses intranuklear, termasuk sintesis DNA, transkripsi RNA, dan mitosis. Peningkatan NMP22 pada urin telah ditemukan pada pasien dengan kanker kandung kemih, bila dibandingkan dengan kontrol normal sehingga uji

  

NMP22 ini memiliki potensi tinggi sebagai metode diagnosis kanker kandung

  kemih yang lebih efisien, akurasi yang tinggi karena tidak bergantung dari interpretasi subjektif seorang ahli patologi, sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi pada jenis tumor yang low grade maupun yang high grade, dari pada sitologi (Shariat, 2007).

  B. Rumusan Masalah

  Apakah ada perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22

  

BladderChek dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker

  kandung kemih? C.

   Tujuan Penelitian 1.

  Mengetahui sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan NMP22

  BladderChek pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih 2.

  Mengetahui sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih

  D. Manfaat Penelitian 1.

  Manfaat teoritis Membuktikan perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan

  NMP22 BladderChek dan sitologi pada pasien yang dicurigai menderita

  kanker kandung kemih 2. Manfaat praktis

  Dapat memberikan suatu pilihan skrining awal pemeriksaan pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih yang efektif, efisien, dan tingkat objektifitasnya yang tinggi