PENGEMBANGAN APLIKASI KOMPUTER PENGOLAH DATA KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA UNTUK STUDI PEMODELAN PARAMETER FARMAKOKINETIK

  ISSN : 1693-9883 Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. III, No. 3, Desember 2006, 143 - 152

  PEN GEM BAN GAN APLIKASI KO M PUTER PEN GO LAH DATA KO N SEN TRASI O BAT DALAM PLASM A UN TUK STUDI PEM O DELAN PARAM ETER FARM AKO KIN ETIK

• _{* * *} Sukmadjaja. A. , Lucy S. , M uhammad Q.
• Labor ator ium Far makokinetika, Sekolah Far masi ITB

  

ABSTRACT

A computer application named Farmakomatic 1.0 had been developed to calcu-

late pharmacokinetic parameters from plasma drug concentration data following in-

travenous and oral administration with one and two compartment model using a

_{® ®}

program application M icrosoft V isual Basic 6.0 The application was evaluated

  .

  

using two plasma drug concentration data. Calculation results of the Farmakomatic

_{® ®} 1.0 and manual calculation using M icrosoft Excel 2003 were not different.

   Computer application, Pharmacokinetic, Compartment model,

  Key w ords : Pharmacokinetic parameter.

  PEN D A HULUA N

  tubuh ( in vivo ) dimulai dari absorpsi, Beberapa dekade terakhir pene- distribusi, metabolisme, dan ekskresi. litian d an p eng em bang an o bat- Obat yang masuk ke dalam tubuh o batan baru sem akin cep at d an akan mengikuti suatu model farma- gencar dilaksanakan oleh berbagai kokinetik yang khas. Model tersebut pihak. Untuk mengembangkan suatu dapat berupa model satu kompar- o bat yang aman d an memberikan temen atau multi kompartemen yang efek yang d iinginkan, p erlu d ila- sangat tergantung pada proses yang kukan penelitian optimalisasi obat. dialami zat aktif selama dalam tubuh Penelitian farmakokinetik suatu (Shargel, 2005). zat aktif merupakan penelitian iden- Ada beberapa faktor yang mem- tifikasi dan penetapan konsentrasi pengaruhi sifat farmakokinetik dan o bat d alam tubuh sebagai fungsi farmakodinamik suatu obat dalam w aktu sehingga d apat menggam- tubuh yaitu keturunan, jenis kelamin, barkan model parametrik yang khas. umur, lingkungan, ko nd isi meno - Farmako kinetik ad alah ilmu yang pause, suhu, aliran darah, keadaan mempelajari kinetik zat aktif dalam gizi, keadaan patologi, efek non spe-

  Corresponding author : E-mail : Sukmada@fa.itb.ac.id. sifik, dan kehamilan (Devissaguet, 1994).

  Penetapan kompartemen farma- kokinetik dari obat pada setiap tahap perlu ditetapkan secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan pa- rameter farmakokinetik. Parameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan matematika dari data kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang diperoleh setelah pemberian obat melalui berbagai rute pemberian, baik secara intravaskular atau ekstravaskular. Parameter far- makokinetik dapat digunakan seba- gai klasifikasi farmakokinetik dari obat-obatan yang digunakan dimana akhirnya akan berguna dalam peng- gunaannya dalam terapi pengobatan.

  Profil dan model farmakokinetik yang didapat dari penelitian umum- nya d ilakukan d engan pemberian obat secara intravena. Tubuh manu- sia d ap at d iw akili sebag ai suatu jaringan yang tersusun secara sistem seri d ari ko m p artem en-ko m p ar- temen y ang berhubung an secara reversibel antara o rgan yang satu dengan yang lainnya. Model kom- partemen adalah pendekatan penye- derhanaan dari seluruh jaringan di dalam tubuh ke dalam satu atau dua kompartemen yang menggambarkan p erg erakan o bat d i d alam tubuh (Shargel, 2005).

  Pemodelan farmakokinetik ber- guna untuk : (1) mempred iksikan ko nsetrasi o bat d i d alam p lasma, jaringan, dan urin, (2) mengkalkulasi- kan dosis optimum obat bagi setiap p asien, (3) meng estimasikan ke- mungkinan terakumulasinya o bat dan atau produk-produk metabolis- menya, (4) mengkorelasikan konsen- trasi obat dengan efek toksisistas dan efek farmakologinya, (5) mengeva- luasi perbed aan ko nsentrasi yang terkandung dalam plasma antara for- mula yang satu dengan yang lainnya, (6) menjelaskan bagaimana pengaruh p erubahan fisio ligi d an efek d ari penyakit terhadap absorpsi, distri- busi dan eleminisai dari suatu obat, (7) menjelaskan interaksi obat yang mungkin terjadi (Shargel, 2005).

  Gambar 1. Model satu kompartemen

  Persamaan yang terkait dengan model satu kompartemen adalah : C _p = C ^o _p e ^-ke.t (untuk rute

  Intravena) C _p = B e ^-ka.t - A e ^{- α .t} (untuk rute oral) dimana C _p menyatakan konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t, C ^o _p menyatakan konsentrasi obat dalam plasma pada t = 0, k _e menyatakan konstanta kecepatan eliminasi dari kompartemen pusat, ka menyatakan ko nstanta kecep atan abso rp si, α menyatakan ko nstanta kecep atan pada fasa eliminasi, A menyatakan nilai perpo to ngan garis regresi d i sumbu y dari residual fasa eliminasi, B meny atakan nilai p erp o to ng an garis regresi di sumbu y dari fasa absorpsi.

  Kompartemen Sentral k _e Intravena

  Oral ka k ₁₂ Intravena Kompartemen Kompartemen Sentral Tepi Oral (ka) k ₂₁ k ₁₀ Gambar 2. Model dua kompartemen

  Keterangan : k = tetapan kecepatan transfer obat dari ₁₂ kompartemen 1 ke kompartemen 2 k = tetapan kecepatan transfer obat dari ₂₁ kompartemen 2 ke kompartemen 1 k = tetapan kecepatan eliminasi ₁₀ ka = tetapan kecepatan absorpsi

  Persamaan farmakokinetik dua d imana k ad alah ko nstanta laju ₁₂ ko mp artemen setelah p emberian perpindahan zat dari kompartemen intravena adalah : satu ke kompartemen dua, k adalah _{- α .t β - .t 21} C = Ae + Be ko nstanta laju p erp ind ahan d ari _p kompartemen dua ke kompartemen dimana C adalah konsentrasi obat _p satu, k adalah konstanta laju per- _e dalam plasma pada waktu t, A adalah pindahan zat dari kompartemen satu perpanjangan y-axis pad a ekstra- ke luar tubuh (eliminasi). polasi fase distribusi, B adalah per-

  Persamaan farmakokinetik dua panjangan y-axis ekstrapo lasi fase kompartemen setelah pemberian oral eliminasi, α adalah tetapan laju reaksi adalah : untuk fase distribusi, dan β adalah _{α β .t - .t -ka.t -}

  C = Ae + Be - Ce _p tetap an laju reaksi untuk fase eliminasi (Avis, 1992). dimana C adalah konsentrasi obat _{o p}

  Konsentrasi pada saat t = 0 (C ) dalam plasma pada waktu t, A adalah _p didapat dari penjumlahan A dan B. perpanjangan y-axis pad a ekstra- _o p o lasi resid ual fase d istribusi, B C = A + B _{p 2} adalah perpanjangan y-axis ekstra- polasi fase eliminasi, C adalah per-

  − AB (β α) = k ₁₂

  panjangan y-axis pada ekstrapolasi

  C (Aβ B α) ^p +

  resid ual fase abso rp si, α ad alah tetap an laju reaksi untuk fase

• Aβ Bα = β ad alah tetap an laju k d istribusi,
_{21 P} C

  reaksi untuk fase eliminasi, ka adalah _P konstanta kecepatan absorpsi.

  C

  Waktu paruh distribusi dan eli-

  = k _e

• minasi dapat dihitung dengan per-

  A/α B/β samaan t _{1/ 2 α} = ln2/ α dan t _{1/ 2 β}

  = ln2/ β, dimana t _{1/ 2 α} adalah waktu paruh fasa distribusi, dan t _{1/ 2 β} waktu paruh fasa eliminasi. Sedangkan nilai AUC ( area

  : ASUS ^™ , keyboard & mouse Ben-Q. b) Perangkat Lunak : Sistem operasi

  : Seaget ^™

  40 GB, monitor : LG ^™ Stud io w o rk 500G,

  D V D -Rom

  :

   LG ^™

  ,

  CD RW -Rom

  M icrosoft ^® W indows X P ^®

  : 256 MB DDR SDRAM,

  , ap likasi pemrograman M icrosoft ^®

   V isual Basic

  6.0 ^®

  ,

  M icrosoft ^® Excel 2003 ^®

  , aplikasi pengolahan gambar M icrosoft ^® Paint .

  c) Data Uji Validasi : Uji validasi pro- gram ko mp uter d ilakukan meng- gunakan d ua set d ata ko nsentrasi obat dalam plasma setelah pemberian obat secara intravena dan oral. Tiap set data terdiri dari data konsentrasi o bat melalui rute intravena untuk pemo delan satu dan dua ko mpar- temen serta d ata ko nsentrasi o bat melalui rute oral untuk pemodelan satu dan dua kompartemen.

  hard disk

  memory

  under curve

  Pro gram Farmako matic diran- cang untuk mengolah data konsen- trasi obat yang diperoleh dari sampel d arah menjad i p arameter farma- kokinetik secara otomatis pada rute pemberian intravena dan oral dengan pemo delan satu dan dua ko mpar- temen terbuka. Pembuatan program ap likasi ko mp uter ini d ilakukan dengan menggunakan bahasa pem- ro g ram an

  ) dapat dihitung dengan persamaan AUC = A/ α + B/ β untuk rute intravena pemodelan dua kom- partemen dan AUC = A/

  α + B/ β – C/ ka untuk rute oral pemodelan dua ko m p artem en. V o lum d istribusi dapat dihitung dengan persamaan V _d = Dosis/ C _p .

  Selama ini perhitungan-perhi- tungan tersebut masih banyak dila- kukan secara m anual sehing g a dimungkinkan terjadinya “

  human er- ror ” . Oleh sebab itu dirasakan perlu

  ad anya p ro ses o to matisasi d alam penetapan parameter farmakokinetik d eng an bantuan suatu p ro g ram aplikasi komputer.

  Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuat suatu program apli- kasi komputer yang dapat melakukan perhitungan secara cepat dan akurat terhadap data farmakokinetik (sete- lah pemberian secara intravena atau oral) yang diperlukan dari data hasil percobaan atau penelitian yang diberi nama

  Farmakomatic 1.0 .

  Basic

  Sep erang kat ko m p uter p erso nal dengan spesifikasi M ikro processor : AMD ^™ Athlon XP 1700+ ,

  d eng an bantuan aplikasi pemrograman

  M icrosoft ^® V i- sual Basic 6.0 ^®

  yang dijalankan dalam sistem operasi berbasis

  W indows ^® .

  M ETO D O LO G I A l at :

  a) Perang kat Keras

   :

  A plikasi ko mputer yang akan dibuat digunakan untuk mengolah data konsentrasi obat dalam plasma terhadap waktu untuk mendapatkan nilai p aram eter farm ako kinetik setelah p em berian o bat secara intravena dan oral. Data input berupa konsentrasi obat dalam darah diolah dengan pendekatan model satu atau d ua ko mp artemen terbuka. Para- meter yang akan dihasilkan adalah

  (1) parameter regresi seperti gradien kemiringan garis, fakto r ko relasi, dan persamaan garis regresi; (2) kri- teria perbandingan model yaitu AIC (A kaike Information Criterion) dan SC (Shwartz Criterion); (3) Parameter famako kinetik sep erti C _max , A UC

  (Area Under Curve), t _max, t _{1/ 2} (waktu paruh), Vd (vo lume distribusi), k _e (konstanta kecepatan eliminasi), ka (konstanta kecepatan absorpsi), k ₁₂ dan k ₂₁ (konstanta kecepatan perpin- dahan antar kompartemen).

  Output yang dihasilkan disajikan dalam bentuk angka dalam tabel atau dalam bentuk grafik yang dapat di cetak dalam bentuk

  hardcopy

  (dalam med ia kertas) atau d alam bentuk

  softcopy

  (

  file

  berisi data hasil pengo- lahan). Pro ses pengembangan pe- rangkat lunak ini secara skematis disajikan pada diagram alir berikut :

  Identifikasi masalah Perancangan spesifikasi perangkat lunak

  Perancangan umum perangkat lunak Pemodelan perangkat lunak

  Pemrograman Tidak sesuai yang diharapkan Uji Coba versi β (beta) Sesuai Kebutuhan

  Selesai

Gambar 3. Diagram alir proses pengembangan Farmakomatic 1.0

  HA SIL D A N PEM BA HA SA N

  Secara

  M icrosoft ^® W indows X p ^® .

  dan

   W in- dows 98 ^®

  Farmakomatic 1.0 diuji dengan cara melakukan instalasi pro gram pada sistem operasi M icrosoft ^®

  Pembulatan yang dilakukan oleh Farmakomatic 1.0 adalah pembulatan pada tampilan hasil akhir dari per- hitungan, sed angkan pad a pro ses perhitungan tidak dilakukan proses pembulatan angka sehingga akurasi perhitungan data dapat terjamin.

  aplikasi Farma- komatic 1.0 akan menampilkan hasil perhitungan berdasarkan hasil per- hitungan regresi yang terbaik dengan patokan nilai korelasi (r ² ) dari titik yang diregresi nilainya yang paling mendekati 1 (satu).

  default

  mandu operator dalam menjalankan aplikasi, (9) hasil dari perhitungan ap likasi ini d ap at d icetak d alam bentuk hardcopy untuk keperluan pelapo ran, (10) dapat menyimpan hasil pengolahan data dalam bentuk ekstensi tersendiri yang hanya dapat dibuka oleh aplikasi Farmakomatic.

  Farmakomatic 1.0 adalah suatu aplikasi komputer yang dirancang memiliki spesifikasi mengolah data konsentrasi obat dalam plasma se- telah pemberian intravena atau oral menjadi parameter farmakokinetik dengan pendekatan pemodelan satu dan dua kompartemen terbuka untuk dosis tunggal. Pembuatan aplikasi ini dibantu dengan menggunakan apli- kasi pemrograman

  manual book Farmakomatic yang dapat me-

  d ap at d ihasilkan kurang dari 2 detik setelah input data d imasukkan), (2) menghilangkan kesalahan perhitungan yang diakibat- kan oleh pembulatan yang dilakukan selama p ro ses p erhitung an y ang d iakibatkan keterbatasan alat, (3) menghilangkan kesalahan perhi- tungan yang diakibatkan kesalahan dalam melalui tahapan-tahapan da- lam melakukan suatu pend ekatan pemodelan, (4) tampilan yang telah didesain agar mudah digunakan dan dimengerti oleh operator, (5) dengan adanya jendela yang menampilkan grafik profil konsentrasi obat dalam plasma (baik grafik aritmatik mau- pun logaritmik) maka pengguna akan terbantu d alam menganalisa d ata dalam memilih model kompartemen yang terbaik (7) dengan adanya pa- rameter perbandingan model (A IC dan SC) maka pengguna akan ter- bantu d alam menentukan mo d el ko mp artemen mana yang terbaik menurut statistik (8) tersed ianya menu bantuan yang berisi

  output

  Aplikasi Farmakomatic memiliki beberapa keunggulan dibandingkan d engan p erhitungan yang meng- gunakan cara manual, antara lain : (1) W aktu pemro sesan yang lebih sing kat (

  Dengan adanya aplikasi Farma- ko matic 1.0 ini maka perhitungan p aram eter farm ako kinetik y ang biasany a d ilakukan d eng an cara manual dapat ditangani oleh aplikasi ini.

  yang dapat mempermudah dalam pembuatan visual dari farma- komatic.

  M icrosoft ^® V isual Basic 6.0 ^®

  Kemudian aplikasi Farmakomatic 1.0 d i uji stabilitas d engan cara men- jalankan aplikasi Farmakomatic pada

  W indows 98 ^®

  dan

  W indows X p ^®

  sesuai dengan buku cara penggunaan apli- kasi yang telah dibuat. Uji kestabilan d ilakukan juga d engan cara men- jalankan aplikasi yang tidak mengi- kuti panduan buku cara penggunaan ap likasi y ang d ibuat. Pad a saat dilakukan uji coba stabilitas aplikasi tidak ditemukan adanya permasa- lahan, tetapi hal ini belum menjamin aplikasi Farmakomatic 1.0 ini bebas dari bugs (cacat). Kemungkinan bugs akan muncul ketika pengguna tidak menjalankan sesuai buku panduan penggunaan aplikasi.

  Setelah melew ati proses uji sta- bilitas, kemudian dilakukan uji vali- dasi dengan cara membandingkan hasil p erhitung an d ari ap likasi

  Farm ako m atic 1.0 d eng an hasil perhitungan manual dengan bantuan pro gram aplikasi

  M iscrosoft ^® Excel 2003 ^®

  terhad ap d ua set d ata yang masing-masing set data terdiri dari : satu d ata untuk mo d el satu ko m- partemen pemberian intravena, satu data untuk model dua kompartemen pemberian intravena, satu data untuk model satu kompartemen pemberian pemberian oral, dan satu data untuk model dua kompartemen pemberian p emberian o ral. Dari uji v alid asi d apat d iketahui bahw a hasil per- hitungan dari aplikasi Farmakomatic 1.0 dengan hasil perhitungan manual d engan bantuan pro gram aplikasi

  M iscrosoft ^® Excel 2003 ^®

  adalah sama Sp esifikasi ap likasi ko mp uter hasil p emro graman d ap at d ilihat pada tabel berikut:

  

Tabel 1. Spesifikasi Aplikasi Komputer

No. Spesifikasi Kemampuan Aplikasi

1. Metode Farmakokinetik

a. Parameter RegresiMencari nilai tetapan pada fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat.

  Menghitung koefisisen korelasi dari tiap tetapan yang dihasilkan. Membuat suatu persamaan garis dari regresi yang dilakukan. Tetapan pada fase-fase ini digunakan pada perhitugan parameter farmakokinetik dari model kompartemen yang diterapkan.

  b. Kriteria Perbandingan ModelMenghitung nilai dari AIC (Akaike Information Criterion) dan SC (Shwartz Criterion) dari suatu pemodelan yang digunakan. Nilai AIC dan SC dapat di- gunakan sebagai alat bantu penentuan model kompartemen yang diterapkan.

  c. Parameter FarmakokinetikParameter farma- kokinetik diperoleh dari perhitungan dengan menggunakan pemodelan farmakokinetik satu kompartemen terbuka atau dua kompar- temen terbuka.

  No. Spesifikasi Kemampuan Aplikasi

  d. Persamaan Konsentrasi Obat dalam Plasma Dari parameter yang diperoleh dapat dibuat suatu persamaan konsentrasi obat dalam

plasma.

2. Manajemen Data

  

a. Aplikasi 32-bit

  b. Data entry berupa spreadsheet

  c. Windows data editing feature seperti : Cut, Copy, Paste, Delete d. Penyimpanan data dalam bentuk independent

file (*.fmk).

3. Output Report

  a. Jendela Grafik Aritmatik dan Logaritmik

  b. Jendela hasil pengolahan data yang terdiri dari parameter regresi, kriteria perbandingan model, parameter farmakokinetik, persamaan konsentrasi obat dalam plasma c. Tabel perbandingan antara C hasil observasi dengan C Hasil perhitungan (residual) d. Hasil olahan dapat dicetak (print)

  Tiga halaman utama dari aplikasi komputer hasil pengembangan yaitu halaman utama, halaman input data, dan halaman output data. Halaman tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :

  

Gambar 4. Halaman utama Farmakomatic 1.0

  

Gambar 5. halaman input data konsentrasi obat dalam plasma

Gambar 6. Tampilan halaman hasil perhitungan Farmakomatic 1.0

  KESIM PULA N

  Liebermann, H. A. and Lachman, L., 1990, The Pharmaceutical D osage _nd Form Tablets. Pro g ram ap likasi Ko m p uter 2 ed , M arcel Farmakomatic 1.0 mampu mengolah Decker Inc, New York, 149-150. data konsentrasi obat dalam plasma Liebermann, H.A. and Lachman, L.,

  The Theory and Practice of

  d engan rute pemberian intravena 1986, _th atau oral dosis tunggal menjadi pa- Industrial Pharmacy , 3 ed, Marcel ram eter farm ako kinetik d eng an Decker Inc, New York, 171-196, pemodelan satu atau dua kompar- 430-456, 697-703.

  A HFS Drug Infor-

  temen terbuka. Berdasarkan hasil uji McEvoy, G., 2002,

  mation

  stabilitas disimpulkan bahwa Farma- ; A m erican So ciety o f ko matic 1.0 d apat bekerja d engan H ealth Sy stem Pharm acists, _®

  M icrosoft baik dalam sistem operasi Bethesda, 1709 – 1716. _{® ®}

W indows 98 dan M icrosoft W indows Nugrahani, I., 2005, Pengembangan

_®

  

X P . Tablet Lepas Terkendali Propanolol

Hidroklorida M enggunakan M atriks D A FTA R PUSTA KA

  Carnauba W ax , Tesis Magister

  Program Studi Ilmu Kefarmasian A bd o u, H . M ., 1989, D issolution FMIPA-UI, Jakarta, 89-102.

  Bioavailibility and Bioequivalence

  , Shargel, L. and Yu, A . B. C., 1988,

  Biofarmaseutika dan Farmakokine-

  Mack Publ. Co., Easton, 37, 50, 218. tika Terapan , terjemahan Fasich &

  Aiache. J. M., J. Ph. Devissaguet.,and S. Sjamsiah, Universitas Airlang- A . M. Guyo t-Hermann, 1982, ga Press, Surabaya, 255, 445-479.

  Farmasetika dan Biofarmasi 2

  , ed 2, United States Pharmacopeia Conven- terjemahan Widji Soeratri, Uni- tion, 2003, The National Formu- _th versitas A irlangga Press, Sura- lary 26 ed, United States Phar- baya, 332-356. macopeial Convention Inc, Rock- Chiou, L. W. and S. Riegelman, 1971, ville, 1577-1582.

  Hand-

  Pharmaceutical A pplicatio n o f Wade. A. and Paul. J. W., 1994,

  J. book of Pharmaceutical Excipients

  So lid D isp ersio n Sy stem , , _nd Pharm. Sci , 1281-1302. 2 ed, The Pharmaceutical Press,

  Farma- Ditjen POM, Depkes RI, 1995, London, 145-148. kope Indonesia , ed. IV, Depkes RI, H ttp :/ / w w w .bo o mer.o rg / c/ p 1/

  Jakarta, 709. Ch04/ Ch0411.html