ARAH DAN PERKEMBANGAN LIPOSOME DRUGS DELIVERY SYSTEMS
ISSN : 1693-9883
REVIEW ARTIKEL
Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, A gustus 2004, 59 - 68 ARAH DAN PERKEM BAN GAN LIPOSOM E DRUGS DELIVERY SYSTEM S
M ahdi Jufr i
Departemen Farmasi, FMIPA Universitas Indonesia, Depok
ABSTRACT
Since the dicovery of liposome or lipid vesicles derived from self limiting en-
closed lipid bilayer upon hydration, liposome drug delivery systems have played a
significant role in formulation of potent drugs to improve therapeutics. Currenlty
most of these liposome formulation are designed to reduced toxicity and to some
extent increase accumulation at the target site(s) in a the number of clinical appli-
cation. The current pharmaceutical preparations of liposome based therapeutics stem
from our understanding of lipid drug interactions and the liposome disposition mecha-
nism including the inhibition of rapid clearance of liposome by controlling size ,
charge and surface hydration.Key word : liposome, drug delivery systems, active target.
PEN D A HULUA N
baik dari sumber alam maupun sin- tesis kimia). Pada tahun 1960an dan Sejak p enem uan p ad a tahun
1970an, berbagai metoda pembuatan 1950an bahwa hidrasi lapisan lemak liposom dikembangkan untuk mem- kering membentuk gelembung sphe- pelajari proses biologis membran dan ris tertutup atau liposom yang me- ikatan membran protein. Pada tahun nyerupai miniatur seluler o rganel
1970an telah diusulkan sebagai pem- d engan lemak lapis gand a. Peng- baw a obat untuk modifikasi indeks gunaan po tensial lipo so m sebagai terapeutik obat dengan mengurangi biodegradable atau pembaw a obat- toksisitas atau meningkatkan efikasi obat biokompatibel untuk mening- (atau keduanya) obat induk. katkan potensi dan mengurangi tok-
Banyak kemajuan penelitian lipo- sisitas terap eutik mulai d ikenal. so m pad a akhir 1980an d an aw al
Namun, pemakaian liposom untuk 1990an, termasuk pemahaman secara
drug delivery system baru dapat di-
terinci polimorfisme lemak. Mekanis- realisir hingga 30 tahun kemudian me fisiologis disposisi liposom in vivo (Bangham AD 1993) dan lemak-obat dan interaksi protein
Liposom atau gelembung lemak lemak. adalah partikel koloid dapat dibuat Hasilnya adalah rancangan lipo- dengan (turunan molekul, fosfolipid som dengan stabilitas yang lebih baik
Corresponding author : E-mail : mahdi60far yahoo.com
REVIEW ARTIKEL
secara in vitro dan in vivo, dengan m em p erbaiki bio d istribusi d an waktu tinggal optimal liposom dalam sirkulasi sistem atau darah. Tujuan penggunaan liposom sebagai pem- bawa obat dalam pemakaian farmasi baru direalisasikan pada pertengahan tahun 1990an. Obat-obat yang seka- rang beredar di A S diformulasikan sebagai liposome drug delivery systems terutama antijamur dan terapi anti kanker, banyak pro duk, termasuk yang digunakan sebagai analgesik, terapi gen dan vaksin sedang dikem- bangkan (Lasic DD, 1998 ).
SIFA T-SIFA T DA SA R LIPOSOM
Liposom atau gelembung lemak merupakan partikel koloid yang ter- diri dari molekul-molekul fosfolipid sebagai konstituen utama dalam pem- bentukan lemak lapis ganda tertutup atau obat-lemak kompleks lembaran cakram. Walaupun kandungan lemak dapat bervariasi, banyak formulasi yang digunakan produk sintesis fos- fo lipid alami, terutama fo sfo tid il- kolin. Pada tabel 1 tertera berbagai fosfolipid dan derivatnya dan tujuan pemakaiannya.
M UA TA N PERM UKA A N
Berd asarkan p ad a ko mp o sisi kelompok bagian kepala lemak dan pH, liposom akan mempunyai mu- atan negatif, netral atau positif pada permukaannya.
Sifat alami dan densitas muatan lipo so m mempengaruhi stabilitas, kinetika dan luasnya bio distribusi juga interaksi dengan ambilan lipo- som oleh sel target.
Lip o so m d eng an p ermukaan muatan netral mempunyai kecen- drungan lebih rendah menjadi lebih jelas oleh sel-sel
retikuloendotelial sys- tem (RES) setelah pemberian sistemik
d an memiliki kecend rungan yang tertinggi menjadi agregat. Liposom yang bermuatan negatif mengan- dung fosofotidil serin (PS) atau fos- fotidil gliserol (PG) diamati merupa- kan end o sit pad a kecepatan yang berlebih dan untuk lebih luas diban- d ing m uatan netral. (A len TM Hansen et all, 1991 ).
Perm ukaan y ang berm uatan negatif dikenal pada reseptor yang ditemukan pada berbagai sel, terma- suk makrofag. Dengan memasukkan beberapa glikolipid, seperti ganglio- sida GM1 atau fosofotidilnositol (PI), menghambat asupan oleh makrofag dan sel-sel RES sehingga menyebab- kan waktu sirkulasi yang lebih pan- jang. Sejumlah kecil lemak bermuatan negatif menstabilkan liposom netral terhadap mekanisme asupan yang tergantung agregasi. ( Lasic DD 1998)
Liposom bermuatan positif, lipo- som kationik, sering digunakan se- bagai reagen kondensasi DNA untuk p enghantaran DN A d alam terap i gen, memiliki kecendrungan yang tinggi untuk berinteraksi d engan protein serum, interaksi ini menye- babkan peningkatan asupan oleh RES dan klirens oleh paru-paru, hati atau limpa.
REVIEW ARTIKEL
- CH 2 -CH 2 -NH-PEG Effect on Liposome Membrane Increase rigidity; decrease fluidity Increase thickness of bilayer Decrease order of membrane packing Some surface hydration Minimum degree of surface hydration Some surface hydration Some surface hydration Enhanced surface hydration
and steric effect
Functional Attribute on Lipid Bilayer Elevate T c Elevate T c Lower T c (compared to phospholipid with two identical fatty acyl tails) Neutral charge Neutral charge Negative charge Negative charge Negative chargePermukaan membran lipo so m dapat dimo difikasi untuk mengu- rangi agregasi dan mencegah penge- nalan oleh RES dengan cara meng- gunakan polimer hidrofilik. Strategi ini sering dirujuk padapermukaan hidrasi atau modifikasi sterik.
Tabel 1. Penggunaan umum fosfolipid dan pembagian kelompok kepala dan
acyllemak (ekor).Domain Tail group-Fatty acyl chains: R 1 and R 2 (C14-18 in length) Increase degree of saturation
Increase chain length of R 1 and R 2 Varying degree of saturation and chain length on R 1 and R 2 Head group: R 3 Choline: -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) 3 + Ethanolamine: -CH 2 -CH 2 -NH 3 + Serine: -CH 2 -CH(COO - )-NH 3 + Glycerol: -CH 2 -C(OH)CH 2 OH PEG (ethanolamine):
PERM UKAAN HIDRASI ATAU EFEK STERIK
REVIEW ARTIKEL
Mo d ifikasi p ermukaan sering dilakukan dengan menggabungkan gangliosida seperti GM 1 atau lipida y ang secara kimia berko ny ug asi d engan po limer higro sko pik atau hidrofilik biasanya Poli Etilen Glikol (PEG). Teknologi ini sama dengan protein PEGylation. Dengan meng- gantikan konyugasi PEG terhadap protein terapeutik seperti adenosin deaminase (A lderase untuk pengo- batan kombinasi sindroma menurun- nya kekebalan tubuh yang parah) untuk mengurangi pengenalan keke- balan d an klirens y ang cep at. (Beauchamp C 1984 )
PEG dikonyugasi dengan ujung gugus amin fosfotidilolinetanolainin. Penam bahan ini m eng had irkan polimer hidrofilik pada permukaan liposom sehingga memberikan tam- bahan lapisan hidrasi permukaan. Liposom yang dihasilkan tidak di- kenali oleh makrofag dan RES seba- gai partikel asing.
FLUIDITAS LEM AK LAPIS G A N D A
Lemak lapis ganda dan membran lip o so m menunjukkan o rd e yang baik atau fase gel di baw ah tempe- ratur transisi fase lemak (Tc) d an kelainan atau fase aliran atas Tc. Transisi fase lem ak d iukur d an diekspresikan sebagai Tc, temperatur pada mana proporsi yang seimbang adanya dua fase. Pada temperatur yang berhubungan dengan Tc, kebo- co ran lip o so m y ang m aksim um diamati. Sifat fase membran liposom menentukan permeabilitas, agregasi, ikatan protein dan untuk mengurangi derajat, fusi liposom. Karena berbagai Tc tergantung pada panjang dan asal (jenuh atau tidak jenuh) rantai asam lemak (tabel 1), fluiditas lemak lapis ganda dapat dikendalikan oleh se- leksi dan kombinasi lemak. Misalnya penggabungan kolesterol pada kon- sentrasi yang rendah kedalam lapisan ganda menyebabkan meningkatnya permeabilitas trans membran, dimana penggabungan jumlah yang banyak (> 30 mol%) kolesterol dapat meng- hilangkan fase transisi dan menu- runkan permeabilitas membran pada temperatur > Tc. (Corvera E et all 1992)
Berbagai fase transisi lemak la- p is gand a telah d irancang untuk m eng ind uksi fusi lip o so m d an pelepasan obat.
Obat-o bat yang d ienkapsulasi dapat dilepaskan kedalam jaringan y ang d ituju d eng an memo d ulasi temperatur jaringan lokal atau sinar laser. Tapi, o bat-o bat yang terikat d eng an m em bran lem ak d ap at mengubah temperatur jaringan lokal dengan pemanasan dari luar meng- gunakan berbagai sumber energi, se- perti infra merah, gelombang mikro atau sinar laser. Tapi, obat-obat yang terikat dengan membran lemak da- pat mengubah temperatur transisi atau mencabut sifat fase transisi. Ikatan protein serum juga mempe- ngaruhi sifat fase transisi dan mele- paskan air dalam kandungan lipo- som. ( Sulivan SM et all 1986 ).
REVIEW ARTIKEL
UKURA N LIPOSOM
Penelitian p end ahuluan telah menunjukkan bahwa ukuran liposom mempengaruhi distribusi gelembung dan klirens setelah pemberian sis- temik. Kecepatan asupan lipo so m oleh RES meningkat seiring dengan ukuran vesicles. Dimana asupan RES secara in v iv o d ap at d ijenuhkan d engan lipo so m d o sis tinggi atau d engan pred o sing d engan jumlah besar yang d ap at mengend alikan liposom, strategi ini tidak dapat di- praktekkan untuk penggunaan pada manusia karena efek samping yang berhubung an d eng an g ang g uan fungsi fisiologis RES.( Senior J et all 1985)
A rah p erkem bang an um um untuk liposom komposisi yang sama ialah bahw a p eningkatan ukuran sehingga menyebabkan perubahan dalam kecepatan asupan RES. Penye- lidikan yang banyak dilakukan ter- akhir menggunakan gelembung uni- lamelar yang berukuran 50-100 nm, untuk penggunaan
drug delivery sys- tem . Misalnya produk liposom anti-
jamur AmBisome diformulasi dengan spesifikasi ukuran 45-80 nm untuk mengurangi asupan RES. Ikatan pro- tein serum merupakan faktor penting yang mempengaruhi ukuran liposom dan meningkatkan kecepatan klirens in vivo. Komplemen yang diaktifkan oleh liposom dan opsonisasi tergan- tung pada ukuran liposom. Bahkan dengan inklusi PEG dalam komposisi lipo so m untuk mengurangi ikatan p ro tein serum terhad ap lip o so m, limit ukuran teratas d an sirkulasi yang panjang PEG-PE liposom ada- lah 150-200 nm. Karena hambatan keadaan biologi, pengembangan sir- kulasi liposom yang panjang beru- kuran besar (> 500 nm) menggunakan meto da stabilitas sterik tidak ber- hasil. Oleh sebabitu, pertimbangan ukuran liposom dan pengendaliannya d alam p abrik p ad a tahap d ini. Pengembangan obat ini memberikan maksud untuk efisiensi lip o so me
drug delivery systems.
DISPOSISI LIPOSOM IN VIVO: M ELIHAT M ANFAAT PENELITI- AN PREKLINIS DAN KLINIS
Mekanisme yang pasti mengenai biodistribusi dan disposisi in vivo bervariasi tergantung pada kompo- sisi lem ak, ukuran, m uatan d an d erajat permukaan/ hid rasi sterik. Sebagai tambahan, cara pemberian mungkin akan mempengaruhi dispo- sisi liposom in vivo. Segera setelah pemberian intravena, liposom biasa- nya terbungkus dengan protein se- rum d an d iambil sel-sel RES d an akhirnya dieliminiasi.( Liu D et all 1995 dan Chon A et all 1992 )
Protein plasma akan berinteraksi dengan liposom termasuk albumin, lipoprotein (misalnya HDL dan LDL d an sel lain y ang berhubung an d engan pro tein. Beberapa pro tein m isalny a H DL akan m eng ubah fosfolipid dalam liposom lemak lapis ganda, oleh sebab itu akan mende-
REVIEW ARTIKEL
stabilisasi liposom. Proses ini secara potensial menyebabkan kebocoran yang prematur atau disosiasi obat- obat dari liposom. Sebagai tambahan, dalam kasus asam atau liposom yang sensitif terhadap pH, ikatan protein akan merusak liposom yang sensitif terhadap pH. Interaksi lemak-pro- tein juga dapat menerangkan menu- runny a secara d rastis transfeksi aktivitas DNA-kationik lemak kom- pleks secara in vivo.
Pemberian liposom ukuran besar secara subkutan dan intramuskuler mungkin akan terjebak pada tempat injeksi dan akan memberikan sebagai depot obat. Dalam hal lain, liposom berukuran kecil (50-80 nm) yang di- berikan secara subkutan akan ter- tahan dalam saluran limpa dan akhir- nya mereditribusi obat-obat kedalam sirkulasi darah. Mekanisme pening- katan lokalisasi liposom disebabkan o leh p embatasan ukuran p artikel saluran limpa. Ketergantungan ter- hadap ukuran latex dan partikel kar- bo n yang pernah diteliti memper- kirakan batas atas ukuran saluran nodus limpa menjadi 20-39 nm. Oleh sebab itu, kompleks-lemak-obat > 40- 50 nm akan tertahan dalam limpa nodus seperti yang memasuki sistem limpatik.
LIPOSOM TARGET AKTIF
Sejak penemuan pemakaian li- po so m banyak ilmuw an mengem- bangkan liposom yang dapat menjadi target sel-sel khusus menggunakan ligan atau resep to r yang unik ke jaringan sasaran atau sel. Kebanyakan liposom yang aktif ke sasaran sistem penghantaran menggunakan ligan kopling kimia yang ada pada mem- bran liposom.
Dengan menggunakan strategi ini, berbag ai lig an atau resep to r sep erti antibo d i, fakto r p ertum - buhan, sitokin, hormon dan racun, dan diekspresikan pada permukaan liposom jadi obat-obat tersebut, pro- tein dan asam nukleat mungkin dapat diperkenalkan ke dalam sel-sel yang dituju .( Huang A et all 1983 )
Penelitian in vitro liposom yang tersalut dengan antibodi monoklonal dapat memberikan ikatan target spe- sifik terhadap sel. Namun, sejumlah masalah kunci harus diajukan sebe- lum liposom target aktif mengguna- kan interaksi ligan-resepto r dapat direalisasikan secara in vivo.
Sebag ai tam bahan terhad ap antibo d i, ligan lain seperti apo E (glikoprotein apoliprotein E) yang memiliki afinitas yang tinggi ter- had ap ligan untuk resep to r LDL, dapat digabungkan kedalam liposom yang kecil ke sasaran sel tumor yang d ap at meng eksp resikan d ensitas yang tinggi resepto r LDL. Karena resepto r asam fo lat banyak terek- spresi d alam sel kanker manusia, asam fo lat y ang menemp el p ad a liposom meningkatkan asupan dan internalisasi liposom oleh sel tumor. Dengan mengetahui bahwa sel tumor yang sedang tumbuh, sel tumor ini mengekspresikan reseptor transferin densitas tinggi (untuk asupan ion)
REVIEW ARTIKEL
menyebabkan perkembangan sejum- lah strategi untuk mengekspresikan transferin pada liposom dan mening- katkan p eng hantaran antrasiklin seperti adriamisin dan meto trexat menuju sel tumor secara in vitro.
Walaupun pendekatan ini dalam menempelkan antibodi, derivatnya dan ligan pada permukaan liposom akan memberikan selektivitas sasaran in vitro dan in vivo, biaya dan re- p ro d usibiltas d eriv at ini d alam kualitas dan kuantitas yang memadai untuk pemakaian farmasi merupakan tantangan.
Pro sp ek p eng g unaan d eriv at antibo d i m o no klo nal, ScFv , m e- nempel pada permukaan liposom ke sasaran jaringan dan sel yang lebih luas untuk p emakaian terp eutik mungkin dapat dipraktekkan. Secara teoritis asam amino mudah untuk dia- silasi oleh modifikasi pasca transla- sio nal p ad a inang bakteri d ap at disisipkan ke dalam sekuens DNA yang berhubungan dengan daerah yang hipervariabel molekul FV untuk menghasilkan rekombinan ScFV yang telah diasilasi. Selanjutnya scFVs yang telah diasilasi dapat segera digabung- kan ke dalam liposom dengan mudah dan dibutuhkan efisiensi untuk sedia- an farmasi skala besar dengan sukses untuk scFV d eng an sp esifitas ke sasaran antigen yang lebih luas, ter- masuk sejumlah tumor yang berhu- bung an d eng an antig en, fakto r p ertum buhan sel end o tel (m isal
VEGEF, endostatin dsb) dan resep- tor sel T (CD3, CD34, dsb) dapat di- rekayasa dengan cara skrining sistem
high troughput
, termasuk penampilan teknologi faga.( Ho RJ et all 1986) Penggabungan asilasi antibodi dan peptida telah dicirikan dengan baik dan dibuktikan menjadi proses yang efisien.
PEM A KA IA N LA IN Penghantaran vaksin
M ekanism e d im ana lip o so m meningkatkan respon imun antigen spesifik belum dipahami dengan jelas. Dari penelitian disposisi liposom in v iv o , jelas bahw a lip o so m y ang berukuran besar akan diambil secara efisien oleh makrofag RES di dalam darah dan jaringan, termasuk hati dan limpa, karena makrofag diang- gap menjadi predominan dan ber- tanggung jaw ab untuk proses yang berhubungan dengan liposom dan antigen enkapsulasi, formulasi lipo- som memberikan cara yang terbaik untuk meningkatkan penghantaran antigen dan presentasi baik humoral dan vaksin yang menstimulasi imun seluler.( Rao M, Alving CR 2000)
Pengaruh sifat fsikokimia lipo- som, seperti densitas muatan, flui- ditas membran dan densitas epitop, pada respon imun antigen telah di- teliti secara luas. Sebagai tambahan terhadap antigen, stimulator imun lain yang merupakan peptida mura- mil ampifilik atau lemak yang larut sep erti mo no fo sfo ril lip id A d an muramil tripeptidil fosfotidil etano- lamin juga dapat digabungkan ke
REVIEW ARTIKEL
TERAPI GEN
dalam liposom untuk meningkatkan efek adjuvannya.
Belum lama ini vaksin baru hepa- titis A berbasis lip o so m (Ep axal) dikembangkan oleh Lembaga Vaksin dan Serum Swiss dan telah diuji pada manusia. Vaksin ini mengand ung partikel virus hepatitis A yang d i inaktifkan d alam fo rm alin y ang ditempelkan pada gelembung fosfo- lipid bersama dengan virus influenza hematglutinin. Keuntungan seperti vaksin ini tidak saja menginduksi antibodi terhadap antigen hepatitis A tapi juga protein virus influenza yang berada di permukaan liposom.
Bila liposom yang mengandung protein atau antigen peptida yang terenkapsulasi d iabso rbsi d engan aluminium hidroksida, peningkatan respon antibodi diamati dengan be- berapa antigen, dimana dengan an- tigen lain adanya aluminium hidro- ksida juga tidak memberikan efek atau meny ebabkan p eng urang an respon antigen. Imunogenisitas pro- tein atau antigen peptida dapat di- tingkatkan dengan formulasi lipo- som yang mengandung lemak A dan tergantung pada antigen, dapat di- tingkatkan lebih jauh dengan absorpsi formulasi antigen liposomal dengan garam aluminium.
Pada penelitian imunisasi koles- tero l lipo so m dan imuno stimulasi pada kelinci aterosklerosis yang di- induksi dengan diet tinggi kolesterol ternyata plak atero sklero sis tid ak nampak pada ao rta intima kelinci yang diimunisasi dengan kolesterol liposom.
Walaupun sejumlah lipida katio- nik dan senyaw a polimer kationik lain yang digunakan sebagai bahan kondensasi DNA untuk meningkat- kan penghantaran plasmid DNA dan terapi gen, pengalaman usulan se- p erti itu bahw a tak satup un d ari bahan itu nampak bermakna d an secara konsisten memperbaiki eks- presi penghantaran DNA oleh lipida kationik dibanding dengan hasil yang bebas, injeksi plasmid DNA asli. Wa- laupun pemberian intravena kom- pleks lipida-DNA akan mengurangi degradasi kecepatan DNA secara in vivo, derajat komplemen ikatan pro- tein terhadap komponen kationik li- pida akan mengurangi efisiensi tran- sfeksi, dan dalam beberapa kasus, m eng hasilkan aktiv asi ko m - plemen.(Mahato RI et all 1997 ) )
PENGHA NTA RA N OBA T ORA L
Peng g unaan lip o so m d alam penghantaran obat oral telah lama diteliti dan dibahas belakangan ini. Tiga faktor destabilisasi utama se- perti pH, garam empedu dan enzim pankreas ada dalam saluran cerna. Beberapa metoda permukaan mem- bran polimerisasi kimia telah dikem- bangkan untuk menutupi lipo so m dan kandungannya dari lingkungan luar saluran cerna, namun, polime- risasi yang tidak lengkap dan toksi- sitas bahan residu dan derivatnya tetap m enjad i p erhatian. Secara alternatif, liposom dapat digunakan sebagai bahan pensolubilisasi atau bahan pensuspensi untuk obat-obat yang sangat lipofilik dan praktis tidak larut untuk d ihantarkan sebag ai mikroemulsi pada kapsul gel lunak untuk sed iaan o ral. Mikro emulsi d alam bentuk kap sul g el lunak d ig unakan untuk m ening katkan repro dusibilitas dan bio avaibilitas siklosporin A , yang biasanya difor- mulasikan dalam tablet. Formulasi o ral lip o so m-antig en d ap at p ula digunakan untuk merangsang respon kekebalan mukosal, meningkatkan p enghantaran antigen ke antigen yang ada dalam sel-sel yang secara aktif m eng am bil p artikel d alam saluran cerna. Manfaat tambahan menggunakan liposom untuk peng- gunaan seperti itu, termasuk bio - ko mpatibilitas, fleksibilitas d alam ranncangan, perlindungan antigen, sasaran antigen ke antigen yang ada d alam sel, d an menginefektifkan stimulasi respon imun dengan peng- hantaran secara o ral antigen yang larut.
Dalam penggunaan aerosol oral amphotericin B yaitu aerosol dalam lipo so m bermuatan netral menun- jukkan hasil kecep atan eliminasi yang paling lambat. Dengan demi- kian am p ho tericin B berm uatan netral memiliki manfaat yang lebih lama karena memiliki w aktu paruh yang lebih lama, sehingga membu- tuhkan frekuensi pemberian yang lebih sed ikit, menurunkan biay a terap i serta m em inim alkan efek samping.
REVIEW ARTIKEL A RA H M A SA DEPA N
Pengembangan baru dalam ran- cangan molekul untuk ekspresi ligan atau molekul reseptor pada permu- kaan lip o so m akan memp erbaiki interaksi lipo so m dengan sel. Per- baikan w aktu tinggal liposom (ka- rena menurunnya CL) akan mem- berikan kesempatan pada obat-obat yang berhubungan dengan liposom akhirnya mencapai sasaran tempat yang diinginkan.
Seperti tambahan ligan dengan afinitas yang lebih tinggi dan spesi- fitas yang kontinu untuk dikembang- kan, d an kemajuan d ibuat d alam rekayasa antibo di untuk mempro - duksi preparat liposom yang tepat sasaran, ko m p leks o bat-lip o so m dengan terapeutik yang diperpan- jang kini dapat terlaksana.
Belum lama ini, antibodi HER2 (terikat dengan erb2-produk onko- gen pada sel tumo r yang terpilih) yang ada pada liposom menunjukkan hasil yangmendukung dalam pene- litian klinis. Jika hasil ini d ap at d iko nfirmasikan d alam penelitian klinis p ad a manusia, kita seg era dapat memiliki sistem penghantaran lip o so m yang tep at sasaran yang secara potensial dapat dibuat untuk fo rmulasi o bat-o bat yang memilki potensi yang tinggi dengan perbaik- an yang bermakna pada keamanan dan efikasi. Pengembangan tambah- an senso r bio membran yang ber- fungsi secara efektif (misal sensitif terhad ap pH untuk penghantaran sitoplasmik, pengenalan membran ini untuk penghantaran DNA ke inti) secara in v iv o d alam lingkungan darah dan jaringan akan menambah secara bermakna dalam suksesnya penghantar o bat-o bat tidak hanya pada sel-sel tapi juga pada organel selektif di dalam sel-sel yang dituju, menggunakan
liposome drugs delivery systems.
A llen TM H ansen C M artin F Rademann C Yauyong A, 1991 , Lipo so mes co ntaining syntetic lipid d erivates o f po lyethylen glycol show prolonged circula- tion half lives in vivo , Biochem Biophys Acta 1066: 29-36. Bangham A D 1993, Lipo so me the
Babraham connection Chem Phys Lipids 64 :275-285. Beauchamp C Dadonna PE, Mena- p ace DP, 1984 Pro p erties o f
No vel PRG derivatives o f calf adenosine deaminase , Adv Exp Med Biol 165 : 447-52. Corvera E Mouritsen D Singer MA
Zuckerman MJ ,1992. The Perme- ability and the effect of acylchain lenght for phospholipid bilayers co ntaining cho lestero l, Theo ry and experiment, Biochim Biophys Acta 1107: 261-270. Chon A, semple SC, Cullis PR, 1992
A sso ciatio n o f Blo o d p ro tein with large unilamelar liposomes in vivo. Relation to circulation lifetimes. J Biol Chem 267; 18759- 18765.
Ho RJ Rouse BT, Huang L, 1986. Tar- get sensitive immunoliposomes: Preparatioi and characterization. Biochemistry 25 : 5500-5506 Huang A , Kennel SJ , Huang L , 1983. Iteractions of immunoliposomes with target cells. J Biol Chem 285: m 1403-14040. Lasic DD 1998, Novel Application of liposomes, Trend Biotechnol 16:
DAFTAR PUSTAKA
307-327. Liu D, Liu F, Song YK, 1995. Recog- nition and clearance of liposomes co ntaining pho sphatidylserine are mediated by serum opsonin.
Biochim Biophys 1235 : 140-146. Mahato RI , Rolland A, Tomlinson E,
1997, Cationic lipid based gene delivery systems : pharmaceuti- cal perspectives. Pharm Res 14: 853-859. Rao M Alving CR 2000. Delivery of lipids and liposmomal proteins to the cytoplasm and Golgi of anti- gen presenting cells A dv Drug Deliv Rev 41 : 171-188. Senior J , Crawley JC, Gregoriadis G.
1985 Tissue distribution of lipo- somes exhibiting long half lives in the circulation after intrave- no us injectio n in rat serum Biochem Biophys Acta 839: 1-8. Sullivan SM, Huang L, 1986, En- hanced delivery to target cells by heat sensitive immunoliposomes Proc Natl Acad Sci USA 86 : 6117- 6121.