FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA

  FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA Anggun Hari Kusumawati S.Farm.,M.Si.,Apt

SISTEM KLASIFIKASI BIOFARMASETIK (BCS)

  Dalam sistem pengembangan sediaan obat, dilakukan prediksi dan kemungkinan untuk memperkirakan korelasi obat secara in vitro dengan respons secara in vivo pada pasien. Asumsi model transpor obat sistem klasifikasi biofarmasetik (Biopharmaceutical Classification System/BCS) sebagai panduan regulatori ketersediaan hayati dan bioekivalensi (BA/BE). BCS mempengaruhi absorbsi obat dalam bentuk sediaan padat lepas segera (IR- Imediated Release) bila diberikan secara oral, yaitu disolusi, kelarutan dan permeabilitas intestinal.

PEMBAGIAN BCS

  Tipe BCS Kelarutan Permeabilitas

  1 Tinggi Tinggi

  2 Rendah Tinggi

  3 Tinggi Rendah

  4 Rendah Rendah

KLASIFIKASI BCS

  Kelarutan tinggi

• Dosis tertinggi dari sediaan, misal 40 mg (contoh pada

  sediaan 10 mg, 20 mg, dan 40 mg) yang melarut dalam 250

  mL air pada rentang Ph 1-8.

  Permeabilitas Tinggi

• Permeabilitas adl tahap yang mengontrol kecepatan ketika absorbsi dari saluran cerna (GIT), dikendalikan oleh faktor biofarmasetika dan bukan oleh faktor formulasi.

cm/detik dan “rendah” untuk di bawah nilai tersebut Jika suatu obat bersifat “higly soluble” dan “higly permeable” atau “Class 1” dan tidak menunjukkan indeks terapi sempit, maka pengujian BE Pada manusia (in vivo) tidak perlu dilakukan Batasan Class high permeability adalah jika obat menunjukkan tingkat secara oral

  PERMEABILITAS Permeabilitas dalam BCS mengacu pada nilai jejenum manusia dimana “tinggi” adl ≥ 10

• 4

PERMEABILITAS Batasan class high permeability adalah jika obat menunjukkan tingkat absorbsi yang hampir sempurna (>90%) di usus halus dari dosis obat yang diberikan secara oral Batas kelas didasarkan pada kesetimbangan massa yang ditentukan atau dengan membandingkannya terhadap dosis acuan yang diberikan secara intravena tanpa bukti adanya ketidakstabilan di saluran cerna (GIT)

  Permeabilitas membran intestinal dapat diukur menurut cara in vitro dan in vivo sehingga dapat diprediksi jumlah obat yang diabsorbsi pada manusia

  MIKROMERITIK Mikromeritik adl ilmu tentang ukuran partikel , distribusi ukuran, dan luas permukaan

  Semuanya merupakan fungsi bagaimana bahan dikristalisasi dan bagaimana (bila diperlukan) cara penggilingan atau penghalusan bahan, dan dalam beberapa hal jika diperlukan pelicinan

  Bentuk dan karakteristik permukaan kristal atau partikel suatu senyawa sangat penting karena pemrosesan farmasetik, seperti sifat campuran dan pengempaan sangat tergantung pada bentuk dan karakteristik bahan

  Oleh sebab itu, pendokumentasian bentuk dan karakteristik bahan penting sekali dalam tahap preformulasi seperti data distribusi, ukuran partikel, faktor bentuk, dan luas permukaan

BENTUK PARTIKEL

  Bentuk dan karakteristik permukaan kristal atau partikel suatu senyawa sangat penting karena keterprosesan (sifat pencampuran, pengempaan, dsb) sebagian besar bergantung pada sifat ini

  Bentuk partikel mempengaruhi sifat- sifat keberaliran serbuk, susunan, interaksi dengan cairan, dan sebagainya.

  

BEBERAPA DEFINISI BENTUK PARTIKEL

(BRITISH STANDARD 2955) Acicular

  Berbentuk jarum Angular Sisi Tajam atau mempunyai bentuk polihidral kasar Crystalline Bentuk geometrik yang terbentuk secara bebas dalam cairan

  Denritik Mempunyai bentuk kristalin bercabang Fibrous Berbentuk seperti benang teratur atau tidak teratur Flaky

  Berbentuk lempeng

Granular Bentuk tidak teratur, mempunyai dimensi lebih kurang sama (equidimensional)

Irregular

  Tidak memiliki suatu bentuk Modular Bentuk tidak teratur Spherical

  Berbentuk bundar (globul)

LUAS PERMUKAAN

  Parameter mikromeritik yang umum digunakan dalam farmasetik saat ini adalah luas permukaan

• Diukur melalui adsorbsi nitrogen

  Metode bergantung pada kenyataan bahwa suatu padatan berada dalam vakum, diekspose terhadap atmosfer nitrogen, maka jumlah nitrogen yang diadsorbsi permukaan merupakan fungsi tekanan uap nitrogen

• Pada saat ini pengukuran adsorbsi nitrogen menggunakan alat Quantasorb, didasarkan pada fakta bahwa atmosfer yang merupakan campuran nitrogen dan helium dialirkan melewati sampel pada suhu nitrogen cair

EKSIPIEN FARMASETIK

  1. Pengencer/diluent

  2. Pengikat/binder

  3. Penghancur/disintegrant

  4. Pelincir/ lubricant

  5. Glidant/ anticaking

  6. Pewarna

DILUENT/PENGENCER

  

Deskripsi Mekanisme Sifat Fisika

Kemampuan untuk mencapai sifat Komponen yang diinkorporasikan manufaktur yang dibutuhkan ke dalam sediaan berbentuk

  Sifat Fisika yang utama yang (misal aliran serbuk, kekuatan tablet atau kapsul untuk relevan dari pengencer dan pengempaan tablet, meningkatkan volume atau berat kinerja formulasi sediaan padat pembentukan granul secara sediaan basah atau kering, homogenitas)

  Ukuran dan distribusi ukuran, Terkadang diacu sebagai Bentuk partikel, BJ fillers/pengisi. Jumlah sediaan Kinerja (misal keseragaman

  Ruahan/mampat/sejati, luas yang signifikan dan kuantitas kandungan, kehancuran, disolusi, permukaan spesifik, kristalinitas, dari tipe pengencer yang dipilih integritas tablet, kerapuhan, aliran serbuk, kelarutan, dan sifat bergantung pada sifat fisika stabilitas fisika dan kimia) pengempaan untuk sediaan kimianya berbentuk tablet

DILUENT/PENGENCER

  Sifat Kimia Pengencer tablet beraneka ragam material yang meliputi senyawa anorganik (dikalsium fosfat dibasik, kalsium karbonat), komponen tunggal material organik (misal laktosa monohidrat, manitol), dan multikomponen atau kompleks organik (mikrokristalinselulosa, pati)

  Pengujian Bulk density and tapped density of powder <616>, Density of Solids

  <699>, Crystallinity <695> Lost on drying <731>, water determination <921>, optical microscopy <766>, Powder fitness

  <811>, specific surface area <846>, dan powder Flow <1174>

BINDER/ PENGIKAT

  Deskripsi Pengikat tablet atau kapsul yang diinkorporasikan ke dalam formulasi untuk memfasilitasi aglomerasi serbuk menjadi granul selama pencampuran dengan suatu cairan penggranulasi seperti air, campuran hidroalkoholik atau pelarut lain

  Mekanisme Pengikat terlarut atau melarut secara parsial dalam pelarut penggranulasi atau seperti pada kasus pati alam yang dapat dibuat mucilago Pada saat penambahan cairan pengikat memfasilitasi produksi granul basah dengan cara mengganggu adhesi antar partikel

  Sifat Fisika Tegangan permukaan, ukuran partikel, distribusi ukuran partikel, kelarutan dan viskositas merupakan sifat penting yang tergantung pada aplikasi

  Inkorporasi secara homogen pengikat ke dalam campuran kering bergantung pula pada sifat fisika, seperti ukuran partikel, bentuk, dan distribusi ukuran

PENGHANCUR/DISINTEGRANT

  Deskripsi Komponen fungsional yang ditambahkan ke dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan penghancuran menjadi unit lebih kecil dan memungkinkan API melarut lebih cepat

  Penghancur dapat berasal dari alam, hasil sintesis atau bahan alam polimer yang dimodifikasi

  Mekanisme Kemmpuan berinteraksi kuat dengan air merupakan kriteria utama dari fungsi penghancur Empat mekanisme utama dari fungsi berbagai penghancur adalah peningkatan volume melalui pemelaran, deformasi (perubahan bentuk), kerja kapilaritas dan tolak menolak

  Sifat Fisika Struktur produk/partikel sebagai serbuk kering atau strukturnya yang berkontak dengan air Sifat ini meliputi : Distribusi ukuran partikel, kecepatan absorbsi air, rasio pemelaran atau indeks pemelaran, karakterisasi produk yang dihasilkan jika masih berada dalam bentuk partikel atau sesudah terbentuk gel

PELINCIR/LUBRICANT

  Deskripsi Lubrikan digunakan untuk mengurangi forsa friksional antarpartikel, dan antara partikel dan permukaan metal berkontak peralatan manufaktur, seperti alu dan lumpang untuk cetak tablet yang digunakan dalam proses manufaktur sediaan padat Pelincir cair dapat diabsorbsikan ke dalam matriks granulsebelum pengempaan. Pelincir cair dapat pula digunakan untuk menurunkan/mengurangi friksi antar logam-logampada peralatan manufaktur

  Mekanisme

Lubricant bekerja dengan melengket

pada permukaan padat (granul dan

bagian mesin peralatan), dan

menurunkan friksi antar partikel- partikel atau friksi antar partikl logam

  Orientasi partikel yang melengket

dipengaruhi oleh sifat-sifat

permukaan substrat

  Sifat Fisika Sifat fisika yang utama padalubricant meliputi ukuran partikel, keadaan hidrasi, dan bentuk polimorfisme

  Sifat fisika untuk pelincir cairan adalah ukuran dan perilaku keadaan padat/termal.Tingkat kemurnian juga penting

GLIDAN/ANTICAKING

  Deskripsi Glidan dan anticaking digunakan untuk meningkatkan aliran serbuk dan untuk mengurangi terjadinya caking dan penggumpalan yang dapat terjadi bila serbuk disimpan dalam ruahan

  Agen glidan dan agen anticakingmenurunkan penyebab terjadinya pembentukan jembatan selama pengosonganhoper dari serbuk serta selama pemrosesan serbuk

  Mekanisme

Glidan bekerja melalui kombinasi

adsorbsi pada permukaan lapisan

partikel dan penurunan forsa adhesi

dan forsa kohesi partikel-partikel

  Glidan dapat terdispersi diantara partikel lebih besar, dan hal ini menurunkan friksi antara partikel lebih besar. Anticaking mengabsorbsi kelengasan sehingga memungkinkan terbentuknya jembatan partikel- partikel yang berdampak pada fenomena caking

  Sifat Fisika Sifat fisika yang utama yang sangat pentinguntuk glidan dan agen anticaking adalah ukuran partikel, distribusi ukuran partikel dan luas permukaan Sifat kimia : material anorganik yang terbagi halus tidak larut dalam air, akan tetapi tidak bersifat hidrofobik

CATATAN AKHIR

  1. Lebih kurang 40% dari bahan aktif obat tidak larut dalam air dan hampir 70% bermasalah dalam hal kelarutan dalam air. Dalam pengembangan formulasi hal ini menjadi salah satu masalah pokok karena setiap bahan aktif obat terlebih dahulu harus dalam bentuk terdisolusi sebelum diabsorbsi

  2. Bahan aktif obat baru umumnya masih berada di bawah perlindungan paten sehingga cukup banyak infofrmasi yang diperlukan belum dipublikasikan sehingga sulit sekali untuk melakukan studi preformulasi

  3. Obat baru yang masih ada di bawah perlindungan paten umumnya bersifat poten, berbentuk prodrug, optik aktif, peka terhadap air/kelembaban, peka terhadap temperatur dan cahaya, serta inkompatibel dengan banyak eksipien dan pengotor dari eksipien

CATATAN AKHIR

  4. Cukupbanyak obat baru yang masih berada di bawah perlindungan paten yang menunjukkan karakteristik polimorfisme, sebagai contoh atorvastatin kalsium yang sampai saat ini diketahui mempunyai 24 bentuk kristal polimorfisme dan satu bentuk amorf. Bentuk kristal yang tidak sesuai akan berdampak pada ketersediaan hayati dan bioekuivalensi yang tidak sama

  5. Salah satu fokus publikasi ilmiah saat ini adalah penelitian mengenai pengotor eksipien. Pengotor ini walaupun terdapat dalam jumlah sesepora (ppm,ppb) dapat menurunkan aktivitas yang berdampak pada ketersediaan hayati dan BE. Salah satu contoh adl dampak pengotor “peroksida” dari eksipien mikrokristalin selulosa terhadap montelukast

  6. Cukup banyak agen terapeutikpeptida dan protein baru yang dihasilkan secara bioteknologi. Tantangan utama formulasi peptida dan protein dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan selama usia guna yaitu sekurang- kurangnya diperlukan stabilitas selama 1,5-2 tahun dalam penyimpanan pada kamar atau (bila perlu) dengan pendinginan

CATATAN AKHIR

  7. Penggunaan API dan eksipien yang tidak memenuhi