A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN MIXED TUMOR (MMMT) UTERINE CORPUS.
A CASE REPORT OF HETEROLOG MALIGNANT MULLERIAN
MIXED TUMOR (MMMT) UTERINE CORPUS
Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi
Spesialist Program Departement of Pathology Medical Science Faculty of
Udayana University / Sanglah National Referral Hospital
Denpasar
Abstract
Vaginal bleeding on post menopausal women accompany with increasing
uterine size often predicted as uterine corpus carcinoma which only base on
clinical feature difficult to distinguish with MMMT.
A case from a 85 years old post menopausal woman with chief complaint
vaginal serousanguinous discharge followed by pap test, positive for
adenocarsinoma, uterine USG show increasing size equal to 16-18 weeks
gestation, then had total abdominal hysterectomy, the size of uterus were
15x10x8cm. On uterus dissection found cervix stenosis, atrophy of uterine corpus,
there were tumor mass that had stalk on uterus wall, polypoid, one of which had
hard consistency and on the others polypoid tumor mass had haemorrhagic area.
Histologic examination showed endometrial atrophy, adenocarcinoma serosum
papiliferum which not invasive to myometrium, tumor mass which had solid
consistency consist of hyaline connective tissue, clear cells adenocarsinoma and
poorly differentiated carsinoma, there were large number of invasive clear cells
type inside lymphatic vessel. Sarcoma component consist of malignant spindle
cells, pleomorphic, malignant rhabdomyoblast cells and cartilage tissue. p53
imunnohistochemical test revealed positive staining with strong intensity at
epithelial component and partly positive at sarcoma component.
Base on macroscopic and histologic findings this tumor were stadium I
MMMT which had agresive behavior because of old patient, there were
adenocarcinoma serosum component, clear cells and undifferentiated, lymphatic
invasion, and also heterolog component consist of rhabdomyoblast and cartilage
tissue.
Key Words: MMMT, heterolog, uterine corpus
MALIGNANT MULLERIAN MIXED TUMOR (MMMT)
HETEROLOG KORPUS UTERI
Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis-1 FK Unud /
RSUP Sanglah Denpasar
Abstrak
Perdarahan pervagina pada wanita post menopause dengan pembesaran
uterus sering diduga karsinoma korpus uteri yang secara klinis sukar dibedakan
dengan MMMT.
Kasus seorang wanita post menopause umur 85 mengeluarkan cairan
serosanguinus kemudian dilakukan pemeriksaan pap test positif adenokarsinoma,
USG uterus membesar dengan ukuran sebesar umur kehamilan 16-18 minggu,
kemudian dilakukan total abdominal histerektomi, uterus berukuran 15x10x8cm.
Pada irisan uterus tampak serviks stenosis, korpus uteri atrofi, pada dinding uterus
terdapat massa tumor bertangkai, polipoid, salah satu tumor dengan konsistensi
keras dan tumor yang lain pada massa polipoid terdapat perdarahan. Histologi
tampak endometrium atrofi, adenocarcinoma serosum papiliferum dan tidak
invasif ke miometrium, massa tumor yang padat terdiri dari jaringan ikat hialin,
adenokarsinoma sel jernih dan karsinoma berdiferensiasi buruk, banyak sel-sel
ganas tipe sel jernih invasif dalam pembuluh limfa. Komponen sarkoma terdiri
dari sel-sel ganas spindel, pleomorfik, sel-sel ganas rabdomioblas dan jaringan
tulang rawan. Pemeriksaan imunohistokimia dengan p53, komponen epitel positif
kuat dan komponen sarkoma sebagian menunjukkan positif.
Berdasarkan temuan makroskopis dan histologi tumor tersebut adalah
MMMT stadium I yang memiliki perilaku agresif karena umur penderita lanjut,
adanya komponen adenocarcinoma serosum, sel jernih dan undifferentiated,
invasi limfatik, komponen heterolog terdiri dari rabdomioblas dan jaringan tulang
rawan.
Kata kunci: MMMT, heterolog, korpus uteri
Pendahuluan
1
Malignant mullerian mixed tumor (MMMT) atau malignant mesodermal
mixed tumor yang mengandung komponen keganasan bifasik terdiri dari
karsinoma dan sarkoma yang disebut karsinosarkoma. Klinis MMMT
memperlihatkan gejala perdarahan post menopause dan pembesaran uterus,
adenokarsinoma korpus uteri sulit dibedakan dengan karsinosarkoma korpus uteri.
Kejadian tumor korpus uteri bifasik dihubungkan kemampuan sel-sel
kelenjar endometrium yang dapat mengalami metaplasia dan dedeferensiasi
seluler seperti: komponen epitel terjadi hiperplasia atipik eosinofilik, sinsitial
eosinofilik, metaplasia skuamosa, metaplasia epitel bersilia sekretori, sel jernih,
hobnail, mucinous dan campuran. Komponen stroma dapat mengalami metaplasia
mesenkimal seperti otot polos, tulang rawan, tulang, glial, lemak, dan
hematopoietik ekstra medulla. Metaplasia dan degenerasi ganas kedua komponen
endometrium memungkinkan terjadi keganasan bifasik seperti karsinosarkoma.
Tumor MMMT pada genital wanita sering terjadi pada korpus uteri dan
bisa juga terjadi pada serviks, tuba Falopii dan ovarium. MMMT ekstra genital
bisa terjadi pada mesenterium dan retroperitoneal yang kemungkinan berasal dari
endometriosis eksterna atau duktus Muller sekunder. Adanya keganasan primer
seperti karsinoma endometrium dapat menyebabkan terjadi keganasan yang
berasal dari jaringan mesenkim dan teori ini dikenal dengan teori konversi
karsinosarkoma juga bisa berasal dari adenosarkoma dan juga bisa berasal dari sel
stem yang mengalami diferensiasi divergen.
Pada tulisan ini akan dilaporkan satu kasus MMMT heterolog pada wanita
post menopause umur 85 tahun. Akan dibicarakan segi patologi faktor-faktor
agresifitas tumor tersebut di atas.
Sari Pustaka
Karsinosarkoma ialah suatu tumor tersusun oleh elemen karsinoma dan
sarkoma high grade. Sinonim Malignant Mullerian Mixed Tumor (MMMT) atau
sarkomatoid karsinoma. Insiden MMMT 5% dari seluruh tumor ganas korpus
uteri. Karsinosarkoma sering dianggap sebagai kelompok tumor tersendiri dari
sarkomatoid atau metaplastik karsinoma. Agresifitas tumor ini ditentukan oleh
2
komponen karsinoma karena pada pengamatan mikroskopis peningkatan densitas
pembuluh darah mikro pada komponen karsinoma jauh lebih tinggi daripada di
dalam komponen sarkoma.1,2,3,4
Hampir semua kasus MMMT terjadi pada wanita post menopause, dari
beberapa kepustakaan insiden puncaknya pada rentang usia 65 – 79 tahun. Gejala
utama berupa perdarahan pervagina postmenopause. Klinis lain yang sering
dijumpai adalah pembesaran uterus dengan penonjolan tumor keluar dari serviks.
Banyak kasus MMMT berhubungan dengan adanya tumor pelvis sebelumnya
dengan riwayat radioterapi. Wanita dengan riwayat tumor pelvis sebelumnya yang
telah dilakukan irradiasi, umumnya berusia lebih muda dan ditemukan dengan
stadium MMMT yang lebih lanjut.1,2,5
Sel asal karsinosarkoma masih diperdebatkan hingga saat ini, beberapa
ahli membuat suatu konsensus histogenesis tumor ini berasal dari sel totipotensial
endometrium. Pada beberapa kepustakaan MMMT dikelompokkan ke dalam
endometrial karsinoma tipe II.6,7
Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma Uterus
Endogen
Hiperestrogenisme
Hiperestrogenisme Eksogen
Penggunaan Tamoksifen
Faktor Herediter
Ras
Riwayat Leiomioma sebelumnya
Umur Tua
Riwayat Radiasi Pelvis
Tabel 1.
Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma pada Uterus.6,7
Secara makroskopis MMMT sering berupa tumor berbentuk polipoid dan
sering dijumpai memenuhi seluruh ruang kavum uteri. Sebagian besar menginvasi
miometrium, namun sebagian lainnya hanya terbatas sebagai polip. Dikarenakan
3
bentuknya yang sering polipoid, sering dijumpai MMMT menonjol keluar dari
mulut rahim, menyerupai tumor serviks. Bagian tepi tumor yang protrusi sering
nekrosis, sehingga diagnosis patologi dari bahan biopsi dari lokasi tersebut sulit.
Seperempat kasus MMMT pada uterus meluas hingga endoserviks. Konsistensi
tumor bervariasi dari lunak hingga keras dan warnanya dari pucat dengan area
nekrosis sampai hemoragik.1,2,6
Komponen
epitelial
(karsinoma)
yang
sering
dijumpai
adalah
endometrioid karsinoma yang sering bersama diferensiasi skuamosa. Dapat pula
ditemukan komponen epitelial berupa karsinoma serous, clear cell, mucinous,
skuamosa, mesonefrik dan undiferentiated carsinoma. Komponen epitelial yang
tersering adalah karsinoma serous dan karsinoma high-grade not otherwise
spesified (NOS). 1,2
Sekitar setengah kasus dijumpai memiliki komponen homolog stroma,
sering berupa high grade endometrial stromal sarcoma atau fibrosarcoma, yang
lebih jarang berupa leiomiosarkoma. Komponen heterolog stroma yang sering
ditemukan adalah rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Rabdomiosarkoma
dapat diidentifikasi dengan menemukan sel-sel bulat atau elongated dengan
sitoplasma granuler atau fibriler eosinofilik.1,2,6
Diagnosis banding MMMT adalah dedifferentiated endometrial carcinoma
yang memiliki komponen tumor berdiferensiasi dan undifferentiated. Walaupun
mirip MMMT, komponen berdiferensiasinya berupa karsinoma endometrioid
berdiferensiasi baik dan komponen undifferentiated tersusun oleh sel-sel bentuk
bulat, kecil, seragam, kadang spindel atau dapat juga berupa sel-sel yang
pleomorfik.2
MMMT metastasis ke pelvis dan kelenjar getah bening paraaorta, jaringan
lunak rongga panggul, vagina, permukaan peritoneum saluran cerna bagian atas
dan paru-paru. Beberapa penelitian terhadap metastasis MMMT memperlihatkan
hasil bahwa fokus invasif dalam pembuluh darah atau limfe hampir selalu berupa
karsinoma murni, kadang berupa campuran karsinoma dan sarkoma dan sangat
jarang dijumpai komponen sarkoma murni. Pada sebuah penelitian lain
menemukan metastase komponen bifasik adalah yang tersering.2
4
Pada pengecatan imunohistokimia, komponen epitelial terpulas kuat untuk
sitokeratin dan pada sebagian kecil kasus terpulas bervariasi dengan pengecatan
vimentin. Komponen mesenkimal tercat positif secara difus pada pengecatan
vimentin dan kadang mengekspresi aktin spesifik otot dan aktin otot polos alfa.
Pada sebagian kecil kasus komponen mesenkimal memperlihatkan bercak yang
terpulas positif dengan pengecatan sitokeratin dan EMA. Bila terdapat komponen
heterolog rabdomiosarkoma, akan tercat positif pada pengecatan desmin, namun
umumnya komponen rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma dapat dengan mudah
dikenali pada pemeriksaan mikroskopis cahaya biasa.2,3
Dari sebuah laporan 2 kasus MMMT yang muncul dari kekambuhan
serous carcinoma ovarii pada pasien perempuan usia 71 dan 78 tahun di
Baltimore Amerika, pada pemeriksaan patologi tampak gambaran mikroskopis
menunjukkan suatu serous carcinoma high grade dengan tumor primer pada
ovarium, tampak massa padat dengan karakteristik papil-papil yang tersusun oleh
sel tumor yang pleomorfik dengan banyak gambaran mitosis abnormal. Terdapat
nekrosis dan perdarahan pada massa tumor. Walaupun kedua tumor ovarium
tersebut bersifat invasif, tetapi tidak menunjukkan komponen sarkoma (telah
diambil sampel sediaan dengan irisan sejajar tiap 1 cm).3
Masing-masing tumor memiliki bentuk bifasik pada kedua kasus di atas,
area epitelial bercampur dengan komponen spindel yang solid dan sangat
pleomorfik. Pada area epitelial memperlihatkan susunan papiler fokal dan
diferensiasi skuamoid. Pengecatan imunohistokimia keratin positif pada area ini.
Area sarkomatous tersusun oleh sel-sel spindel mulai dari rentang area hiposeluler
yang hanya memperlihatkan atipia ringan hingga area hiperseluler dengan sel-sel
pleomorfik. Elemen heterolog yang dapat ditemukan muncul dalam bentuk
rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Elemen otot skelet positif pada pengecatan
imunologi untuk aktin dan desmin. Sel-sel spindel negatif dengan pengecatan
keratin. Vimentin terekspresi pada elemen sel-sel spindel dan fokal pada area
epitel. Kedua komponen baik epitelial maupun sel-sel spindel memperlihatkan
hasil positif yang prominen pada pengecatan imunologi p53.3
5
Sebuah penelitian baru menilai gambaran klinis dan patologi secara
komprehensif pasien MMMT dengan stadium FIGO I. Telah dikonfirmasi bahwa
pasien MMMT stadium FIGO I lebih agresif dibandingkan kelompok kontrol,
karsinoma endometrioid stadium FIGO 3, karsinoma serous maupun karsinoma
sel jernih. Usia harapan hidup 3 tahun pasien adalah 87% pada wanita dengan
karsinoma high grade dibandingkan 42% pada wanita dengan MMMT. Hal
berbeda didapatkan dari penelitian klinis lain, stadium pasien, jenis tumor
epitelial, invasi limfovaskuler, kedalaman invasi miometrium dan predominasi
komponen sarkoma pada suatu karsinoma tidak memiliki hubungan terhadap
harapan hidup pasien secara keseluruhan. Grading komponen epitelial dan
mesenkimal juga tidak mempengaruhi harapan hidup pasien secara keseluruhan,
tetapi pada MMMT komponen epitelial dan mesenkimal hampir selalu high
grade. Satu-satunya fakta yang ditemukan memiliki nilai statistik bermakna yang
mempengaruhi hasil terapi adalah adanya komponen heterolog berdiferensiasi
sarkomatosa (umumnya rabdomioblastik), penilaian hanya didasarkan pada
preparat dengan pengecatan hematoksilin-eosin. Elemen heterolog sarkomatosa
berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah. Saat hasil terapi
dibandingkan hanya berdasarkan adanya elemen heterolog sarkomatosa pada
pasien MMMT, berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah, sangat
berbeda dengan pasien karsinoma endometrial high grade. Pasien MMMT dengan
komponen heterolog memiliki harapan hidup yang lebih buruk secara signifikan.
Harapan hidup 3 tahun pasien MMMT stadium bedah I hanya 45% pada tumor
heterolog, dibandingkan 93% pada tumor homolog. Penelitian ini menilai
kemaknaan elemen heterolog sarkomatosa secara komprehensif hanya pada pasien
MMMT stadium I FIGO, dalam hal ini elemen heterolog tetap menentukan
prognosis pada pasien dengan penyakit lanjut. Makna klinis elemen heterolog
telah disebutkan sebelumnya, tetapi penelitian pasien lain yang telah ditentukan
stadiumnya gagal mendukung sudut pandang ini.2
Pada beberapa penelitian yang mencoba membuktikan peranan WT1
(Wilm’s Tumor gene 1) sebagai petanda yang dapat dijadikan acuan perkiraan
prognosis pasien dan pemantauan hasil terapi sarkoma uterus high grade yang
6
diikuti perkembangannya minimal 12 bulan, didapatkan hasil dari total 71 pasien
(27 kasus MMMT) 49 diantaranya WT1 positif (12 kasus MMMT dengan WT1
positif) dan 22 WT1 negatif. Analisis univariat menunjukkan memburuknya
progression free survival (PFS). PFS dan overall survival (OS) adalah 7 dan 16
bulan dibandingkan pasien sarkoma dengan WT1 negatif yang memiliki PFS dan
OS 29 dan 64 bulan. Perbedaan ini tetap bermakna pada analisis multivariat
dengan variabel umur, subtipe, stadium dan ukuran tumor. Disimpulkan WT1
mengalami overekspresi pada sebagian besar sarkoma uterus dan adanya WT1
positif memperburuk prognosis, sehingga diusulkan adanya peranan WT1 dalam
proses tumorigenesis sarkoma uterus.8
MMMT bermetastasis ke kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta,
jaringan
lunak
pelvis
dan
permukaan
peritoneum,
sehingga
MMMT
tatalaksananya berupa histerektomi total dan bilateral oovarektomi dengan diseksi
kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta, pencucian pelvis dan bila ada indikasi
debulking tumor. MMMT dapat pula bermetastasis ke vagina dan paru.2
Dari kepustakaan, beberapa peneliti melaporkan penurunan kekambuhan
lokal MMMT bila dilakukan radioterapi eksternal pelvis. Hal ini dibuktikan pada
penelitian retrospektif yang lebih baru, tetapi efeknya terhadap survival pasien
secara keseluruhan dianggap tidak berharga. Pada sebuah analisis pola
kekambuhan, penelitian ini juga melaporkan tingkat kekambuhan lokal secara
menyeluruh dan frekuensi kekambuhan pada tempat jauh 57%, yang tersering di
peritoneum. Sebuah penelitian Gynecologic Oncology Group (GOG) pemakaian
kemoterapi ifosfamid dengan atau tanpa sisplatin untuk mengobati MMMT
stadium lanjut, persisten atau kambuh memperlihatkan bahwa penambahan
sisplatin memberikan sedikit perbaikan dalam progression-free survival, tetapi
tidak memberikan manfaat signifikan terhadap survival. Baru-baru ini, GOG
mempublikasikan hasil yang menyarankan pemakaian kemoterapi kombinasi (tiga
siklus sisplatin, ifosfamid dan mesna) setelah radioterapi abdomen secara
menyeluruh. Meskipun perkiraan kemungkinan kekambuhan pada masing-masing
kelompok penelitian tidak berbeda secara bermakna, rata-rata kekambuhan pada
7
kelompok pasien yang dikemoterapi lebih rendah saat disesuaikan berdasarkan
stadium dan umur, serta didapatkan hasil perkiraan tingkat kematian juga lebih
rendah pada kelompok yang dikemoterapi. Dalam praktiknya, banyak pasien
disarankan kemoterapi kombinasi menggunakan karboplatin dan taxol. Sebuah
penelitian terhadap pasien yang memenuhi kriteria sebagai kandidat kemoterapi
dengan perkiraan pencapaian hasil yang baik masih berlangsung.2
Temuan Patologi Molekuler
Dalam jurnal onkologi ginekologi baru-baru ini yang meneliti mutasi pada
22 kasus karsinosarkoma dengan menggunakan sekuensing paralel, teridentifikasi
43 mutasi pada tiap tumor. Selain mutasi pada p53 dan KRAS, pada dua pertiga
kasus peneliti mengidentifikasi perubahan genetik kromatin gen-gen remodeling
ARID1A dan ARID1B, pada histon metiltransferase MLL3, pada histon
deasetilase modifier SPOP dan pada kromatin faktor penyusun BAZ1A.6,8,9
Pada sebuah penelitian terdahulu genom DNA diekstraksi dengan metode
standar dari darah tepi dan dari sampel segar yang dibekukan serta tumor yang
diembeding parafin dari tiap spesimen pada masing-masing kasus tersebut. Pada
beberapa kasus MMMT, dua komponen tumor dianalisis dengan membandingan
loss of heterozygosity (LOH), hasilnya terdapat mutasi pada kromosom 13q dan
17q selain mutasi p53.8,10
Dari sebuah penelitian dibuktikan adanya mutasi PTEN pada 3 dari 23
kasus karsinosarkoma (14% dari seluruh kasus). Karsinosarkoma berbeda dari
sarkoma uterus lainnya. Tumor ini diduga berasal dari sel-sel epitelial dan
cenderung suatu karsinoma dediferensiasi. Pada penelitian yang menganalis
mutasi PTEN tersebut, MMMT terbukti pada tingkat molekuler berbeda dari
sarkoma lain dan tumor jinak mesenkimal. Karsinosarkoma secara molekuler
memiliki banyak persamaan dengan karsinoma endometrial dibandingkan dengan
leiomiosarkoma. Semua karsinosarkoma adalah tumor yang berdiferensiasi buruk
dan perubahan molekuler yang sama juga tampak pada karsinoma endometrial
yang berdiferensiasi buruk.7,8
8
Analisis mikrosatelit pada penelitian lain yang dilakukan dengan
mengevaluasi perubahan pada beberapa pengulangan (CA)n (di Laboratorium
genetika Huntsville, AL) terlokalisir pada kromosom 13q12-q14 (D13S217,
D13S260, D13S171, D13S267 dan D13S263), pada 13q32 (D13S259), pada 17q
(D17S250, TRHA1, D17S800 dan D17S579) dan pada 17p (D17S513).
Polymerase chain reaction (PCR) dilakukan menggunakan alat OmniGene
Thermocycler (buatan Hybaid, Teddington, Inggris) dalam 35 siklus amplifikasi
(94oC 30 detik, 50-60oC 30 detik tergantung primernya, 72oC 1 menit; siklus
pertama 94oC 5 menit; siklus terakhir 72oC 10 menit). PCR selanjutnya, 10 µL
dari tiap produk PCR dicampur dengan 15 µL buffer dan didenaturasi dengan
panas pada suhu 95oC selama 10 menit. 6 µL sampel yang telah didenaturasi
dimasukkan dalam 8% denaturating polyacrylamide gel mengandung 8,3 mol urea
dan dijalankan pada 1,800 V selama 4,5 jam. Produk PCR diteteskan secara
kapiler kedalam Hybond N + Membrane (buatan Amersham, Buckinghamshire,
Inggris) dan DNA difiksasi menggunakan metode alkali sederhana. Membran
dianalisis menggunakan ECL Gene Detection System (buatan Amersham). Sistem
deteksi diperkuat dengan chemiluminiscence menggunakan metode labeling ujung
5’, dan penyaringan dideteksi pada film sensitif cahaya biru.11
Mutasi pada gen p53 dinilai menggunakan amplifikasi PCR diikuti singlestrand conformational polymorphism dan sequencing analyses. PCR dilakukan
menggunakan OmniGene Thermocycler (buatan Hybaid) pada kondisi yang
berbeda sesuai dengan primernya. DNA dari semua kasus dimurnikan
menggunakan QIAquick PCR Purification Kit (buatan Qiagen, Valencia) dan
dinilai direct sequencing pada arah sense dan antisense menggunakan ABI prism
Dye Terminator Cycle Sequencing Kit (buatan Perkin Elmer Corp, Oak Brook)
sesuai dengan instruksi pabrik.8,11
Suatu perbedaan absolut dari LOH pada kromosom 13 dan 17 antara
MMMT dan karsinoma serous sebelumnya ditemukan pada kasus pertama. Pada
kedua kasus tumor ditemukan juga mutasi titik p53 (TCCTAC; SerTyr) yang
identik pada kodon 241 dari ekson 7. Hal serupa juga ditemukan pada kasus
kedua, kedua spesimen tumor baik MMMT maupun karsinoma serous
9
sebelumnya memperlihatkan mutasi titik p53 (ACCCCC; ThrPro) yang
identik pada kodon 155 dari ekson 5.11,12
Kasus
Seorang wanita post menopause umur 85 tahun dengan batuk-batuk,
keluar cairan serosanguinus dari vagina, keluhan nyeri abdomen, badan mengurus
tidak jelas penyebabnya, pada pemeriksaan sitologi dari cairan di fornik posterior
tampak terdiri dari sel-sel ganas terpisah dan membentuk bangunan papil yang
disimpulkan sebagai adenokarsinoma korpus uteri, pemeriksaan ginekologi
serviks baik, uterus membesar, dilakukan USG tampak uterus membesar dengan
ukuran sebesar usia kehamilan 16-18 minggu, foto toraks tidak ditemukan tandatanda metastase, pemeriksaan kimia darah untuk persiapan operasi dalam batasbatas normal. Pada laparotomi uterus membesar, omentum tidak terdapat
perlekatan, nodul-nodul tumor metastatik dan tidak ditemukan pembesaran
kelenjar getah bening, kemudian dilakukan total abdominal histerektomi bilateral
salfingo ovarektomi. Pada pemeriksaan makroskopis, uterus membesar ukuran
15 x 10 x 8 cm, tanpa massa tumor di sekitar uterus, pada irisan tampak dinding
uterus tipis, permukaan licin, tebal 2 – 3 mm dan terdapat bintil-bintil tumor kecil
ukuran 3 x 2 mm pada fundus dan segmen bawah uterus, pada sisi lateral kanan
dan kiri terdapat 2 tumor bertangkai mengisi kavum uteri, tumor pada sisi kanan
pada permukaannya ditutupi massa putih polipoid serta rapuh dan pada pangkal
dari tumor tersebut mengeras menyerupai tulang, pada tumor di sisi kiri
membentuk massa polipoid warna putih dan rapuh, sebagian permukaan massa
tumor dalam kavum uteri ditutupi perdarahan (Gambar 1. A dan 1. B).
10
A
B
Gambar 1.
Makrospkopis Uterus: A. Bagian Luar; B. Setelah Dibelah Tampak
Massa Tumor dalam Kavum Uteri dengan Sebagian Dinding
Uterus Atrofi dan Stenosis Serviks.
Histologi M644.15 sediaan dari pangkal tangkai tumor tampak kelenjar
serous ganas membentuk susunan papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis
(Gambar 2), pada bagian tumor polipoid di permukaan tampak kelenjar ganas
berdiferensiasi baik membentuk bangunan papiler dan tubuler, pada bagian tumor
yang keras terdiri dari jaringan ikat hialin tanpa kalsifikasi, pada tumor sisi kiri
tampak sel-sel ganas dengan sitoplasma jernih membentuk kelenjar dan massa
solid, juga tampak sel-sel ganas clear cell invasif di dalam pembuluh darah, pada
bagian yang lain tampak karsinoma berdiferensiasi buruk dan sel-sel ganas bentuk
spindel diantara sel spindel yang longgar, banyak sel-sel rabdomioblas ganas
(Gambar 3A dan 3B). Diantara sel-sel sarkomatous tampak jaringan tulang rawan
yang jinak (Gambar 4). Pada pemeriksaan imunohistokimia p53 menunjukkan
positif kuat pada komponen karsinoma (Gambar 5A dan 5B) dan pada komponen
sarkoma (Gambar 6A dan 6B).
Dari hasil pemeriksaan histologi disimpulkan MMMT stadium I dengan
komponen agresif terdiri dari serous adenocarcinoma papillary, karsinoma sel
jernih, invasi intralimfatik dan adanya komponen rabdomioblas.
11
Gambar 2.
Tumor tersusun oleh kelenjar serous ganas membentuk susunan
papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis.
A
B
Gambar 3.
Karsinoma Berdiferensiasi Buruk dan Sel-Sel Ganas Bentuk
Spindel, diantaranya Banyak Sel-Sel Rabdomioblas Ganas. Dengan
Pengecatan Rutin Hematoksilin-Eosin (A. Perbesaran 40x;
B. Perbesaran 400x).
12
Gambar 4.
Komponen Heterolog Berupa Tulang Rawan Jinak. Pengecatan
Rutin Hematoksilin-Eosin, Perbesaran 100x.
A
Gambar 5.
B
Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada
Komponen Karsinoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran 100x).
13
B
A
Gambar 6.
Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada
Sebagian Komponen Sarkoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran
100x).
Diskusi
Kasus ini seorang wanita post menopause berusia lanjut yang memiliki
prognosis lebih buruk dibandingkan wanita post menopause yang lebih muda.
Dari eksplorasi saat operasi, hasil pemeriksaan makroskopis dan histologi tumor
tersebut menunjukkan stadium I, hal ini mungkin berhubungan dengan stenosis
serviks uteri sehingga menyebabkan dilatasi dan atrofi uterus yang dapat
menghambat sel-sel ganas invasi ke dalam miometrium dan invasi ke serviks.
Adanya invasi ke serviks memungkinkan adanya metastase jauh. Keadaan ini
tidak terjadi karena tekanan intrauterin meningkat yang menyebabkan atrofi
miometrium dan menghambat invasi.
Perangai histologi komponen epitel terdiri dari karsinoma serosum dan
karsinoma sel jernih yang sering terjadi pada wanita post menopause sebagai
karsinoma korpus uteri tipe II yang memiliki prognosis buruk dibandingkan
dengan karsinoma endometrioid, adanya sel-sel ganas pada pembuluh darah dan
dalam pembuluh limfa dapat memprediksi prognosisnya buruk, namun pada kasus
ini tidak terdapat pembesaran kelenjar getah bening. Komponen mesenkimal
terdiri dari sel-sel ganas tipe spindel berdiferensiasi buruk dan banyak sel-sel
14
rabdomioblas dan jaringan tulang rawan yang merupakan komponen heterolog
yang memiliki prognosis lebih buruk dari tipe homolog.
Adanya banyak faktor-faktor metastase jauh kasus-kasus MMMT tidak
dapat memudahkan karena tidak memiliki marker biologi yang spesifik pada
kasus tersebut seperti; CEA, CA 19-9 dan CA 125 tidak dapat menegakkan
diagnosis dan sebagai monitoring. Pada pemeriksaan imunohistokimia p53
dengan komponen sarkoma yang kemungkinan kedua komponen berasal dari cell
line namun perlu dilakukan pemeriksaan molekuler lain.
Kesimpulan Kasus
Dengan pemeriksaan histopatologi telah dapat membedakan MMMT yang
memiliki komponen homolog dan heterolog. Pada pemeriksaan mikroskopik
kasus ini, adanya stenosis pada servik menurunkan staging tumor dan mengurangi
sifat agresif tumor karena berhubungan dengan terjadinya atrofi korpus uteri
sehingga menghambat invasi sel-sel tumor. Pemeriksaan imunohistokimia dengan
p53 positif pada komponen karsinoma dan komponen sarkoma yang
membuktikan kedua komponen berasal dari satu line mesodermal tumor.
15
DAFTAR PUSTAKA
1. Robert J. Kurman, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, Robert H.
Young, 4th Edition. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive
Organs. IARC: Lyon. 2014
2. Robert J. Kurman, Lora Hedrick Ellenson, and Brigitte M. Ronnett. Sixth
Edition. Malignant Mesodermal (Mullerian) Mixed Tumor (Karsinosarkoma)
at Blaustein’s Pathology of Female Genital Tract. Springer: New York. 2011.
p. 427-430
3. Barani K, R Padmavathi. Two Rare Cases of Malignant Mixed Mullerian
Tumor. The Internet Journal of Pathology. 2013. Volume 15 Number 1
4. Baschinsky DY, Niemann T H, Eaton L A, Frankel W L. Malignant Mixed
Mullerian Tumor with Rhabdoid Feature: A Report of Two Case and A
Review of The Feature. Gynecology Oncology 73. 1999
5. Hynninen P. Expression of Carbonic Anhydrases II, IX and XII in the Normal
Female Reproductive Tract, Gynecological Tumors and Lynch Syndrome.
Tampere. August 2014
6. Fattaneh A Tavassoli, Peter Devilee. World Health Organization
Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of The Breast
and Genital Organs. IARC Press: Lyon. 2003
7. Kumar V, Abbas A K, Fausto N, Aster J C. 8th Edition. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. Elsevier: Philadelphia USA. 2010
8. Garcia A, Bussaglia E, Machin P, Matias-Guiu X, Prat J. Loss of
Heterozygosity on Chromosome 17q in Epithelial Ovarian Tumors:
Association with Carcinomas with Serous Differentiation. International
Journal of Gynecological Pathology. April 2000. Volume 19
9. University of Pretoria. The Role of The Tumour Supressor Gene PTEN in The
Etiology of Uterine Soft Tissue Tumours.2010
10. Sian Jones, Nicholas Stransky, Christine L McCord. Genomic Analyses of
Gynaecologic Karsinosarkomas Reveal Frequent Mutations in Chromatin
Remodelling Genes. 2014
16
11. Cooseman A. Wilm’s Tumour Gene 1 (WT1) as an Immunotherapic Target in
Uterine Cancer. Leuven. 2011
12. Okuda T, Sekizawa A, Purwosunu Y, Nagatsuka M, Morioka M, Hayashi M,
Okai T. Review Article: Genetics of Endometrial Cancer. Obstetrics and
Gynecology International Journal. 2010
17
MIXED TUMOR (MMMT) UTERINE CORPUS
Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi
Spesialist Program Departement of Pathology Medical Science Faculty of
Udayana University / Sanglah National Referral Hospital
Denpasar
Abstract
Vaginal bleeding on post menopausal women accompany with increasing
uterine size often predicted as uterine corpus carcinoma which only base on
clinical feature difficult to distinguish with MMMT.
A case from a 85 years old post menopausal woman with chief complaint
vaginal serousanguinous discharge followed by pap test, positive for
adenocarsinoma, uterine USG show increasing size equal to 16-18 weeks
gestation, then had total abdominal hysterectomy, the size of uterus were
15x10x8cm. On uterus dissection found cervix stenosis, atrophy of uterine corpus,
there were tumor mass that had stalk on uterus wall, polypoid, one of which had
hard consistency and on the others polypoid tumor mass had haemorrhagic area.
Histologic examination showed endometrial atrophy, adenocarcinoma serosum
papiliferum which not invasive to myometrium, tumor mass which had solid
consistency consist of hyaline connective tissue, clear cells adenocarsinoma and
poorly differentiated carsinoma, there were large number of invasive clear cells
type inside lymphatic vessel. Sarcoma component consist of malignant spindle
cells, pleomorphic, malignant rhabdomyoblast cells and cartilage tissue. p53
imunnohistochemical test revealed positive staining with strong intensity at
epithelial component and partly positive at sarcoma component.
Base on macroscopic and histologic findings this tumor were stadium I
MMMT which had agresive behavior because of old patient, there were
adenocarcinoma serosum component, clear cells and undifferentiated, lymphatic
invasion, and also heterolog component consist of rhabdomyoblast and cartilage
tissue.
Key Words: MMMT, heterolog, uterine corpus
MALIGNANT MULLERIAN MIXED TUMOR (MMMT)
HETEROLOG KORPUS UTERI
Suhendro, AAAN Susraini, I Ketut Mulyadi
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis-1 FK Unud /
RSUP Sanglah Denpasar
Abstrak
Perdarahan pervagina pada wanita post menopause dengan pembesaran
uterus sering diduga karsinoma korpus uteri yang secara klinis sukar dibedakan
dengan MMMT.
Kasus seorang wanita post menopause umur 85 mengeluarkan cairan
serosanguinus kemudian dilakukan pemeriksaan pap test positif adenokarsinoma,
USG uterus membesar dengan ukuran sebesar umur kehamilan 16-18 minggu,
kemudian dilakukan total abdominal histerektomi, uterus berukuran 15x10x8cm.
Pada irisan uterus tampak serviks stenosis, korpus uteri atrofi, pada dinding uterus
terdapat massa tumor bertangkai, polipoid, salah satu tumor dengan konsistensi
keras dan tumor yang lain pada massa polipoid terdapat perdarahan. Histologi
tampak endometrium atrofi, adenocarcinoma serosum papiliferum dan tidak
invasif ke miometrium, massa tumor yang padat terdiri dari jaringan ikat hialin,
adenokarsinoma sel jernih dan karsinoma berdiferensiasi buruk, banyak sel-sel
ganas tipe sel jernih invasif dalam pembuluh limfa. Komponen sarkoma terdiri
dari sel-sel ganas spindel, pleomorfik, sel-sel ganas rabdomioblas dan jaringan
tulang rawan. Pemeriksaan imunohistokimia dengan p53, komponen epitel positif
kuat dan komponen sarkoma sebagian menunjukkan positif.
Berdasarkan temuan makroskopis dan histologi tumor tersebut adalah
MMMT stadium I yang memiliki perilaku agresif karena umur penderita lanjut,
adanya komponen adenocarcinoma serosum, sel jernih dan undifferentiated,
invasi limfatik, komponen heterolog terdiri dari rabdomioblas dan jaringan tulang
rawan.
Kata kunci: MMMT, heterolog, korpus uteri
Pendahuluan
1
Malignant mullerian mixed tumor (MMMT) atau malignant mesodermal
mixed tumor yang mengandung komponen keganasan bifasik terdiri dari
karsinoma dan sarkoma yang disebut karsinosarkoma. Klinis MMMT
memperlihatkan gejala perdarahan post menopause dan pembesaran uterus,
adenokarsinoma korpus uteri sulit dibedakan dengan karsinosarkoma korpus uteri.
Kejadian tumor korpus uteri bifasik dihubungkan kemampuan sel-sel
kelenjar endometrium yang dapat mengalami metaplasia dan dedeferensiasi
seluler seperti: komponen epitel terjadi hiperplasia atipik eosinofilik, sinsitial
eosinofilik, metaplasia skuamosa, metaplasia epitel bersilia sekretori, sel jernih,
hobnail, mucinous dan campuran. Komponen stroma dapat mengalami metaplasia
mesenkimal seperti otot polos, tulang rawan, tulang, glial, lemak, dan
hematopoietik ekstra medulla. Metaplasia dan degenerasi ganas kedua komponen
endometrium memungkinkan terjadi keganasan bifasik seperti karsinosarkoma.
Tumor MMMT pada genital wanita sering terjadi pada korpus uteri dan
bisa juga terjadi pada serviks, tuba Falopii dan ovarium. MMMT ekstra genital
bisa terjadi pada mesenterium dan retroperitoneal yang kemungkinan berasal dari
endometriosis eksterna atau duktus Muller sekunder. Adanya keganasan primer
seperti karsinoma endometrium dapat menyebabkan terjadi keganasan yang
berasal dari jaringan mesenkim dan teori ini dikenal dengan teori konversi
karsinosarkoma juga bisa berasal dari adenosarkoma dan juga bisa berasal dari sel
stem yang mengalami diferensiasi divergen.
Pada tulisan ini akan dilaporkan satu kasus MMMT heterolog pada wanita
post menopause umur 85 tahun. Akan dibicarakan segi patologi faktor-faktor
agresifitas tumor tersebut di atas.
Sari Pustaka
Karsinosarkoma ialah suatu tumor tersusun oleh elemen karsinoma dan
sarkoma high grade. Sinonim Malignant Mullerian Mixed Tumor (MMMT) atau
sarkomatoid karsinoma. Insiden MMMT 5% dari seluruh tumor ganas korpus
uteri. Karsinosarkoma sering dianggap sebagai kelompok tumor tersendiri dari
sarkomatoid atau metaplastik karsinoma. Agresifitas tumor ini ditentukan oleh
2
komponen karsinoma karena pada pengamatan mikroskopis peningkatan densitas
pembuluh darah mikro pada komponen karsinoma jauh lebih tinggi daripada di
dalam komponen sarkoma.1,2,3,4
Hampir semua kasus MMMT terjadi pada wanita post menopause, dari
beberapa kepustakaan insiden puncaknya pada rentang usia 65 – 79 tahun. Gejala
utama berupa perdarahan pervagina postmenopause. Klinis lain yang sering
dijumpai adalah pembesaran uterus dengan penonjolan tumor keluar dari serviks.
Banyak kasus MMMT berhubungan dengan adanya tumor pelvis sebelumnya
dengan riwayat radioterapi. Wanita dengan riwayat tumor pelvis sebelumnya yang
telah dilakukan irradiasi, umumnya berusia lebih muda dan ditemukan dengan
stadium MMMT yang lebih lanjut.1,2,5
Sel asal karsinosarkoma masih diperdebatkan hingga saat ini, beberapa
ahli membuat suatu konsensus histogenesis tumor ini berasal dari sel totipotensial
endometrium. Pada beberapa kepustakaan MMMT dikelompokkan ke dalam
endometrial karsinoma tipe II.6,7
Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma Uterus
Endogen
Hiperestrogenisme
Hiperestrogenisme Eksogen
Penggunaan Tamoksifen
Faktor Herediter
Ras
Riwayat Leiomioma sebelumnya
Umur Tua
Riwayat Radiasi Pelvis
Tabel 1.
Faktor Risiko Leiomioma dan Sarkoma pada Uterus.6,7
Secara makroskopis MMMT sering berupa tumor berbentuk polipoid dan
sering dijumpai memenuhi seluruh ruang kavum uteri. Sebagian besar menginvasi
miometrium, namun sebagian lainnya hanya terbatas sebagai polip. Dikarenakan
3
bentuknya yang sering polipoid, sering dijumpai MMMT menonjol keluar dari
mulut rahim, menyerupai tumor serviks. Bagian tepi tumor yang protrusi sering
nekrosis, sehingga diagnosis patologi dari bahan biopsi dari lokasi tersebut sulit.
Seperempat kasus MMMT pada uterus meluas hingga endoserviks. Konsistensi
tumor bervariasi dari lunak hingga keras dan warnanya dari pucat dengan area
nekrosis sampai hemoragik.1,2,6
Komponen
epitelial
(karsinoma)
yang
sering
dijumpai
adalah
endometrioid karsinoma yang sering bersama diferensiasi skuamosa. Dapat pula
ditemukan komponen epitelial berupa karsinoma serous, clear cell, mucinous,
skuamosa, mesonefrik dan undiferentiated carsinoma. Komponen epitelial yang
tersering adalah karsinoma serous dan karsinoma high-grade not otherwise
spesified (NOS). 1,2
Sekitar setengah kasus dijumpai memiliki komponen homolog stroma,
sering berupa high grade endometrial stromal sarcoma atau fibrosarcoma, yang
lebih jarang berupa leiomiosarkoma. Komponen heterolog stroma yang sering
ditemukan adalah rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Rabdomiosarkoma
dapat diidentifikasi dengan menemukan sel-sel bulat atau elongated dengan
sitoplasma granuler atau fibriler eosinofilik.1,2,6
Diagnosis banding MMMT adalah dedifferentiated endometrial carcinoma
yang memiliki komponen tumor berdiferensiasi dan undifferentiated. Walaupun
mirip MMMT, komponen berdiferensiasinya berupa karsinoma endometrioid
berdiferensiasi baik dan komponen undifferentiated tersusun oleh sel-sel bentuk
bulat, kecil, seragam, kadang spindel atau dapat juga berupa sel-sel yang
pleomorfik.2
MMMT metastasis ke pelvis dan kelenjar getah bening paraaorta, jaringan
lunak rongga panggul, vagina, permukaan peritoneum saluran cerna bagian atas
dan paru-paru. Beberapa penelitian terhadap metastasis MMMT memperlihatkan
hasil bahwa fokus invasif dalam pembuluh darah atau limfe hampir selalu berupa
karsinoma murni, kadang berupa campuran karsinoma dan sarkoma dan sangat
jarang dijumpai komponen sarkoma murni. Pada sebuah penelitian lain
menemukan metastase komponen bifasik adalah yang tersering.2
4
Pada pengecatan imunohistokimia, komponen epitelial terpulas kuat untuk
sitokeratin dan pada sebagian kecil kasus terpulas bervariasi dengan pengecatan
vimentin. Komponen mesenkimal tercat positif secara difus pada pengecatan
vimentin dan kadang mengekspresi aktin spesifik otot dan aktin otot polos alfa.
Pada sebagian kecil kasus komponen mesenkimal memperlihatkan bercak yang
terpulas positif dengan pengecatan sitokeratin dan EMA. Bila terdapat komponen
heterolog rabdomiosarkoma, akan tercat positif pada pengecatan desmin, namun
umumnya komponen rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma dapat dengan mudah
dikenali pada pemeriksaan mikroskopis cahaya biasa.2,3
Dari sebuah laporan 2 kasus MMMT yang muncul dari kekambuhan
serous carcinoma ovarii pada pasien perempuan usia 71 dan 78 tahun di
Baltimore Amerika, pada pemeriksaan patologi tampak gambaran mikroskopis
menunjukkan suatu serous carcinoma high grade dengan tumor primer pada
ovarium, tampak massa padat dengan karakteristik papil-papil yang tersusun oleh
sel tumor yang pleomorfik dengan banyak gambaran mitosis abnormal. Terdapat
nekrosis dan perdarahan pada massa tumor. Walaupun kedua tumor ovarium
tersebut bersifat invasif, tetapi tidak menunjukkan komponen sarkoma (telah
diambil sampel sediaan dengan irisan sejajar tiap 1 cm).3
Masing-masing tumor memiliki bentuk bifasik pada kedua kasus di atas,
area epitelial bercampur dengan komponen spindel yang solid dan sangat
pleomorfik. Pada area epitelial memperlihatkan susunan papiler fokal dan
diferensiasi skuamoid. Pengecatan imunohistokimia keratin positif pada area ini.
Area sarkomatous tersusun oleh sel-sel spindel mulai dari rentang area hiposeluler
yang hanya memperlihatkan atipia ringan hingga area hiperseluler dengan sel-sel
pleomorfik. Elemen heterolog yang dapat ditemukan muncul dalam bentuk
rabdomiosarkoma dan kondrosarkoma. Elemen otot skelet positif pada pengecatan
imunologi untuk aktin dan desmin. Sel-sel spindel negatif dengan pengecatan
keratin. Vimentin terekspresi pada elemen sel-sel spindel dan fokal pada area
epitel. Kedua komponen baik epitelial maupun sel-sel spindel memperlihatkan
hasil positif yang prominen pada pengecatan imunologi p53.3
5
Sebuah penelitian baru menilai gambaran klinis dan patologi secara
komprehensif pasien MMMT dengan stadium FIGO I. Telah dikonfirmasi bahwa
pasien MMMT stadium FIGO I lebih agresif dibandingkan kelompok kontrol,
karsinoma endometrioid stadium FIGO 3, karsinoma serous maupun karsinoma
sel jernih. Usia harapan hidup 3 tahun pasien adalah 87% pada wanita dengan
karsinoma high grade dibandingkan 42% pada wanita dengan MMMT. Hal
berbeda didapatkan dari penelitian klinis lain, stadium pasien, jenis tumor
epitelial, invasi limfovaskuler, kedalaman invasi miometrium dan predominasi
komponen sarkoma pada suatu karsinoma tidak memiliki hubungan terhadap
harapan hidup pasien secara keseluruhan. Grading komponen epitelial dan
mesenkimal juga tidak mempengaruhi harapan hidup pasien secara keseluruhan,
tetapi pada MMMT komponen epitelial dan mesenkimal hampir selalu high
grade. Satu-satunya fakta yang ditemukan memiliki nilai statistik bermakna yang
mempengaruhi hasil terapi adalah adanya komponen heterolog berdiferensiasi
sarkomatosa (umumnya rabdomioblastik), penilaian hanya didasarkan pada
preparat dengan pengecatan hematoksilin-eosin. Elemen heterolog sarkomatosa
berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah. Saat hasil terapi
dibandingkan hanya berdasarkan adanya elemen heterolog sarkomatosa pada
pasien MMMT, berhubungan dengan harapan hidup yang sangat rendah, sangat
berbeda dengan pasien karsinoma endometrial high grade. Pasien MMMT dengan
komponen heterolog memiliki harapan hidup yang lebih buruk secara signifikan.
Harapan hidup 3 tahun pasien MMMT stadium bedah I hanya 45% pada tumor
heterolog, dibandingkan 93% pada tumor homolog. Penelitian ini menilai
kemaknaan elemen heterolog sarkomatosa secara komprehensif hanya pada pasien
MMMT stadium I FIGO, dalam hal ini elemen heterolog tetap menentukan
prognosis pada pasien dengan penyakit lanjut. Makna klinis elemen heterolog
telah disebutkan sebelumnya, tetapi penelitian pasien lain yang telah ditentukan
stadiumnya gagal mendukung sudut pandang ini.2
Pada beberapa penelitian yang mencoba membuktikan peranan WT1
(Wilm’s Tumor gene 1) sebagai petanda yang dapat dijadikan acuan perkiraan
prognosis pasien dan pemantauan hasil terapi sarkoma uterus high grade yang
6
diikuti perkembangannya minimal 12 bulan, didapatkan hasil dari total 71 pasien
(27 kasus MMMT) 49 diantaranya WT1 positif (12 kasus MMMT dengan WT1
positif) dan 22 WT1 negatif. Analisis univariat menunjukkan memburuknya
progression free survival (PFS). PFS dan overall survival (OS) adalah 7 dan 16
bulan dibandingkan pasien sarkoma dengan WT1 negatif yang memiliki PFS dan
OS 29 dan 64 bulan. Perbedaan ini tetap bermakna pada analisis multivariat
dengan variabel umur, subtipe, stadium dan ukuran tumor. Disimpulkan WT1
mengalami overekspresi pada sebagian besar sarkoma uterus dan adanya WT1
positif memperburuk prognosis, sehingga diusulkan adanya peranan WT1 dalam
proses tumorigenesis sarkoma uterus.8
MMMT bermetastasis ke kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta,
jaringan
lunak
pelvis
dan
permukaan
peritoneum,
sehingga
MMMT
tatalaksananya berupa histerektomi total dan bilateral oovarektomi dengan diseksi
kelenjar getah bening pelvis dan paraaorta, pencucian pelvis dan bila ada indikasi
debulking tumor. MMMT dapat pula bermetastasis ke vagina dan paru.2
Dari kepustakaan, beberapa peneliti melaporkan penurunan kekambuhan
lokal MMMT bila dilakukan radioterapi eksternal pelvis. Hal ini dibuktikan pada
penelitian retrospektif yang lebih baru, tetapi efeknya terhadap survival pasien
secara keseluruhan dianggap tidak berharga. Pada sebuah analisis pola
kekambuhan, penelitian ini juga melaporkan tingkat kekambuhan lokal secara
menyeluruh dan frekuensi kekambuhan pada tempat jauh 57%, yang tersering di
peritoneum. Sebuah penelitian Gynecologic Oncology Group (GOG) pemakaian
kemoterapi ifosfamid dengan atau tanpa sisplatin untuk mengobati MMMT
stadium lanjut, persisten atau kambuh memperlihatkan bahwa penambahan
sisplatin memberikan sedikit perbaikan dalam progression-free survival, tetapi
tidak memberikan manfaat signifikan terhadap survival. Baru-baru ini, GOG
mempublikasikan hasil yang menyarankan pemakaian kemoterapi kombinasi (tiga
siklus sisplatin, ifosfamid dan mesna) setelah radioterapi abdomen secara
menyeluruh. Meskipun perkiraan kemungkinan kekambuhan pada masing-masing
kelompok penelitian tidak berbeda secara bermakna, rata-rata kekambuhan pada
7
kelompok pasien yang dikemoterapi lebih rendah saat disesuaikan berdasarkan
stadium dan umur, serta didapatkan hasil perkiraan tingkat kematian juga lebih
rendah pada kelompok yang dikemoterapi. Dalam praktiknya, banyak pasien
disarankan kemoterapi kombinasi menggunakan karboplatin dan taxol. Sebuah
penelitian terhadap pasien yang memenuhi kriteria sebagai kandidat kemoterapi
dengan perkiraan pencapaian hasil yang baik masih berlangsung.2
Temuan Patologi Molekuler
Dalam jurnal onkologi ginekologi baru-baru ini yang meneliti mutasi pada
22 kasus karsinosarkoma dengan menggunakan sekuensing paralel, teridentifikasi
43 mutasi pada tiap tumor. Selain mutasi pada p53 dan KRAS, pada dua pertiga
kasus peneliti mengidentifikasi perubahan genetik kromatin gen-gen remodeling
ARID1A dan ARID1B, pada histon metiltransferase MLL3, pada histon
deasetilase modifier SPOP dan pada kromatin faktor penyusun BAZ1A.6,8,9
Pada sebuah penelitian terdahulu genom DNA diekstraksi dengan metode
standar dari darah tepi dan dari sampel segar yang dibekukan serta tumor yang
diembeding parafin dari tiap spesimen pada masing-masing kasus tersebut. Pada
beberapa kasus MMMT, dua komponen tumor dianalisis dengan membandingan
loss of heterozygosity (LOH), hasilnya terdapat mutasi pada kromosom 13q dan
17q selain mutasi p53.8,10
Dari sebuah penelitian dibuktikan adanya mutasi PTEN pada 3 dari 23
kasus karsinosarkoma (14% dari seluruh kasus). Karsinosarkoma berbeda dari
sarkoma uterus lainnya. Tumor ini diduga berasal dari sel-sel epitelial dan
cenderung suatu karsinoma dediferensiasi. Pada penelitian yang menganalis
mutasi PTEN tersebut, MMMT terbukti pada tingkat molekuler berbeda dari
sarkoma lain dan tumor jinak mesenkimal. Karsinosarkoma secara molekuler
memiliki banyak persamaan dengan karsinoma endometrial dibandingkan dengan
leiomiosarkoma. Semua karsinosarkoma adalah tumor yang berdiferensiasi buruk
dan perubahan molekuler yang sama juga tampak pada karsinoma endometrial
yang berdiferensiasi buruk.7,8
8
Analisis mikrosatelit pada penelitian lain yang dilakukan dengan
mengevaluasi perubahan pada beberapa pengulangan (CA)n (di Laboratorium
genetika Huntsville, AL) terlokalisir pada kromosom 13q12-q14 (D13S217,
D13S260, D13S171, D13S267 dan D13S263), pada 13q32 (D13S259), pada 17q
(D17S250, TRHA1, D17S800 dan D17S579) dan pada 17p (D17S513).
Polymerase chain reaction (PCR) dilakukan menggunakan alat OmniGene
Thermocycler (buatan Hybaid, Teddington, Inggris) dalam 35 siklus amplifikasi
(94oC 30 detik, 50-60oC 30 detik tergantung primernya, 72oC 1 menit; siklus
pertama 94oC 5 menit; siklus terakhir 72oC 10 menit). PCR selanjutnya, 10 µL
dari tiap produk PCR dicampur dengan 15 µL buffer dan didenaturasi dengan
panas pada suhu 95oC selama 10 menit. 6 µL sampel yang telah didenaturasi
dimasukkan dalam 8% denaturating polyacrylamide gel mengandung 8,3 mol urea
dan dijalankan pada 1,800 V selama 4,5 jam. Produk PCR diteteskan secara
kapiler kedalam Hybond N + Membrane (buatan Amersham, Buckinghamshire,
Inggris) dan DNA difiksasi menggunakan metode alkali sederhana. Membran
dianalisis menggunakan ECL Gene Detection System (buatan Amersham). Sistem
deteksi diperkuat dengan chemiluminiscence menggunakan metode labeling ujung
5’, dan penyaringan dideteksi pada film sensitif cahaya biru.11
Mutasi pada gen p53 dinilai menggunakan amplifikasi PCR diikuti singlestrand conformational polymorphism dan sequencing analyses. PCR dilakukan
menggunakan OmniGene Thermocycler (buatan Hybaid) pada kondisi yang
berbeda sesuai dengan primernya. DNA dari semua kasus dimurnikan
menggunakan QIAquick PCR Purification Kit (buatan Qiagen, Valencia) dan
dinilai direct sequencing pada arah sense dan antisense menggunakan ABI prism
Dye Terminator Cycle Sequencing Kit (buatan Perkin Elmer Corp, Oak Brook)
sesuai dengan instruksi pabrik.8,11
Suatu perbedaan absolut dari LOH pada kromosom 13 dan 17 antara
MMMT dan karsinoma serous sebelumnya ditemukan pada kasus pertama. Pada
kedua kasus tumor ditemukan juga mutasi titik p53 (TCCTAC; SerTyr) yang
identik pada kodon 241 dari ekson 7. Hal serupa juga ditemukan pada kasus
kedua, kedua spesimen tumor baik MMMT maupun karsinoma serous
9
sebelumnya memperlihatkan mutasi titik p53 (ACCCCC; ThrPro) yang
identik pada kodon 155 dari ekson 5.11,12
Kasus
Seorang wanita post menopause umur 85 tahun dengan batuk-batuk,
keluar cairan serosanguinus dari vagina, keluhan nyeri abdomen, badan mengurus
tidak jelas penyebabnya, pada pemeriksaan sitologi dari cairan di fornik posterior
tampak terdiri dari sel-sel ganas terpisah dan membentuk bangunan papil yang
disimpulkan sebagai adenokarsinoma korpus uteri, pemeriksaan ginekologi
serviks baik, uterus membesar, dilakukan USG tampak uterus membesar dengan
ukuran sebesar usia kehamilan 16-18 minggu, foto toraks tidak ditemukan tandatanda metastase, pemeriksaan kimia darah untuk persiapan operasi dalam batasbatas normal. Pada laparotomi uterus membesar, omentum tidak terdapat
perlekatan, nodul-nodul tumor metastatik dan tidak ditemukan pembesaran
kelenjar getah bening, kemudian dilakukan total abdominal histerektomi bilateral
salfingo ovarektomi. Pada pemeriksaan makroskopis, uterus membesar ukuran
15 x 10 x 8 cm, tanpa massa tumor di sekitar uterus, pada irisan tampak dinding
uterus tipis, permukaan licin, tebal 2 – 3 mm dan terdapat bintil-bintil tumor kecil
ukuran 3 x 2 mm pada fundus dan segmen bawah uterus, pada sisi lateral kanan
dan kiri terdapat 2 tumor bertangkai mengisi kavum uteri, tumor pada sisi kanan
pada permukaannya ditutupi massa putih polipoid serta rapuh dan pada pangkal
dari tumor tersebut mengeras menyerupai tulang, pada tumor di sisi kiri
membentuk massa polipoid warna putih dan rapuh, sebagian permukaan massa
tumor dalam kavum uteri ditutupi perdarahan (Gambar 1. A dan 1. B).
10
A
B
Gambar 1.
Makrospkopis Uterus: A. Bagian Luar; B. Setelah Dibelah Tampak
Massa Tumor dalam Kavum Uteri dengan Sebagian Dinding
Uterus Atrofi dan Stenosis Serviks.
Histologi M644.15 sediaan dari pangkal tangkai tumor tampak kelenjar
serous ganas membentuk susunan papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis
(Gambar 2), pada bagian tumor polipoid di permukaan tampak kelenjar ganas
berdiferensiasi baik membentuk bangunan papiler dan tubuler, pada bagian tumor
yang keras terdiri dari jaringan ikat hialin tanpa kalsifikasi, pada tumor sisi kiri
tampak sel-sel ganas dengan sitoplasma jernih membentuk kelenjar dan massa
solid, juga tampak sel-sel ganas clear cell invasif di dalam pembuluh darah, pada
bagian yang lain tampak karsinoma berdiferensiasi buruk dan sel-sel ganas bentuk
spindel diantara sel spindel yang longgar, banyak sel-sel rabdomioblas ganas
(Gambar 3A dan 3B). Diantara sel-sel sarkomatous tampak jaringan tulang rawan
yang jinak (Gambar 4). Pada pemeriksaan imunohistokimia p53 menunjukkan
positif kuat pada komponen karsinoma (Gambar 5A dan 5B) dan pada komponen
sarkoma (Gambar 6A dan 6B).
Dari hasil pemeriksaan histologi disimpulkan MMMT stadium I dengan
komponen agresif terdiri dari serous adenocarcinoma papillary, karsinoma sel
jernih, invasi intralimfatik dan adanya komponen rabdomioblas.
11
Gambar 2.
Tumor tersusun oleh kelenjar serous ganas membentuk susunan
papiliferum tanpa invasi ke tunika muskularis.
A
B
Gambar 3.
Karsinoma Berdiferensiasi Buruk dan Sel-Sel Ganas Bentuk
Spindel, diantaranya Banyak Sel-Sel Rabdomioblas Ganas. Dengan
Pengecatan Rutin Hematoksilin-Eosin (A. Perbesaran 40x;
B. Perbesaran 400x).
12
Gambar 4.
Komponen Heterolog Berupa Tulang Rawan Jinak. Pengecatan
Rutin Hematoksilin-Eosin, Perbesaran 100x.
A
Gambar 5.
B
Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada
Komponen Karsinoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran 100x).
13
B
A
Gambar 6.
Imunohistokimia p53 Terpulas dengan Intensitas Kuat pada
Sebagian Komponen Sarkoma (A. Perbesaran 40x; B. Perbesaran
100x).
Diskusi
Kasus ini seorang wanita post menopause berusia lanjut yang memiliki
prognosis lebih buruk dibandingkan wanita post menopause yang lebih muda.
Dari eksplorasi saat operasi, hasil pemeriksaan makroskopis dan histologi tumor
tersebut menunjukkan stadium I, hal ini mungkin berhubungan dengan stenosis
serviks uteri sehingga menyebabkan dilatasi dan atrofi uterus yang dapat
menghambat sel-sel ganas invasi ke dalam miometrium dan invasi ke serviks.
Adanya invasi ke serviks memungkinkan adanya metastase jauh. Keadaan ini
tidak terjadi karena tekanan intrauterin meningkat yang menyebabkan atrofi
miometrium dan menghambat invasi.
Perangai histologi komponen epitel terdiri dari karsinoma serosum dan
karsinoma sel jernih yang sering terjadi pada wanita post menopause sebagai
karsinoma korpus uteri tipe II yang memiliki prognosis buruk dibandingkan
dengan karsinoma endometrioid, adanya sel-sel ganas pada pembuluh darah dan
dalam pembuluh limfa dapat memprediksi prognosisnya buruk, namun pada kasus
ini tidak terdapat pembesaran kelenjar getah bening. Komponen mesenkimal
terdiri dari sel-sel ganas tipe spindel berdiferensiasi buruk dan banyak sel-sel
14
rabdomioblas dan jaringan tulang rawan yang merupakan komponen heterolog
yang memiliki prognosis lebih buruk dari tipe homolog.
Adanya banyak faktor-faktor metastase jauh kasus-kasus MMMT tidak
dapat memudahkan karena tidak memiliki marker biologi yang spesifik pada
kasus tersebut seperti; CEA, CA 19-9 dan CA 125 tidak dapat menegakkan
diagnosis dan sebagai monitoring. Pada pemeriksaan imunohistokimia p53
dengan komponen sarkoma yang kemungkinan kedua komponen berasal dari cell
line namun perlu dilakukan pemeriksaan molekuler lain.
Kesimpulan Kasus
Dengan pemeriksaan histopatologi telah dapat membedakan MMMT yang
memiliki komponen homolog dan heterolog. Pada pemeriksaan mikroskopik
kasus ini, adanya stenosis pada servik menurunkan staging tumor dan mengurangi
sifat agresif tumor karena berhubungan dengan terjadinya atrofi korpus uteri
sehingga menghambat invasi sel-sel tumor. Pemeriksaan imunohistokimia dengan
p53 positif pada komponen karsinoma dan komponen sarkoma yang
membuktikan kedua komponen berasal dari satu line mesodermal tumor.
15
DAFTAR PUSTAKA
1. Robert J. Kurman, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, Robert H.
Young, 4th Edition. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive
Organs. IARC: Lyon. 2014
2. Robert J. Kurman, Lora Hedrick Ellenson, and Brigitte M. Ronnett. Sixth
Edition. Malignant Mesodermal (Mullerian) Mixed Tumor (Karsinosarkoma)
at Blaustein’s Pathology of Female Genital Tract. Springer: New York. 2011.
p. 427-430
3. Barani K, R Padmavathi. Two Rare Cases of Malignant Mixed Mullerian
Tumor. The Internet Journal of Pathology. 2013. Volume 15 Number 1
4. Baschinsky DY, Niemann T H, Eaton L A, Frankel W L. Malignant Mixed
Mullerian Tumor with Rhabdoid Feature: A Report of Two Case and A
Review of The Feature. Gynecology Oncology 73. 1999
5. Hynninen P. Expression of Carbonic Anhydrases II, IX and XII in the Normal
Female Reproductive Tract, Gynecological Tumors and Lynch Syndrome.
Tampere. August 2014
6. Fattaneh A Tavassoli, Peter Devilee. World Health Organization
Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of The Breast
and Genital Organs. IARC Press: Lyon. 2003
7. Kumar V, Abbas A K, Fausto N, Aster J C. 8th Edition. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. Elsevier: Philadelphia USA. 2010
8. Garcia A, Bussaglia E, Machin P, Matias-Guiu X, Prat J. Loss of
Heterozygosity on Chromosome 17q in Epithelial Ovarian Tumors:
Association with Carcinomas with Serous Differentiation. International
Journal of Gynecological Pathology. April 2000. Volume 19
9. University of Pretoria. The Role of The Tumour Supressor Gene PTEN in The
Etiology of Uterine Soft Tissue Tumours.2010
10. Sian Jones, Nicholas Stransky, Christine L McCord. Genomic Analyses of
Gynaecologic Karsinosarkomas Reveal Frequent Mutations in Chromatin
Remodelling Genes. 2014
16
11. Cooseman A. Wilm’s Tumour Gene 1 (WT1) as an Immunotherapic Target in
Uterine Cancer. Leuven. 2011
12. Okuda T, Sekizawa A, Purwosunu Y, Nagatsuka M, Morioka M, Hayashi M,
Okai T. Review Article: Genetics of Endometrial Cancer. Obstetrics and
Gynecology International Journal. 2010
17