A Mathematical Model of the Dynamics of Glucose, Insulin, β-cells Mass, and Insulin Receptors in Diabetes Mellitus Disease Type 2

MODEL MATEMATIKA DINAMIKA GLUKOSA, INSULIN,
MASSA SEL-β, DAN RESEPTOR INSULIN PADA
PENYAKIT DIABETES MELITUS TIPE 2

ELIS LISTIANDINI

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011

PERNYATAAN MENGENAI TESIS
DAN SUMBER INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis dengan judul Model Matematika
Dinamika Glukosa, Insulin, Massa Sel-β, dan Reseptor Insulin Pada Penyakit
Diabetes Melitus Tipe 2 adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing
dan belum diajukan dalam bentuk apapun kepada perguruan tinggi manapun.
Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun
yang tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan
dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.

Bogor, September 2011

Elis Listiandini
NRP. G551070511

ABSTRACT
ELIS LISTIANDINI. A Mathematical Model of the Dynamics of Glucose,
Insulin, β-cells Mass, and Insulin Receptors in Diabetes Mellitus Disease Type 2.
Supervised by PAIAN SIANTURI and ALI KUSNANTO.
The diabetes mellitus is a disease in glucose-insulin regulatory system, which is
referred to as hyperglikemia. Most cases are categorized as type 2 of the diabetes
mellitus (T2DM), which are characterized by high blood glucose levels. The
T2DM is associated with a deficit in the mass of β-cells. If the blood glucose
consentration level is high, then the β-cells release insulin into the pancreas. The
aim of this research is to study the glucose-insulin dynamics. A βIG model was
proposed to describe the glucose-insulin dynamics. This model provide a pathway
for diabetes development through the introduction of a 3rd dynamical variable, the
β-cell mass. The addition of insulin receptor is an important factor in this
quantitative improvement in order to make the model more realistic. Incorporation
of the insulin receptor into the existing mathematical model gives a four

dimensional system of nonlinear ordinary differential equations, which is
introduced as the modified model. Both of the models have two stable equilibria
representing physiological steady state and pathological steady state. Furthermore
the third steady state is found to be a saddle point. Nevertheless the average mass
of β-cell in the modified model is quantitatively more reasonable and therefore
better then βIG models.
Keywords: Type 2 of diabetes mellitus, hyperglikemia, glucose-insulin dynamics,
β-cell mass, βIG model, modified model.

RINGKASAN
ELIS LISTIANDINI. Model Matematika Dinamika Glukosa, Insulin, Massa selβ, dan Reseptor Insulin pada Penyakit Diabetes Melitus Tipe 2. Dibimbing oleh
PAIAN SIANTURI dan ALI KUSNANTO.
Diabetes melitus tipe 2 (DMT2) merupakan penyakit gangguan kesehatan
akibat kadar glukosa yang tinggi terus menerus sehingga mengakibatkan penurunan
fungsi sel-β penghasil insulin. Hampir sebagian besar kasus diabetes adalah DMT2,
yang disebabkan karena pola hidup tidak sehat. DMT2 awalnya ditandai dengan
penurunan sensitivitas insulin (kepekaan terhadap insulin) dan peningkatan
resistansi insulin (perlawanan terhadap insulin), dan jika kondisi ini secara
signifikan meningkat terus maka akan terjadi hiperglikemia akut yang
mengakibatkan komplikasi dan kematian. DMT2 merupakan penyakit global yang

banyak diidap penduduk dunia, dan Indonesia berada pada peringkat ke-4 setelah
Cina, India, dan Amerika.
Fenomena yang terjadi memerlukan adanya suatu penelitian dan pemikiran
dari pihak kesehatan maupun bidang ilmu lainnya. Matematika, khususnya
pemodelan matematika dapat membantu memahami dan mengidentifikasi
hubungan DMT2 dengan berbagai variabel maupun parameter. Pentingnya
penelitian DMT2 telah banyak dilakukan para ilmuwan.
Dalam tesis ini dibahas model βIG Topp (Topp et al. 2000) yang
menambahkan dinamika massa sel-β pada dinamika glukosa-insulin. Pada model
βIG dilakukan analisis kestabilan dan simulasi numerik dengan pemrograman
berbasis fungsional menggunakan software Mathematica 7. Pengembangan model
selanjutnya adalah yang disebut model modifikasi (Ryan et al, 2001) yang
menambahkan variabel dinamika reseptor insulin pada model sebelumnya.
Analisis kestabilan dari model βIG menghasilkan tiga titik tetap, yaitu: titik
tetap stabil
yang merupakan titik tetap penyakit, titik tetap sadel , dan titik
tetap stabil yang merupakan titik tetap bebas penyakit. Untuk analisis kestabilan
dari model modifikasi juga dihasilkan tiga titik tetap yaitu titik tetap, yaitu: titik
tetap stabil
yang merupakan titik tetap penyakit, titik tetap sadel , dan titik

tetap stabil
yang merupakan titik tetap bebas penyakit. Dari titik tetap yang
diperoleh pada kedua model tersebut diperoleh hasil bahwa massa sel-β individu
normal pada model βIG memiliki rentang yang telalu jauh dibandingkan massa selβ pada model modifikasi, sehingga model modifikasi dianggap lebih realistis untuk
menggambarkan fenomena nyata.
Beberapa perubahan parameter model menghasikan perubahan dinamika
massa sel-β yang menunjukkan bahwa pada model βIG, dinamika massa sel-β tidak
pernah mencapai nol, sedangkan pada model modifikasi, dinamika massa sel-β
dapat mencapai nol. Secara biologis model modifikasi lebih representatif
menunjukkan dinamika diabetes, karena dengan membuktikan bahwa massa sel-β
mencapai nol berarti terjadi kerusakan fungsi sel-β sehingga insulin tidak
dihasilkan.
Dinamika diabetes menunjukan bahwa fenomena yang ada dapat didekati
dengan menganalisis kestabilan pada titik tetap. Informasi ini dapat digunakan
untuk mengantisipasi apabila kondisi seseorang berada pada rentang batas toleransi

glukosa ataukah berada di luar rentang toleransi glukosa, dan dapat memberikan
informasi untuk pencegahan maupun pengobatan penyakit diabetes melitus tipe 2.
Kata kunci: Diabetes Melitus Tipe 2, massa sel-β, model βIG, model modifikasi,
glucotoxisity, titik tetap, dinamika diabetes.

© Hak Cipta milik Institut Pertanian Bogor, tahun 2011
Hak Cipta dilindungi Undang-undang
1

Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa
mencantumkan atau menyebutkan sumber
a. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian,
penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah.
b. Pengutipan tidak merugikan kepentingan yang wajar Institut
Pertanian Bogor.

2

Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya
tulis dalam bentuk apapun tanpa ijin Institut Pertanian Bogor.

MODEL MATEMATIKA DINAMIKA GLUKOSA, INSULIN,
MASSA SEL-β, DAN RESEPTOR INSULIN PADA

PENYAKIT DIABETES MELITUS TIPE 2

ELIS LISTIANDINI

Tesis
Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains pada
Program Studi Matematika Terapan

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011

Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Ir. Endar H. Nugrahani, M.S

Judul Tesis

: Model Matematika Dinamika Glukosa, Insulin, Massa sel-β, dan
Reseptor Insulin pada Penyakit Diabetes Melitus Tipe 2

Nama
: Elis Listiandini
NRP
: G551070511
Program Studi : MatematikaTerapan

Disetujui
Komisi Pembimbing

Dr. Paian Sianturi
Ketua

Drs. Ali Kusnanto, M.Si.
Anggota

Diketahui

Ketua Program Studi
Matematika Terapan

Dekan Sekolah Pascasarjana

Dr. Ir. Endar H. Nugrahani, M.S

Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc. Agr

Tanggal Ujian: 16 September 2011

Tanggal Lulus:

PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala karuniaNya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Penyusunan karya ilmiah ini
juga tidak terlepas dari dukungan dan bantuan berbagai pihak. Penulis
mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Dr. Paian Sianturi selaku dosen pembimbing I dan Drs. Ali Kusnanto, M.Si.
selaku pembimbing II. Terimakasih atas waktu, ilmu yang diberikan dan
kesabarannya dalam memberikan bimbingan dan motivasi kepada penulis.
2. Dr. Ir. Endar H. Nugrahani, MS. selaku dosen penguji yang telah memberikan
saran dan kritiknya.
3. Seluruh dosen Departemen Matematika yang telah memberikan ilmu,

bimbingan, dan motivasi selama penulis menuntut ilmu.
4. Seluruh staf pegawai yang telah membantu kelancaran administrasi.
5. Kementerian Agama Republik Indonesia, yang telah memberikan biaya kepada
penulis selama menempuh pendidikan program magister di Institut Pertanian
Bogor.
6. H. Tojo Wasman dan Hj. Iis Aisyah, yang telah memotivasi dan membantu
kelanjutan studi hingga selesai.
7. Keluarga di Lampung, suami, dan anak-anakku yang telah memberikan
semangat, doa, kesabaran, dan kasih sayangnya selama ini.
8. Teman-teman Mahasiswa S-2 Matematika Terapan IPB angkatan 2007 dan
2009 yang telah memberi inspirasi.
9. Rekan-rekan kerja di MTs Negeri 33 Jakarta yang telah banyak mendukung
secara moral.
10. Semua pihak yang telah membantu penulis, yang tidak bisa penulis sebutkan
satu persatu.
Akhirnya penulis menyadari bahwa Tulisan ini masih jauh dari sempurna.
Oleh karena itu sumbangsih kritik dan saran demi kemajuan tulisan selanjutnya
sangat penulis harapkan.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.

Bogor, September 2011

Elis Listiandini

RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Banjarmasin pada tanggal 29 Januari 1968 dari ayah
Tojo Wasman dan ibu Iis Aisyah. Penulis merupakan putri pertama dari empat
bersaudara.
Tahun 1986 penulis lulus dari SMA Negeri 60 Jakarta dan pada tahun 1997
masuk Universitas Lampung. Penulis memilih Jurusan Pendidikan Matematika
pada Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan Program Sarjana dan selesai pada
tahun 1992.
Tahun 1993 s.d. 1998 penulis menjadi staf pengajar di SMP Islam Yasmin
Jakarta. Pada tahun 1997 masuk PNS dan mulai mengajar pada tahun 1997 di MTs
Negeri 33 Jakarta sampai dengan sekarang. Pada tahun 2007 penulis lulus seleksi
masuk Program Magister Program Studi Matematika Terapan Institut Pertanian
Bogor melalui jalur Beasiswa Utusan Daerah Departemen Agama Republik
Indonesia.

DAFTAR ISI

Halaman
DAFTAR TABEL ........................................................................................

xix

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................

xxi

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................ xxiii
I

PENDAHULUAN .................................................................................
1.1 Latar Belakang ................................................................................
1.2 Tujuan Penelitian ............................................................................

1
1
3

II

TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................
2.1 Sistem Persamaan Diferensial .........................................................
2.2 Titik Tetap .......................................................................................
2.3 Nilai Eigen dan Vektor Eigen ........................................................
2.4 Analisis Kestabilan Titik Tetap .....................................................

5
5
6
6
7

III

MODEL MATEMATIKA ..................................................................
3.1 Sistem Pengaturan Glukosa-Insulin ................................................
3.2 Model βIG ........................................................................................
3.3 Model Modifikasi ...........................................................................

9
9
12
14

IV ANALISIS KESTABILAN DAN SIMULASI SOLUSI .....................
4.1 Analisis Kestabilan Model βIG ........................................................
4.2 Simulasi Model βIG ........................................................................
4.3 Analisis Kestabilan Model Modifikasi ...........................................
4.4 Simulasi Model Modifikasi...............................................................

17
17
22
24
28

KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................... ........
5.1 Kesimpulan ......................................................................................
5.2 Saran ................................................................................................

37
37
37

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................

39

LAMPIRAN ..........................................................................................

40

V

DAFTAR TABEL

Halaman
1

Nilai-nilai parameter model βIG ...............................................................

19

2

Kestabilan pada titik tetap model βIG ......................................................

20

3

Nilai-nilai parameter model modifikasi ....................................................

26

4

Kestabilan pada titik tetap model modifikasi ............................................

27

DAFTAR GAMBAR
Halaman

1

Skema diagram sistem pengaturan glukosa-insulin ...............................

10

2

Hubungan antara insulin, reseptor insulin, dan alat pengangkut
glukosa atau glucose transporter-4 (GLUT 4) ....................................... 11

3 Hubungan antara , , dan
dalam waktu
3 hari dengan nilai
parameter pada Tabel 1 ..........................................................................
20
4 Hubungan antara , , dan
untuk
3
hari dengan nilai
parameter pada Tabel 1 ..........................................................................
21
5 Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai = 0.5, 0.72, 0.9, pada
saat = 43.2 .............................................................................................
22
6

Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai = 0.1, 0.72, 0.9, pada
saat = 50 ................................................................................................ 23

7 Hubungan antara , , , dan untuk
3 hari dengan nilai parameter
pada Tabel 2 ........................................................................................... 27
8 Hubungan antara , , , dan

9

10

Hubungan antara , , , dan

Hubungan antara , , , dan

dengan nilai

= 0.00057

28

dengan nilai c = 0.2 dan = 50 ...........

29

. dan = 45 ..................

30

dengan

= 0.079 dan

11 Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai = 0.2, 0.85, 0.9, pada
saat = 43,2 .............................................................................................
31
12 Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai = 0.1, 0.85, 0.9, pada
saat = 50 ................................................................................................ 31
13 Plot perubahan dinamika reseptor insulin untuk nilai = 0.1, 0.85, 1, dan
= 43.2 .................................................................................................... 32
14 Perilaku sistem terhadap titik tetap untuk setiap kondisi awal ...............

33

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman

1

Penentuan titik tetap model βIG ............................................................

2 Penentuan nilai eigen pada titik tetap

................................................

40
43

3 Perintah Mathematica untuk menentukan titik tetap dan nilai eigen pada
model βIG ...............................................................................................
45
4 Penentuan titik tetap model modifikasi ...................................................

46

5

51

Penentuan nilai eigen pada titik tetap

................................................

6 Perintah Mathematica untuk menentukan titik tetap dan nilai eigen pada
model modifikasi ....................................................................................
53
7 Perintah Mathematica untuk gambar ......................................................

54

1 
 

IPENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes melitus adalah suatu penyakit gangguan kesehatan dimana kadar
gula darah seseorang menjadi tinggi karena gula dalam darah tidak dapat
digunakan oleh tubuh. Diabetes mekitus dikenal juga dengan sebutan penyakit
gula darah atau kencing manis. Diabetes terjadi jika tubuh tidak menghasilkan
insulin yang cukup untuk mempertahankan kadar gula darah yang normal atau
jika sel tidak memberikan respon yang tepat terhadap insulin. Terdapat dua tipe
diabetes melitus yaitu: diabetes melitus tipe 1(DMT1) dimana tubuh kekurangan
hormon insulin karena serangan autoimun pada sel-β, dan diabetes mellitus tipe 2
(DMT2) dimana hormon insulin dalam tubuh tidak dapat berfungsi dengan
semestinya.
Sebagian besar kasus adalah DMT2 yang disebabkan faktor obesitas, dan
pola hidup tidak sehat.Individu yang terkena DMT2 cenderung memiliki
sensitivitas

insulin

yang

rendah

dan

tingkat

resistansi

insulin

yang

tinggi.Resistansi insulin sangat berhubungan dengan kemampuan tubuh yang
rendah terhadap tingkat pengaturan reseptor insulin.Reseptor insulin merupakan
protein pada permukaan sel yang mengikat insulin. Pada DMT2 massa sel-β
terlalu bekerja keras karena kadar gula yang tinggi sehingga terjadi kelelahan
yang menyebabkan penurunan produktivitas massa sel-βdan sekresi insulin
berkurang. Kekurangan insulin dapat menyebabkan berkurangnya tingkat
penyerapan glukosa oleh tubuh.
Berdasarkan

data

Organisasi

Kesehatan

Dunia

(WHO),

tahun

2008penderitadiabetes di Indonesia sekitar 8 juta jiwa, dan diperkirakan
jumlahnya melebihi 21 jiwa pada tahun 2025. Indonesia merupakan negara
peringkat keempat penderita diabetes terbesar setelah Cina, India, dan
Amerika.Secara statistik di seluruh dunia penderita baru bertambah enam juta
orang setiap tahun.Setiap 10 detik setidaknya ada orang yang meninggal karena
penyakit tersebut.Karena itu, sejak 2006, WHO memasukkan diabetes sebagai
penyakit global (Pdpersi, 2008).

2 
 

Penelitian tentang penyakit diabetes telah banyak dilakukan, salah satunya
adalah Topp et al. (2000) yang memodelkan dinamika glukosa-insulin.Model ini
menggabungkan model Bergmanet al. (1979) dengan laju perubahan massa sel-β,
dan memberikan jalur untuk terbentuknya diabetes.Model Topp atau disebut juga
model βIG ini telah banyak dikembangkan oleh ilmuwan lain.
Dari beberapa perkembangan model, model Ryan et al. (2001) atau disebut
juga model modifikasi yang mengkoreksi model βIG dengan cara menambahkan
variabel dinamika reseptor insulin.Dalam tulisan iniakan ditunjukkan lebih jelas
bagaimana reseptor insulin menjalani fungsinya pada penderita dengan resistansi
insulin yaitu penderita dengan kemampuan pengaturan reseptor insulin yang
rendah.
Jalur yang berbeda untuk membangun diabetes dimana

dengan

melibatkan peningkatan pada resistansi insulin yang disebabkan sekresi insulin,
yang bebas dari massa sel-β telah memperkuat penelitian sebelumnya. Revisi yg
dilakukan menunjukkan pendekatan bahwa solusi sistem menunjukkan massasel-β
dapat mencapai nol, yaitupendekatan untuk penyakit diabetes (Mason 2006).
Perkembangan

selanjutnya

pendekatan

secaraFarmakoKinetik-

FarmakoDinamik Mekanistik (PK-PD) yang menggabungkan model konsentrasi
glukosa saat puasa, konsentrasi insulin saat puasa, sensitivitas insulin dan massa
sel-β, yang menjelaskan pasien pada berbagai tahap penyakit, dari non-diabetes
sampai resistansi insulin jangka panjang pada pasien DMT2, dan menggabungkan
dampak pengobatan

terhadap keempat variabel dilakukan olehRibbing et al.

(2008).
Pada tulisan ini dibahas analisis kestabilan, pertama dicari titik tetap untuk
setiap model, selanjutnya ditentukan matriks Jacobidengan melakukan pelinearan
terhadap setiap variabel, kemudian menentukan nilai eigen dengan menyelesaikan
persamaan karakteristik. Nilai eigen digunakan untuk menganalisis kestabilan titik
tetapnya.Dari hasil analisis dapat diketahui pula kondisi pasien non-diabetes
ataupun penderita diabetes, dan pada saat kapan si penderita harus dilakukan
tindakan pengobatan yang intensif.

3
 

1.2 Tujuan Penelitian
Tujuan utama dari penulisan karya ilmiah ini adalah:
1

Mengkaji kestabilan model βIG dan model modifikasi.

2

Membandingkan dinamika model βIGdengan model modifikasi.

3

Mengkaji dinamika penyakit diabetes pada titik tetap model βIG dan
model modifikasi.

4 
 

5
 

IITINJAUAN PUSTAKA
2.1

Sistem Persamaan Diferensial (SPD)

Definisi 1 SPD Linear
Jika suatu Sistem Persamaan Diferensial (SPD) dinyatakan sebagai berikut:
,

dengan

,

adalah matriks koefisien berukuran

(2.1)
x

dan vektor konstan

,

maka sistem tersebut dinamakan SPD linear orde 1 dengan kondisi awal
. Sistem (2.1) disebut homogen jika

.

dan non homogen, jika

(Tu 1994)

Definisi 2 Sistem Persamaan Diferensial Tak Linear
Misalkan diberikan SPD sebagai berikut:
,

dengan
dan
pada

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

(2.2)
,

diasumsikan fungsi tak linier

,

.Sistem (2.2) disebut SPD tak linear.
(Braun 1983)

Definisi 3 Sistem Persamaan Diferensial Mandiri
Misalkan suatu SPD dinyatakan sebagai berikut:
,

,

dengan merupakan fungsi kontinu bernilai real dari

(2.3)
dan mempunyai turunan

parsial kontinu. Sistem (2.3) disebut sistem persamaan diferensial mandiri
(autonomous) karena tidak memuat t secara eksplisit di dalamnya.
(Tu 1994).

6 
 

2.2 Titik Tetap
Definisi 4Titik Tetap
Misalkan diberikan sistem persamaan diferensial mandiri (2.3). Titik
disebut titik tetap atau titik kritis atau titik kesetimbangan jika

.
(Tu 1994)

Definisi 5Titik Tetap Stabil
Misalkan

adalah titik tetap sebuah persamaan diferensial dan
, dimana

solusi dengan kondisi awal

, terdapat

stabil, jika untuk setiap
maka |

|

dikatakan titik tetap

, sedemikian sehingga|

.

untuk

.Titik

adalah
|

,

(Verhulst 1990)

2.3 Nilai Eigen dan Vektor Eigen
Jika A adalah matriks

, maka sebuah vektor taknol

disebut vektor eigen dariA, jika A

di dalam

adalah sebuah kelipatan skalar dari

;

jelasnya:
(2.4)

A
Untuk skalar sembarang

. Skalar

disebut nilai eigendari A, dan

disebut

sebagai vektor eigen dari A terkait dengan .
Untuk memperoleh nilai eigen dari sebuah matriks

, persamaan (2.4)

dapat ditulis kembali sebagai
(2.5)
Dengan

matriks identitas. Persamaan (2.5) mempunyai solusi tak nol jika dan

hanya jika
det

|

|

Persamaan (2.6) disebut persamaan karakteristik dari matriks

(2.6)
, skalar-skalar

yang memenuhi persamaan ini adalah nilai-nilai eigen A.

(Anton 2000)

7
 

2.4

Analisis Kestabilan Titik Tetap
Diberikan sistem persamaan diferensial sembarang
,

Analisis kestabilan titik tetap dilakukan melalui matriks Jacobi darimatriks .
Penentuan kestabilan titik tetap diperoleh dengan melihat nilai-nilai
eigennya, yaitu

dengan

, ,3, … ,

yang diperoleh dari det

Secara umum, kestabilan titik tetap mempunyai tiga perilaku sebagai berikut:

.

1. Stabil, jika
a. Setiap nilai eigen real bernilai negatif (

untuk semua ,

b. Setiap bagian real dari nilai eigen kompleks bernilai lebih kecil atau
sama dengan nol

untuk semua .

2. Tak stabil, jika
a. Setiap nilai eigen real bernilai positif

untuk semua ,

b. Setiap bagian real dari nilai eigen kompleks bernilai lebih besar atau
sama dengan nol

untuk semua .

c. Sadel, jika perkalian dari kedua nilai eigen real sembarang adalah
negatif

,

untuk semua dan sembarang. Titik tetap sadel

ini bersifat tak stabil.
(Tu 1994)

8 
 

9
 

IIIMODEL MATEMATIKA
3.1

Sistem Pengaturan Glukosa-Insulin
Pada proses metabolisme, zat-zat hasil pencernaan akan diserap pembuluh

darah kapiler di usus (vili), dan diangkut ke hati ke vena porta. Di dalam hati
beberapa zat akanberubah ke bentuk lain dan beberapa lainnya akan diedarkan ke
seluruh tubuh, seperti glikogendiubah menjadi glukosa. Glukosa mempunyai
peranan penting sebagai energi bagi sel-sel otot organ tubuh.
Glukosa tidak dapat langsung masuk kedalam sel, karena itu dibutuhkan
insulin untuk menyerap glukosa.Insulin dikeluarkkan oleh pankreas yang
jumlahnya diatur pada tingkat gula darah.Jika tingkat gula darah tinggi maka selβ pada pankreas mengeluarkan insulin yang menyebabkan diambilnya glukosa
dari darah. Kemudian insulin berikatan dengan reseptor insulin pada permukaan
sel, sehingga terjadi peningkatan afinitas yang tinggi molekul transporter glukosa
GLUT 4, yang diangkut ke permukaan sel, kemudian memediasi penyerapan
glukosa ke dalam sel. Proses ini menyebabkan kembali normal.
Kadar gula penderita diabetes saat puasa adalah lebih dari 126 mg/dl dan
saat tidak puasa lebih dari 200 mg/dl.Pada orang normal kadar gulanya berkisar
70-110 mg/dl. Sedangkan kisaran yang konsisten dibawah 70 mg/dl dianggap
gula darah rendah. Tingkat glukosa darah tidak boleh melebihi 300 mg/dl, karena
jika hal ini berkelanjutan dapat menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah dan
organ yang mengarah ke komplikasi diabetes.Untuk menghindari komplikasi
serius jangka panjang harus dilakukan pengobatan yang bertujuan untuk
mempertahankan kadar glukosa pada tingkat normal sedekat mungkin.
Proses pengaturan glukosa-insulin diawali dengan siklus makan seseorang
pada saat makan, istirahat atau puasa. Pada saat makan keadaan kadar glukosa
seseorang tinggi, dan pada saat istirahat ataupun puasa kadar glukosa seseorang
rendah.Kadar glukosa akan kembali normal pada saat telah terjadi penyerapan
glukosa oleh sel tubuh. sehingga tingkat glukosa akan kembali normal. Pada
kasus khusus apabila tingkat penyerapan glukosa menurun, keadaan inilah yang
dapat menggangu kesehatan.Kondisi ini ditunjukkan pada Gambar 1.

10 
 

Glukosa
Rendah

Glukosa
Tinggi
Pankreas

Glukogen dilepas oleh sel-α dari
pankreas
Hati melepas glukosa
Masuk ke darah

Insulin dilepas oleh sel-β
pankreas

dari

Sel-sel mengambil glukosa dari darah

Kadar glukosa normal

Gambar 1Skema diagram sistem pengaturan glukosa-insulin(Ryan et al. 2001).
Pada Gambar 1 menunjukkan bahwajika saat tingkat glukosa rendah maka
sel-α pankreas menghasilkan glukogen yang merupakan hormon yang bekerja
pada hati untuk mengubah glikogen menjadi glukosa, dan kemudian
membebaskannya ke darah.Jika pada sisi lain tingkat glukosa tinggi maka sel-β
pankreas menghasilkan hormon insulin yang membantu penyerapan glukosa
kedalam sel-sel tubuh, sehingga tingkat glukosa kembali berada pada tingkat
normal.
Kemampuan glukosa tergantung pada respon dari sel sel-βpankreas dan
sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin adalah kondisi yang menggambarkan
kebutuhan relatif seseorang terhadap insulin untuk memproses glukosa.Keduanya
berkontribusi terhadap toleransi glukosa.Jika toleransi glukosa rendah pada
individumakakondisi ini berhubungan dengan berkurangnya respon sel-β ataupun
menurunnya sensitivitas insulin.Sedangkan orang dengan resistansi insulin
membutuhkan banyak insulin untuk proses penyerapan glukosa,

dan ini

menyebabkan masalah kesehatan. Resistansi insulin merupakan kodisi fisiologis
dimana hormon insulin menjadi kurang efektif dalam menurunkan kadar glukosa.
Resistansi insulin sangat berhubungan dengan kemampuan tubuh yang rendah
terhadap pengaturan reseptor insulin, sehingga glukosa tidak dapat diserap dengan
baik oleh sel-sel otot dan menyebabkan kelebihan glukosa (gula darah

11
 

tinggi).Dengan demikian resistansi Insulin dianggap sebagai penyebab yang
mendasaripotensi pengembangan DMT2.

  Glukosa 

Insulin 

GLUT‐4

Reseptor Insulin 

 Asam    
 Lemak 

  Glikogen

Gambar 2Hubungan antara insulin, reseptor insulin dan alat pengangkut glukosa
atau Glucose Transporter- 4 (GLUT 4).
Gambar2di atas menjelaskan bahwa insulin mengikat pada reseptor insulin,
yang merupakan protein pada membran sel (1),kemudian mulai aktivasi banyak
protein

(2).Sebagai

respon

terhadap

insulin

menyebabkan

terbentuknya

pengangkut glukosa atau glukosa transporter-4 (GLUT 4), yang kemudian
berpindah kepermukaan sel dan mengalami penyesuaian sehingga memfasilitasi
jalan masuk glukosa ke sel-sel otot (3), sintesis glikogen (4), glikolisis yang
mengubah glukosa menjadi asam piruvat (5), sintesis asam lemak (6).
Setelah terjadi pengikatan insulin oleh reseptor insulin, kemudian terjadi
peristiwa internalisasi yaitu terjadinya pemisahan hormon dari reseptor.Pada saat
hormon kompleks diinternalisasi (tidak lagi pada permukaan sel) dan tidak dapat
menyebabkan respon seluler terhadap insulin sampai reseptor insulin didaur ulang
dan bergerak kembali ke membran sel.Pada saat insulin dimediasi oleh
internalisasi,akan mengurangi konsentrasi reseptor insulin pada permukaan sel.
Hal ini merupakan faktor potensial pada pemeriksaan resistansi insulin.

12 
 

Penjelasan di atas menunjukkan peranan penting reseptor insulin pada
subyek resistansi insulin yang mengarah menuju penyakit DMT2.Olehkarena itu
dalam model ini difokuskan penulisan pada analisis dinamika glukosa, insulin,
massasel-β, dan dinamika reseptor insulin.
3.2

Model βIG
Keberadaan model matematika memberikan kontribusi untuk mempelajari

penyakit secara kualitatif dan kuantitatif.Model βIG atau disebut juga model
Toppet al. (2000) memperkenalkan massa sel-β ke dalam sistem dinamik glukosainsulin. Massa sel-β muncul untuk membangun jalur terbentuknya diabetes.
Pada model βIG, dipertimbangkan dinamika hubungan tiga variabel, yaitu:
1

konsentrasi glukosa darah pada waktu (mg/dl),

2

konsentrasi insulin darah pada waktu ( U/ml),

3

Massa sel- penghasil insulin pada waktu (mg).

Pemodelan yang terdiri dari tiga variabel (glukosa, insulin, dan massa sel-β
dinyatakan dalam bentuk persamaan:
(3.1)
(3.2)
)β
Dengan penjelasan notasi:
laju produksi glukosa oleh hati (mg/dl perhari),
lajupelepasanglukosa dari darah,bebas dari insulin (perhari),
lajupelepasan glukosa, karena insulin (ml/ U perhari),
tingkatsel-β maksimum pada sekresi insulin ( U/ml.mg perhari),
penentuan titik belok dari fungsi sigmoidal(mg²/dl²),
laju pelepasan insulin dari darah, untuk sel otot, hati dan ginjal (perhari),
tingkat kematian sel- (perhari),
penentuan sel-β pada batas tolerasi glukosa (dl/mg perhari),
penentuan sel-β pada batas toleransi glukosa (dl²/mg² per hari).

(3.3)

13
 

Pada persamaan (3.1) dapatdijelaskan bahwa laju produksi glukosa oleh hati
(

sampai ke aliran darah terjadi pada saat konsentrasi glukosa

,

yaitu darah tidak melepaskan glukosa.Kemudian diikuti oleh laju pelepasan
glukosadari darahyang tergantung pada kemampuan tubuh dan bebas dari insulin
.Laju pelepasan glukosa dari darah juga ada yang tergatung pada insulin

. Jika

dan

meningkat maka mengakibatkan konsentrasi glukosa akan

menurun, diberikan oleh penjumlahan

.

Dari persamaan (3.2) diperoleh informasi bahwa konsentrasi insulin
meningkat karena dipengaruhi oleh tingkat sel-β maksimal pada sekresi insulin
(s

. Hubungan antara konsentrasi glukosa dengan tingkat sel-β maksimal

pada sekresi insulin mengikuti fungsi sigmoidal
pelepasan insulin dari darah (

. Setelah itu diikuti oleh laju

). Pada saat f meningkat maka konsentrasi

insulin akan menurun.
Dinamika massa sel-β yang ditunjukkan pada persamaan (3.3) dapat ditulis
dalam bentuk logistik sebagai berikut:
/

Kenaikan massa sel-β terjadi karena pengaruh toleransi glukosa (
batas maksimal toleransi glukosa ( / ).Jika

/

maka

/

), dan

mendekati 0, ini

berarti produksimassa sel-β meningkat karena dipengaruhi oleh tingkat kenaikan
konsentrasi glukosa pada batas toleransi. Karena massa sel-β mengalami
peningkatan

sehingga

tingkat

penurunan. Sedangkan Jika

kematian
/

, maka

massa
/

sel-β(

)

mengalami

bernilai negatif sehingga

produksi massa sel-β menurundan kematian massa sel-β meningkat.
Dari uraian di atas dijelaskan bahwa naik atau turunnya konsentrasi glukosa
disebabkan oleh laju pelepasan glukosa
insulin dari darah

, disertai laju pelepasan

. Sementara itu naik atau turunnya konsentrasi insulin

bergantung langsung pada interaksi konsentrasi glukosa dengan sel-β penghasil
insulin. Sedangkan massa sel-β
insulin

tidak bergantung langsung pada konsentrasi

, akan tetapi bergantung langsung pada konsentrasi glukosa.Terlihat

dari uraian ini, belum dapat menjelaskan laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh

14 
 

yang dipengaruhi adanya insulin yang disekresi oleh sel-β, tetapi hanya
menjelaskan pelepasan glukosa dari darah yang dipengaruhi oleh insulin. Oleh
karena itu, akan dibahas lebih lanjut pengembangan model yang dapat
menjelaskan adanya laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh, yaitu model
modifikasi Ryan.

3.3

Model Modifikasi
Model modifikasi merupakan pengembangan dari model βIG, yang

menambahkan pengaruh reseptor insulin untuk menunjukkan penyerapan glukosa
oleh sel tubuh. Padadinamika konsentrasi glukosa ( ), konsentrasi insulin ( ), dan
massa sel-β ( ), Ryan et al. (2001) memperkenalkan fraksi reseptor insulin yang
tersedia pada permukaan sel-sel otot

.Reseptor insulin berfungsi untuk

memediasi aktivitas insulin pada penyerapan glukosa danmetabolisme.Reseptor
insulin ini aktif jika mengikat ke hormon insulin, sedangkan jika tidak ada insulin
dalam darah maka reseptor insulin tidak akan diaktifkan. Model tersebut adalah
(3.4)
(3.5)
(3.6)
(3.7)
Dengan penjelasan notasi:
tingkat pengulangan reseptor insulin (per hari),
tingkatpengaturan reseptor pada permukaan sel otot karena rangsangan
insulin(ml/ U perhari),
tingkatpengaturan reseptor pada permukaan sel otot, bebas dariinsulin
(perhari).
Dari persamaan (3.4)dapat dijelaskan bahwa dengan asumsi seseorang
makan secara teratur,sehinggakonsentrasi glukosa ( ) tergantung pada nilai yang
merupakan laju produksi glukosa oleh hati yang disekresi konstan (sampai ke
aliran darah), kemudian berpindah dari aliran darah menuju sel-sel otot, diikuti
laju penyerapan glukosa (

), dan akhirnya glukosa diserap oleh sel-sel

tubuh.Laju penyerapan glukosa oleh sel-sel tubuh dipengaruhi oleh laju pelepasan

15
 

glukosa dari aliran darah,yang tergantung pada kemampuan tubuh (
, menggambarkan efektifitas glukosa).Tingkat penyerapan glukosa juga
dipengaruhi oleh laju pelepasan glukosa karena insulin (

, yang disebut

sensitivitas insulin), Konsentrasi insulin ( ), dan fraksi reseptor insulin yang
tersedia pada permukaan sel-sel otot ( ).Nilai-nilai yang lebih tinggi dari
, , , dan

menyebabkan laju penyerapan meningkat sehingga konsentrasi

glukosa menurun.
Dari persamaan (3.5) dapat diperoleh informasi bahwa konsentrasi insulin
( ) akan meningkat karena pengaruh tingkat sel-

tunggal pada sekresi insulin

. Sel-β akan mencapai kapasitas maksimal pada sekresi insulin ketika
, yaitu pada saat hilangnya reseptor insulin darisel-sel otot.Hubungan yang
terjadi antara konsentrasi glukosadan tingkat sel-β tunggal dalam mensekresi
insulin

adalah hubungan sigmoidal yang ditandai fungsi

. Namun,

peningkatan konsentrasi insulin diikuti oleh laju pelepasan insulin dari darah
(
(

).Peningkatan juga diikuti oleh penyerapan insulin pada reseptor sel otot
).
Penjelasan dari persamaan (3.6), bahwa dinamika massa sel-β tidak

bergantung langsung pada fraksi reseptor insulin yang tersedia. Oleh karena itu
kita tetap menggunakan persamaan yang diturunkan oleh Topp et al.Peningkatan
massa sel-β dipengaruhi oleh batas toleransi glukosa (

, dan

). Tetapi

massa sel-β akan menurun jika berada diluar batas toleransi.
Fraksi reseptor insulin yang ditunjukkan pada persamaan (3.7) akan
menurun pada saat tingkat pengaturan reseptor alami
pengaturan reseptor karena insulin

dan tingkat

meningkat.Sedangkan fraksi reseptor

insulin akanmeningkat karena pengaruhtingkat pengulangan reseptor insulin
(

) pada internalisasi reseptor. Tingkat pengulangan reseptor insulin akan

maksimal pada saat
saat

, dan tidak terjadi pengulangan reseptor insulin pada

. Resistansi insulin pada DMT2 akan terjadi pada saat berkurangnya

tingkat pengaturan reseptor insulin yaitu l dan k, akibat dari menurunnya
kemampuan organ tubuh untuk menyerap glukosa.

16 
 

Penambahan dinamika reseptor insulin pada model βIG melengkapi
informasi mengenai hubungan

, ,

, dan

. Naik atau turunnya

pada laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh

tergantung

. Penyerapan glukosa dapat

terjadi apabila ada pengikatan insulin pada reseptor insulin, dimana keadaan ini
menunjukkan adanya hubungan langsung antara

dan

. Sedangkan insulin

disekresi oleh sel-β menunjukkan bahwa berhubungan langsung dengan β, tetapi
β tidak berhubungan langsung dengan

.Jadi penambahan

memberikan

informasi adanya pengikatan insulin oleh reseptor insulin pada permukaan selotot, sehingga terjadi penyerapan glukosa oleh sel tubuh.

17 
 

IV ANALISIS KESTABILAN DAN SIMULASI SOLUSI
4.1 Analisis Kestabilan Model βIG
Titik tetap pada sistem persamaan diferensialdari persamaan (3.1)-(3.3)akan
diperoleh dengan menetapkan

,

, dan

, sehingga diperoleh tiga

titik

tetap

yaitu: ( ,0,0),
,

,

,

,
h

,
, dengan

h

,
,

(penurunan rumus ini dapat dilihat pada Lampiran 1).
Setelah diperoleh titik tetap

, dan

,

, selanjutnya dilakukan analisis

kestabilan di sekitar titik tetap dengan prosedur sebagai berikut:
1

Menentukan Matriks Jacobi dari sistem persamaan.

2

Menentukan Matriks Jacobi pada titik tetap.

3

Menentukan nilai eigen ( , dengan menyelesaikan persaamaan
karakteristik det

. Jika semua real negatif maka titik tetap

tersebut stabil.jika semua real positif maka titik tetap tersebut tidak
stabil. Tetapi jika minimal satu nilai eigenreal positif maka titik tetap
tersebut sadel bersifat tak stabil.
Untuk menentukan Matriks Jacobi terlebih dahulu dilakukan pelinearan
persamaan (3.1) - (3.3). Misalkan persamaan (3.1)- (3.2) ditulis sebagai berikut:

Sehingga diperolehMatriks Jacobi sebagai berikut:

18 
 

Untuk melihat kestabilan titik tetap setelah dilakukan pelinearan, kemudian
ditentukan matriks Jacobi pada titik tetap

( , 0, 0 ), sebagai berikut:

Dengan menyelesaikan persamaankarakteristik det

adalah Matriks Jacobi untuk titik tetap

, dengan

, adalahnilai eigen, dan

adalah

Matriks Identitas, sehingga diperolehnilai-nilai eigen sebagai berikut:
,

,

(penurunan nilai ini dapat dilihat pada Lampiran 2).
Kestabilan akan diperoleh jika semua nilai eigen bernilai negatif. Karena
parameter diasumsikan tidak negatif, maka nilaieigen
negatif. Agar nilai eigen

bernilai

bernilai negatif maka haruslah

Yang akan mengakibatkan titik tetap

bersifat stabil.

Untuk melihat kestabilan pada titik tetap
ditentukanMatriks Jacobi pada titik tetap
yaitu:

dan

setelah dilakukan pelinearan,
,

,

,

Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik
det

.Karena nilai eigen dari titik tetap

tidak mudah diperoleh

secara analitik maka analisis dilakukan dengan bantuan software Mathematica
7(lihat Lampiran 3).

19 
 

Untuk

memperoleh

,

kestabilan

,

sistem

di

titik

tetap

setelah dilakukan pelinearan, sehingga

diperoleh Matriks Jacobi:

Nilaieigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik
det

. Karena nilai eigen dari titik tetap

tidak mudah diperoleh

secara analitik maka analisis dilakukan dengan bantuan softwareMathematica
7.(lihat Lampiran 3)
Nilai titik tetap

,

, dan

dapat diperoleh dengan mensubtitusikan

parameter normal dari Tabel 1 hasil penelitian Topp et al. (2000).
Tabel1 Nilai-nilai Parameter Model
Parameter

Nilai

Satuan
perhari

864
1.44

Perhari
perhari

0.72

perhari

43.2
20000
432

Perhari

0.06

Perhari

0.00084

perhari

0.0000024

perhari

Dengan menggunakan software Mathematica 7 dan nilai parameter pada
Tabel 1 diperoleh tiga titik tetap
dan

,

,3

, ,

yaitu:

, ,

,

.Pencarian nilai ini dapat dilihat pada Lampiran 3.

, . ,3 ,

20 
 

Titik tetap
memuat

disebut titik tetap patologis atau titik tetap penyakit yang

dan

, dengan kadar glukosa tinggi

= 600 mg/dl. Titik tetap

merupakan titik tetap menuju penyakit dengan kadar glukosa cukup tinggi
yaitu

= 250 mg/dl. Sedangkan titik tetap

merupakan titik tetap fisiologis atau

titik tetap bebas penyakit yang memuat
normal

dan

, dengan kadar glukosa

= 100 mg/dl.

Kestabilan pada titik tetap

dan

diperoleh dengan menentukan nilai

eigen, sebagaimana ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 2 Kestabilan Pada Titik Tetap Model
NILAI EIGEN

TITIK

HASIL

TETAP
-432

-1.44

-0.42

Stabil

-431.01

-4.48

0.04

Sadel

-421.97

-18.66

-0.01

Stabil

Untuk memperjelas analisis yang telah dilakukan, kita dapat mengamati
interaksimassa

sel-β

terhadap

dinamika

3ditunjukkan hubungan konsentrasi glukosa
Massa sel-β

glukosa-insulin.Pada
, konsentrasi insulin

Gambar
, dan

terhadap waktu .

Keterangan:
: Konsentrasi glukosa (
:Konsentrasi Insulin (
: Massa sel-β (β)

Gambar 3

Hubungan antara
dan
parameter pada Tabel 1.

dalam waktut=3 hari

dengan nilai

21 
 

Hasil analisis dapat kita lihat pula dalam kurva solusi pada Gambar 3 untuk
ketiga variabel

dan

dalam waktu 3 hari dan dengan semua alasan kondisi

awal, perilakunya menuju titik tetap. dan

pada saat yang sama keduanya

meningkat, kemudian perlahan menurun dan akhirnya mencapai kestabilan.
Sedangkan
waktu

mendekati konstan, dan akan mencapai kestabilan dalam

300 hari, seperti ditunjukkan pada Gambar 4.

Keterangan:
: Konsentrasi glukosa (
:Konsentrasi Insulin (
: Massa sel-β (β)

Gambar 4 Hubungan antara
pada Tabel 1.

dan untuk t

Dari Gambar 4 diperoleh informasi bahwa

300hari dengan nilai para meter
dalam waktu ≈ 300

, , dan

hari secara bersamaan mencapai titik tetap stabil pada

= 100 mg/dl,

= 10 µU/ml, dan = 300 mg. Keadaan ini menunjukkan pengaruh
signifikan terhadap

dan yang

terjadi dalam jangka waktu yang lama.

Rata-rata massa sel-β pada individu normal adalah 850 mg (Foster dalam
Ryan et al. 2001). Karena rentang terlalu jauh pada model βIG, sehingga secara
kuantitatif titik tetap (100,10,300) dianggap tidak masuk akal.Kemudian model
ini

dikembangkan

dengan

menambahkan

faktor

yang

mempengaruhi

diabetes.Pengembangan model βIG untuk membuat cara yang berbeda pada
diabetes,

melibatkan

variabel

Resistansi

insulin

sebagai

penyebab

awalDMT2(Mason 2006). Mason menyatakan bahwa kenaikan resistansi insulin
menyebabkan munculnya tingkat sekresi insulin, karena seseorang dengan
resistansi insulin membutuhkan lebih banyak insulin dalam menyerap glukosa.

22 
 

Tulisan ini selanjutnya akan lebihdifokuskanpada kajian penambahan
variabel reseptor insulin

sebagai faktor penting pengembangan kuantitatif

yang mempunyai peranan untuk memberikan informasi mengenai penyakit
diabetes, khususnya DMT2.Seseorang dengan resistansi insulin memiliki tingkat
pengaturan reseptor insulin yang rendah.Karena penyerapan glukosa dan insulin
ke sel-sel tubuh sangat berhubungan dengan tingkat pengaturan reseptor insulin
pada permukaan sel, sehingga dinamika reseptor ini penting dalam pengembangan
kuantitatif.
4.2 Simulasi Model βIG
Model βIG merupakan model dengan tambahan dinamika massa sel-β yang
sangat berpengaruh pada sistem. Dengan parameter

yang menunjukkan

produksi glukosa oleh hati adalah tetap, dan perubahan parameter

yang

menunjukkan laju pelepasan glukosa dari darah menuju ke sel otot, gambar 5
memperlihatkan perubahan perilaku sistem yang signifikan terhadap peningkatan
maupun penurunan massa sel-β.

Keterangan
:
:
:

Gambar 5 Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai
= 43.2..

= 0.5, 0.72, 0.9, dan

Gambar 5 menunjukkan bahwa makin rendah nilai parameter ,misalnya: =
0.5 dengan s = 43.2, menyebabkan konsentrasi glukosa makin tingggi dan massa
sel-β penghasil insulin menunjukkan kenaikan dibandingkan pada parameter
standar

= 0.72. Kondisi ini menggambarkan bahwa dalam jangka waktu yang

23 
 

panjang dan signifikan kadar glukosa terus menerus tinggi dan massa sel-β
meningkat terus, sehingga dapat menyebabkan hiperglikemia (gula darah tinggi).
Jika nilai parameter makin tinggi, misalnya: = 0.9 dengan

= 43.2,maka

konsentrasi glukosa menurun dan massa sel-β menunjukkan penurunan
dibandingkan pada parameter standar

= 0.72. Kondisi ini menggambarkan

bahwa dalam jangka waktu lama dan secara signifikan terjadi penurunan kadar
glukosa dan massa sel-β sehingga dapat meyebabkan hipoglikemia (gula darah
rendah).
Kondisi yang agak berbeda dari perilaku sistem ditunjukkan pada gambar 6,
dengan menurunkan parameter c sekitar 36% dan meningkatkan parameter s yang
menunjukkan tingkat maksimum sekresi insulin oleh massa sel-β.

Keterangan
:
1
:
:

Gambar 6 Plot perubahan dinamika massa sel-β untuk nilai
= 50.

= 0.1, 0.72, 0.9, dan

Gambar 6 memberikan informasi bahwa penurunan nilai parameter
menjadi = 0.1 dengan

= 50, dibandingkan nilai parameter standar c = 0.72

menunjukkan kenaikan massa sel-β. Massa sel-β yang terlalu tinggi dalam jangka
waktu panjang dan signifikan dapat menyebabkan kerusakan sel-β yang disebut
dengan glucotoxicity (penurunan fungsi sel-β).
Perilaku sistem yang digambarkan pada model βIG sudah dapat
memperlihatkan dinamika diabetes secara umum, dengan kelemahan perhitungan
sebagai berikut: (1) rentang titik tetap massa sel-β pada model βIG sebesar
300mg, dirasa terlalu jauh dengan hasil penelitian Foster dalam Ryan et al. (2001)

24 
 

yaitu sebesar 850 mg, (2)dari Gambar 5 dan 6 telah ditunjukkan bahwa massa selβ tidak akan pernah mencapai

, keadaan ini diperkuat oleh hasil penelitian

Mason (2000), dimana secara biologis bahwa massa sel-β akan mencapai nilai nol
pada saat sel-β tidak lagi mensekresi insulin.Karena itu model ini dimodifikasi
oleh Ryan et al. (2001) untuk pendekatan yang diharapkan lebih realistis dan
representatif.

4.3 Analisis Kestabilan Model Modifikasi
Titik tetap dari persamaan (3.4) – (3.7) akan diperoleh dengan menetapkan
,
,
, dan
, sehingga diperoleh tiga titik tetap yaitu:

( , , ,

Dan

),

, ,

, ,

E

, ), dengan

,

, ), dengan

(penurunan dapat dilihat pada Lampiran 4)
Setelah diperoleh titik tetap

,

, dan

,
, selanjutnya dilakukan analisis

kestabilan di sekitar titik tetap dengan menentukan Matriks Jacobi terlebih dahulu
untuk pelinearan, kemudian menentukan nilai eigen untuk melihat perilaku sistem
pada titik tetap.
Untuk menentukan matriks Jacobi terlebih dahulu dilakukan pelinearan
persamaan (3.4) – (3.7).Sehingga diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

25 
 

Setelah dilakukan pelinearan, kemudian dianalisis kestabilan sistem di titik
tetap

dengan menentukan matriks Jacobi pada titik tetap sebagai berikut:

Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik
det

, sehingga akan diperoleh nilai eigen untuk matriks
,

,

yaitu:

,

(penurunan nilai ini dapat dilihat pada Lampiran 5).

Kestabilan akan diperoleh jika semua nilai eigen bernilai negatif. Karena
parameter diasumsikan tidak negatif, maka nilaieigen
bernilai negatif. Agar nilai eigen

,

, dan

bernilai negatif maka haruslah

Yang akan mengakibatkan titik tetap

bersifat stabil.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap terlebih dahulu
dilakukan pelinearan, sehingga diperoleh matriks Jacobi pada titik tetap yaitu:

Q

.

A

Q

Q

26 
 

Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik
det

. Karena nilai eigen dari titik tetap

tidak mudah diperoleh

secara analitik maka analisis dilakukan dengan bantuan software Mathematica 7.
Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap

terlebih dahulu

dilakukan pelinearan, sehingga diperoleh Matriks Jacobi:

s

Nilaieigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik
det

.Karena nilai eigen dari titik tetap

tidak mudah diperoleh

secara analitik maka analisis dilakukan dengan bantuan software Mathematica 7.
,

Nilai titik tetap

, dan

dapat diperoleh dengan mensubtitusikan

parameter normal dari Tabel 3 hasil revisi Ryan et al. (2001)
Tabel3Nilai-nilai Parametermodelm modifikasi
Parameter

Nilai
864
1.44
0.85
43.2

Satuan
perhari
Perhari
perhari
perhari

20000
216

Perhari

0.03

Perhari

0.00057

perhari

0,0000025

perhari

 

2.64

 

0.02

 

0.24

Perhari
perhari
Perhari

27 
 

Dariparameter-parameter yang telah ditetapkan pada Tabel 3 dan dengan
menggunakan

software

, , ,

tetap

Mathematica

titik

yaitu:

, , , .

,

, .

,

.3 , .

,

,

(Pencarian nilai ini dapat dilihat pada Lampiran 6)
Titik tetap
memuat

tiga

7,diperoleh
.

,

.

, .

.

disebut titik tetap patologis atau titik tetap penyakit yang

dan

, dengan kadar glukosa tinggi

= 600 mg/dl. Titik tetap

merupakan titik tetap menuju penyakit dengan kadar glukosa cukup tinggi
yaitu

= 145 mg/dl. Sedangkan titik tetap

merupakan titik tetap fisiologis atau

titik tetap bebas penyakit yang memuat
normal

dan

, dengan kadar glukosa

= 82 mg/dl.
,

Analisis kestabilan pada titik tetap

, dan

diperoleh dengan

menentukan nilai eigensebagaimana ditunjukkan pada Tabel 4 di bawah ini:
Tabel 4 Kestabilanpada titik tetap model modifikasi
NILAI EIGEN

TITIK

HASIL

TETAP
-414

-2.88

-1.44

-0.59

Stabil

-409.56

-4.29

-2.88

0.004

Sadel

-394.21

-15.57

-2.907

-0.0009

Stabil

Pada Gambar 7 di bawah ini kita dapat mengamati hubungan antara
konsentrasi glukosa

, massa sel-

82.5
82.0
81.5
81.0
80.5
80.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

I

terhadap waktu .

t

13.0
12.8
12.6
12.4
12.2
12.0

, dan fraksi

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
t

850.10
850.08
850.06
850.04
850.02
850.00
849.98
849.96
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
t

R

G

reseptor insulin

, konsentrasi insulin

0.850
0.848
0.846
0.844
0.842
0.840
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
t

28 
 

Gambar 7Hubungan antara , , , dan
untuk
3 hari
dengan
nilaiparameterparameter pada Tabel 2.
Dari gambar 7diperoleh informasi bahwa dalam waktu
3hari untuk

setiap kondisi awal, saat konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin meningkat,
kemudian stabil pada titik tetap

= 82 mg/dl dan

= 12.70 µU/ml. Sedangkan

massa sel-β meningkat konstan dan stabil pada titik tetap
waktu

= 856.95 mg dalam

600 hari. Sebaliknya fraksi reseptor insulin menurun dan mencapai

kestabilan pada titik tetap

= 0.84. Telah ditemukan bahwa rata-rata massa sel-β

pada individu normal ditutup pada nilai 850 mg, sehingga model modifikasi
dianggap lebih realistis dibandingkan model βIG.
Secara biologis kondisi ini sesuai, bahwa pada saat terjadi pelepasan
glukosa dan insulin dari hati, ginjal, dan aliran darah, akanterjadi peningkatan
kosentrasi glukosa-insulin, dan massa sel-β secara konstan. Pada saat yang
samakondisi fraksi reseptor insulin menurun, karena belum ada pengikatan insulin
pada reseptor insulin.
4.4 Simulasi Model Modifikasi
Berikut ini akan dijelaskan bagaimana pengaruh perubahan beberapa nilai
parameter pada sistem.